一种N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体是涉及N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法。

背景技术

N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚(结构式如式1)，在药物化学上常被称为苯海拉明，是一种重要的抗组胺药物。在经典用药方案上，其治疗过敏，感冒，失眠等症状颇有成效。近年来，N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚还逐渐被开发出治疗COVID-19，肾损伤，急性躁动，术后疼痛等用途。因此，N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的应用与合成方兴未艾。

现有的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚合成路线可汇总如下：

专利CN107673945A报道了原料苯硼酸和2-苄氧基-N,N-二甲基乙胺(CAS：27058-12-4)，在过氧化二叔丁基和乙酰丙酮镍的催化作用下，于110℃反应24h制得N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚。该方法优势在于试剂毒性较小，劣势在于原料2-苄氧基-N,N-二甲基乙胺价格昂贵，不利于工业化生产。

专利CN112028780A报道了由原料二苯甲醇经对甲苯磺酸一水合物磺化，再于甲苯中与N,N-二甲基乙醇胺回流反应制得N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，收率62％。该方法优势在于原料成本较低，劣势在于大量消耗(质量用量接近二苯甲醇的4倍)的甲苯容易造成污染和难以回收的问题。

Wleklinski等(European Journal of Organic Chemistry 2016,33,5480–5484)报道了使用电喷雾液滴反应器将二苯甲醇经甲磺酰氯磺化，再于乙腈中与N,N-二甲基乙醇胺反应(200℃)制得N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚。该方法中，二苯甲醇与N,N-二甲基乙醇胺的摩尔比为1:20，N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚收率为35％。优势在于推进了微流体反应器的开发和化学品的自动化合成，劣势在于原料甲磺酰氯毒性很大且反应收率较低。

Collins等(Organic Process Research&Development 2020,24(10),2064–2077)同样报道了使用微流体反应器将二苯甲醇经盐酸溶液氯化，再于甲苯中与N,N-二甲基乙醇胺反应(185℃)制得N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚。该方法中，二苯甲醇与N,N-二甲基乙醇胺的摩尔比为1:25，N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚收率为54％。同样用作微流体反应器的开发，该方法较上者的优势在于原料成本更低、毒性更小，劣势在于盐酸腐蚀性较强，容易对设备造成损害甚至引发泄露。

Hamid等(Journal of the American Chemical Society 2009,131(5),1766–1774)报道了原料2-二苯甲基氧基乙醇(CAS：26926-47-6)和二甲胺的甲苯溶液，在钌络合物和dppf配体的协同催化作用下，回流反应24h制得N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚。该方法优势在于工艺绿色环保(副产物仅为水)，劣势在于因发生重排反应而导致N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚收率较低，且催化剂制备工艺复杂。

综上所述，现有的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚合成工艺都有各自的待完善之处。其一，以苯硼酸为原料的方法成本较高，不利于工业化生产。其二，以二苯甲醇的磺化物或氯化物为原料的方法毒性和腐蚀性较大，且大量引入的溶剂容易造成环境污染等问题。其三，以2-二苯甲基氧基乙醇为原料的方法因发生重排反应而收率较低，且因催化剂制备工艺复杂而难以放大生产。

N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯(CAS：927-90-2)，受限于其应用价值尚未被开发，导致其合成工艺的研究停留在上世纪七十年代，至今仍然没有文献或专利以高收率和简易制备方法公开报道过其合成(Journal of the American Chemical Society 1953,75(16),4101–4102，此研究采用高毒试剂氯磺酸磺化，N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯收率31％)。因此，对于N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯的高效合成及其应用于N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的开发具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种收率高、经济性好的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法。

为了解决上述问题，本发明提供一种N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法：

以N,N-二甲基乙醇胺为原料，与浓硫酸(质量含量为98％的硫酸)反应生成N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯作为中间体，所述中间体再与二苯甲醇反应制备N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚。

反应式如下：

即，本发明是以N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯为中间体合成N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的方法，具体是由N,N-二甲基乙醇胺，二苯甲醇，浓硫酸作为主要原料进行合成N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚。

