乙磺酸尼达尼布中有关杂质的分析方法

技术领域

本发明属于化学分析技术领域，具体涉及一种乙磺酸尼达尼布中有关杂质的分析方法。

背景技术

尼达尼布是血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板来源的生长因子受体(PDGFR)的联合抑制剂，并用作蛋白质酪氨酸激酶受体的选择性拮抗剂。通过抑制蛋白酪氨酸激酶，阻断细胞信号传导，达到抗纤维化和抗肿瘤的目的。它可以用于治疗特发性肺纤维化(IPF)类疾病，与其他活性成分组合还可以用于治疗某些类型的癌症。

申请号202110329384.1的发明专利公开了一种尼达尼布乙磺酸盐新晶型的制备方法。申请号为201510498211.7的发明专利公开了一种用于尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型及其制备方法。申请号为201510934430.5的发明专利公开了一种一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法。申请号为201710271817.6的发明专利公开了一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法。

发明内容

本发明旨在分析乙磺酸尼达尼布中的有关杂质，这对于尼达尼布有关药物制备过程中在杂质监控方面具有重要意义。

本发明的目的之一，在于提供一种从乙磺酸尼达尼布中分离有关杂质的方法。

为达到上述目的，本发明采取以下技术方案：

所述有关杂质为杂质SM

进一步，所述流动相A中的所述磷酸二氢钾浓度为0.018mol/L～0.022mol/L；所述三乙胺浓度为0.18％～0.22％。

进一步，所述的方法中流动相流速为0.9～1.1ml/min。

进一步，所述的方法中色谱柱柱温为38～42℃；检测器波长为285nm。

进一步，所述的方法中梯度洗脱的程序为：

本发明的目的之二，在于提供一种鉴定乙磺酸尼达尼布中有关杂质的方法。

为达到上述目的，本发明采取以下技术方案：

基于一种鉴定乙磺酸尼达尼布中有关杂质的方法，所述方法具体包括：

1)用上述的方法分离乙磺酸尼达尼布中有关杂质；

2)记录色谱图；

3)用检测品与对照品色谱保留行为的一致性来鉴定是否含有乙磺酸尼达尼布中有关杂质。

进一步，所述步骤3)中杂质SM

本发明的目的之三，在于提供一种判定乙磺酸尼达尼布中有关杂质的方法。

为达到上述目的，本发明采取以下技术方案：

基于一种判定乙磺酸尼达尼布中有关杂质的方法，所述方法具体包括：

1)上述的方法分离乙磺酸尼达尼布中有关杂质；

2)建立色谱模型；

3)根据色谱模型判定乙磺酸尼达尼布中有关杂质是否合格。

进一步，所述步骤2)中建立的色谱模型以杂质SM

进一步，其特征在于，所述步骤3)如检测品溶液中杂质SM

本发明的有益效果在于：

1)本发明提供的分离方法能够同时对12个杂质进行有效分离，各杂质间及杂质与主峰之间分离度大于1.5，专属性、耐用性均良好；用加校正因子的主成分自身对照法进行计算，得到准确的杂质含量，方法简单、快速、有效。

2)本发明提供的鉴定方法能够有效对12个杂质进行定性分析。

3)本发明根据杂质的出峰面积建立了可以判定杂质含量是否达标的色谱模型。

附图说明

图1为乙磺酸尼达尼布有关杂质的系统适用性色谱图。

图2为乙磺酸尼达尼布有关杂质的定量限色谱图。

图3为乙磺酸尼达尼布有关杂质的检测限色谱图。

图4为三乙胺浓度0.18％时的色谱图。

图5为三乙胺浓度0.22％时的色谱图。

图6为磷酸二氢钾18mM时的色谱图。

图7为磷酸二氢钾22mM时的色谱图。

图8为流速1.1ml/min时的色谱图。

图9为流速0.9ml/min时的色谱图。

图10为流动相初始比例46％时的色谱图。

图11为流动相初始比例44％时的色谱图。

图12为柱温42℃时的色谱图。

图13为柱温38℃时的色谱图。

具体实施方式

以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1.专属性测定

HPLC法的色谱条件

流动相A：磷酸二氢钾-三乙胺水溶液(磷酸二氢钾浓度为0.02mol/L；三乙胺浓度为0.2％)；

流动相B：甲醇；

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Triart C18 ExRS 4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)；