作为本发明的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法的改进，包括以下步骤：

一、中间体N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯的合成

(1)先往反应容器(带有机械搅拌器，温度计，滴液漏斗的三颈烧瓶)中加入N,N-二甲基乙醇胺，而后于60～80℃的温度下再滴加浓硫酸进行酯化，滴加时间为2±0.5h；N,N-二甲基乙醇胺与浓硫酸的摩尔比为1.0：(1.1～2.0)，优选1.0：(1.2～2.0)；

(2)、将步骤(1)所得物转移至单口容器中进行减压蒸馏(真空度约为0.092MPa)，从而移除酯化过程生成的水分，以促进硫酸氢酯化过程，即，推动反应向生成物的方向进行，直至不再有水分产生，得除水后酯化液；

(3)在步骤(2)所得的除水后酯化液加入反溶剂进行反溶剂沉淀(于40±10℃超声振荡，除水后酯化液完全溶解以致析出大量白色颗粒)，而后抽滤，对滤饼使用反溶剂洗涤，再粉碎干燥(60±10℃真空干燥箱干燥12±1h)，制得N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯；

二、目标产物N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成

往反应容器(带有机械搅拌器，冷凝管，橡胶塞)中一锅法加入N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯、二苯甲醇、碱和溶剂，于100～160℃反应20～40min(优选110～160℃反应30～40min)，得N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的粗品；

N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯：二苯甲醇：碱的摩尔比为1.0：(1.1～2.0)：(3.0～4.0)，优选优选1.0：(1.5～2.0)：(3.0～4.0)。

说明：上述N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的粗品可经过常规的后续处理(例如参照专利CN112028780A)，从而获得纯品N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚。

作为本发明的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法的进一步改进，所述步骤(3)的反溶剂为无水甲醇或无水乙醇。反溶剂用量为酯化液的2～4体积倍。

作为本发明的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法的进一步改进，所述步骤二中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾(优选)。

作为本发明的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法的进一步改进，所述步骤二中的溶剂为二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚或N,N-二甲基丙烯基脲。每0.1mol N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯配用30～40mL溶剂。

作为本发明的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法的进一步改进，所述步骤(2)的减压蒸馏温度为120～160℃。

本发明的有益效果包括但不限于：

1、本发明首次以高收率和简易制备方法公开N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯的合成，并将其作为中间体高收率地合成N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，表现出成本优势。传统的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚合成工艺大多以二苯甲醇的磺化物或氯化物作为中间体，并增大N,N-二甲基乙醇胺的用量以促进N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成；然而相比N,N-二甲基乙醇胺，二苯甲醇是一种更为廉价的原料，本发明的优势在于能够高效利用N,N-二甲基乙醇胺，利用成本更低的二苯甲醇促进N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成，工艺经济性得以提高的同时，收率从传统法的30～65％提升至78％，能有效满足工业化生产需要。

2、无需额外的催化剂和助剂即可合成N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，且反应时间大幅缩短。相比传统法加入乙酰丙酮镍或钌络合物等催化剂的做法，本发明无催化剂的加入不仅降低后续分离工艺的难度，且减少“三废”生成，并且由于作为离去基团的硫酸基在该反应中具有比卤素更好的反应性，因此反应时间由传统法的5h降低至40min以内，表现出反应高效的优势。

3、所用溶剂毒性小，工艺安全性较好。相比传统法作为溶剂易爆的乙腈和致癌的甲苯，本发明的溶剂选用低毒、稳定、廉价的二乙二醇二甲醚；另外，反应温度也从传统法的185+℃降低至110℃，且在碱的选用上避开传统Williamson醚合成工艺中常用的易爆试剂钠和氢化钠，选用较为安全的氢氧化钾即可高效反应，有利于提高生产工艺的稳定性和安全性。

综上所述，本发明开创性地合成N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯，并将其作为中间体合成N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，具有收率高，经济性好，反应高效省时，试剂毒性小，工艺安全性好等优势，是一条应用前景光明的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚合成路线。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