流速：1.0ml/min；

检测波长：285nm；

柱温：40℃；

进样体积：5μl；

梯度洗脱程序如下所示：

溶剂：甲醇；

供试品溶液：取乙磺酸尼达尼布适量，用稀释剂(甲醇)溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，摇匀，即得；

对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用稀释剂(甲醇)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用稀释剂(甲醇)稀释至刻度，摇匀，即得。

系统适用性溶液：取乙磺酸尼达尼布系统适用性对照品(含尼达尼布、起始物料杂质SM

测定法：精密量取系统适用性溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序为起始物料杂质SM

精密量取对照溶液与供试品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰和尼达尼布峰外，按加校正因子的主成分自身对照法计算各杂质含量，各杂质的相对保留时间、校正因子见表1。

计算公式：

式中：A

表1

实施例2.乙磺酸尼达尼布有关杂质的检测

1)取本品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；

2)精密量取适量供试品溶液，用甲醇定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，摇匀，作为对照溶液；

3)照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Triart C18 4.6mm×150mm，3.0μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾2.7g，加水1000ml使溶解，加三乙胺2ml)为流动相A，甲醇为流动相B，按如下程序进行线性梯度洗脱，检测波长为285nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；进样体积5μl。

6批乙磺酸尼达尼布有关物质检测结果如下表2所示：

表2

实施例3.乙磺酸尼达尼布杂质定量限测定

1)取本品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.3μg的溶液，摇匀，作为定量限溶液；

2)检测限溶液：精密移取定量限溶液5ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得检测限溶液。

3)照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Triart C18 4.6mm×150mm，3.0μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾2.7g，加水1000ml使溶解，加三乙胺2ml)为流动相A，甲醇为流动相B，按如下程序进行线性梯度洗脱，检测波长为285nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；进样体积5μl。

定量限测定结果见下表3和图3。

表3

实施例4.乙磺酸尼达尼布杂质检测限测定

1)取本品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.3μg的溶液，摇匀，作为定量限溶液；

2)检测限溶液：精密移取定量限溶液5ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得检测限溶液。

3)照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Triart C18 4.6mm×150mm，3.0μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾2.7g，加水1000ml使溶解，加三乙胺2ml)为流动相A，甲醇为流动相B，按如下程序进行线性梯度洗脱，检测波长为285nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；进样体积5μl。

检测限测定结果见下表和图2。

表4

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实施例5.乙磺酸尼达尼布杂质耐用性考察

系统适用性溶液：取乙磺酸尼达尼布系统适用性对照品(含尼达尼布、起始物料杂质SM

照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Triart C18 4.6mm×150mm，3.0μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾2.7g，加水1000ml使溶解，加三乙胺2ml)为流动相A，甲醇为流动相B，按如下程序进行线性梯度洗脱，检测波长为285nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；进样体积5μl。

分别使用正常流动相色谱条件、调整色谱条件(柱温±2℃、流速±0.1ml/min、缓冲盐磷酸二氢钾浓度±2mM、缓冲盐三乙胺浓度±0.02％、流动相初始比例±1％)进行测试，待仪器系统稳定后分别测试，记录各峰间的分离度，色谱条件变化耐用性试验测定结果见下表5，图4为三乙胺浓度0.18％时的色谱图，图5为三乙胺浓度0.22％时的色谱图，图6为磷酸二氢钾18mM时的色谱图，图7为磷酸二氢钾22mM时的色谱图，图8为流速1.1ml/min时的色谱图，图9为流速0.9ml/min时的色谱图，图10为流动相初始比例46％时的色谱图，图11为流动相初始比例44％时的色谱图，图12为柱温42℃时的色谱图，图13为柱温38℃时的色谱图。

表5

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。