图1为实施例1步骤二所得淡黄色清液的气质联用图(气相色谱部分)。图中所有物质结构已经过后文质谱图的鉴定。

可见清液的组成主要为：

图2为实施例1步骤二所得淡黄色清液的气质联用图(质谱部分)。该图分析的是图1出峰位置在11.267min的峰(以验证该峰是否代表N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚)。GCMS(EI)m/z:[M+H]

图3为实施例1步骤三纯化所得的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的核磁共振氢谱图。

图4为实施例1步骤三纯化所得的N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

为更清晰了解本发明的思想方法和操作流程，以下实施例将得到进一步详述，但本发明的保护范围并不仅限于以下实施例。

实施例1、N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成方法，依次进行以下步骤：

步骤一：中间体N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯的合成：

(1)往带有机械搅拌器、恒压滴液漏斗、水银温度计的100mL三颈烧瓶中加入10.0g(0.112mol)N,N-二甲基乙醇胺，往滴液漏斗中加入13.2g(0.135mol)浓硫酸。设置滴加温度为80℃(即将三颈烧瓶置于80℃的水浴锅中加热)，开启机械搅拌，往N,N-二甲基乙醇胺中滴加浓硫酸进行酯化，滴加过程耗时2h，待滴加完毕，将三颈烧瓶内的所得物(酯化液)转移至250mL单颈烧瓶。

(2)对单颈烧瓶内的酯化液于140℃减压(真空度0.092MPa)蒸馏4h，从而移除酯化过程生成的水分，以促进硫酸氢酯化过程，即，推动反应向生成物的方向进行，蒸馏4h后已不再有水分产生，得除水后酯化液(浆糊状)；

(3)蒸馏完毕，往单颈烧瓶中的除水后酯化液加入适量无水乙醇(无水乙醇的量约为酯化液的3体积倍)进行反溶剂沉淀，于40℃中持续超声振荡约10min；分层(上层为清液，下层为白色颗粒)，抽滤，对滤饼使用无水乙醇洗涤(3×75mL)，取出滤饼，粉碎并于60℃真空干燥箱干燥12h，制得17.4g白色粉末，纯度为95.2％，因此计算得出N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯收率为87.2％。

步骤二：目标产物N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成：

往带有机械搅拌器、冷凝管、橡胶塞的250mL三颈烧瓶中一锅法加入17.4g(0.103mol)N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯，37.9g(0.206mol)二苯甲醇，17.3g(0.309mol)氢氧化钾，35mL二乙二醇二甲醚。将三颈烧瓶置于油浴锅中加热，开启机械搅拌，于110℃反应30min，得到淡黄色悬浊液。静置冷却，分层(上层淡黄色清液，下层白色固体)，抽滤，得58.7g淡黄色清液。取该清液部分采用气相色谱内标法(内标物为十二烷)进行检测，所得主产物为N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，色谱收率为78.4％。

步骤三：目标产物N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的分离(参照专利CN112028780A，以获得纯品N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚)：

取58.7g上述清液，于80℃旋蒸(真空度0.092MPa，以除去二乙二醇二甲醚)，得31.3g黄色清液。将该清液与30mL甲基叔丁基醚，30mL浓度为1.5mol/L的盐酸水溶液混合，置于冰水浴中搅拌20min，静置，分层，采用分液漏斗移除有机相，收集水相，往水相中再次加入30mL甲基叔丁基醚，萃取，得到纯化后的水相(pH≈2)。往水相中加入约25mL浓度为2.5mol/L的氢氧化钠水溶液，调节pH至11–12，加入60mL甲基叔丁基醚，萃取，弃水相，取有机相，往有机相再次加入60mL甲基叔丁基醚，合并有机相，于60℃旋蒸(真空度0.092MPa，以除去甲基叔丁基醚)，得到18.6g无色清液，经气质联用仪和核磁共振仪鉴定为N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，纯度为98.4％，全流程所得分离收率为70.8％。

实施例2～7

在上述发明内容所涉及的优选范围以内，改变合成N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯的工艺条件，对实施例1步骤一中N,N-二甲基乙醇胺与浓硫酸的摩尔比、滴加温度、减压蒸馏温度进行调整，其余条件和步骤与实施例1等同，测定结果如表1。

表1

实施例8～14

在上述发明内容所涉及的优选范围以内，改变合成N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的工艺条件，对实施例1步骤二中碱、溶剂、原料摩尔比、反应温度、反应时间进行调整，在其余条件和步骤与实施例1等同，测定结果如表2。

表2

对比例1

在其余工艺条件和操作步骤与实施例1步骤一相同的情况下，仅将滴加温度由80℃改为25℃，得到N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯，收率为62.3％。

对比例2

在其余工艺条件和操作步骤与实施例1步骤一相同的情况下，仅将减压蒸馏温度由140℃改为100℃，得到N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯收率为52.4％。

对比例3

在其余工艺条件和操作步骤与实施例1步骤一相同的情况下，仅将反溶剂由无水乙醇改为正丁醇，发现无白色颗粒析出，说明N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯分离失败。

对比例4

在其余工艺条件和操作步骤与实施例1步骤二相同的情况下，仅将碱由氢氧化钾改为氢氧化锂(摩尔用量保持不变)，得到N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，色谱收率为16.7％。

对比例5

在其余工艺条件和操作步骤与实施例1步骤二相同的情况下，仅将溶剂由二乙二醇二甲醚改为二甲基亚砜(体积用量保持不变)，得到N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，色谱收率为51.3％。

对比例6

在其余工艺条件和操作步骤与实施例1步骤二相同的情况下，仅将原料摩尔比(硫酸氢酯：二苯甲醇：碱)由1.0:2.0:3.0改为1.0:1.0:2.0(硫酸氢酯进料量保持不变)，得到N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，色谱收率为64.2％。

对比例7

在其余工艺条件和操作步骤与实施例1步骤二相同的情况下，仅将反应温度由110℃改为60℃，无法获得目标产物--N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚。

对比例8

在其余工艺条件和操作步骤与实施例1步骤二相同的情况下，仅将反应时间由30min改为10min，得到N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚,色谱收率为47.2％。

对比例9

该对比例将使用传统的Williamson醚合成法制备N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚(原料为2-氯-N,N-二甲基乙胺和二苯甲醇)，以此来对比本发明使用N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯合成N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的效果。

步骤一：2-氯-N,N-二甲基乙胺的合成：

将N,N-二甲基乙醇胺(0.10mol)加入到250mL三颈烧瓶(配有机械搅拌器，滴液漏斗和尾气处理装置(末端连接NaOH溶液以吸收排放的二氧化硫))，并将烧瓶置于冰浴中，然后将氯化亚砜(0.11mol)滴入三颈烧瓶中，持续2h。滴毕，将滴液漏斗换成冷凝管，将冰浴换成水浴锅。向三颈烧瓶中加入100mL无水乙醇，在回流温度(78℃)下反应1h。反应结束，将三颈烧瓶转移至冰浴中冷却并过滤，得到白色晶体，然后将滤液(无色溶液)旋转蒸发，再次得到白色晶体，将两次所得晶体合并并60℃真空干燥12h，得到目标产物2-氯-N,N-二甲基乙胺，收率为72％。

步骤二：N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的合成：

将N-甲基二乙醇胺(11.2g，1.0eq.)、氢氧化钠(3.7g，1.0eq.)、甲苯(15mL)加入至100mL三颈烧瓶(配置机械搅拌器，冷凝管，橡胶塞)中，于110℃搅拌反应1h。随后向三颈烧瓶中加入2-氯-N,N-二甲基乙胺(5.0g，0.5eq.)、氢氧化钠(1.8g，0.5eq.)和甲苯(10mL)，于110℃搅拌反应5h，得到黑色悬浊液。静置冷却，分层(上层黑色液体，下层黑色固体)，抽滤，得34.6g黑色液体。取该液体部分采用气相色谱内标法(内标物为十二烷)进行检测，所得主产物为N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚，色谱收率为61.0％。

由此可见，相比对比例9的传统法，若使用本发明实施例1中N,N-二甲基乙醇胺硫酸氢酯合成N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚的新方法，醚化反应时间可由5h缩短至30min，N,N-二甲胺基乙基二苯甲基醚色谱收率可由61.0％提高至78.4％。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。