一种五环三萜类化合物在制备预防和/或治疗结节病的药物中的用途

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种五环三萜类化合物在制备预防和/或治疗结节病的药物中的用途。

背景技术

结节病(sarcoidosis)是一种病因未明的多系统肉芽肿性疾病，以非干酪样坏死性肉芽肿为病理特征，淋巴系统、肺部、皮肤受累较为多见。常表现为肺门、纵膈淋巴结肿大、肺实质浸润，严重时可发展为肺纤维化。其病因尚不清楚，但多数研究认为它是在遗传、环境、感染等因素的综合影响下出现的以细胞免疫功能失调为主的免疫异常状态。

肺结节(pulmonary nodule)是一种临床中常见的现象，包括良性结节和恶性结节，恶性肺结节早期发现比较隐匿，如果不早期干预，其病程迅速、恶性度强、预后差。目前对肺结节的定性诊断仍有很多困难，在临床外科切除的肺结节中，30％左右为良性的。随着影像学技术的发展以及低剂量计算机断层扫描(low-dose computed tomography，LDCT)的普及，越来越多的肺部小结节被发现，肺结节的检出率明显增高，肺结节的临床处理与决策逐渐成为困扰临床医生的问题之一，美国国家综合癌症网络(National ComprehensiveCancer Network，NCCN)、Fleischner学会、美国胸科医师协会(American College ofChest Physicians，ACCP)和亚洲共识四大指南均未达成统一的共识。

大多数结节病患者无需治疗，病情可自然缓解，但对于呼吸道症状明显或病情持续进展，影像学改变进行性恶化或进行性肺功能损害的患者，伴有肌病、脾结节病伴脾功能亢进的肺外器官受累的患者，持续升高的高钙血症及高尿钙症患者等，均应给予激素治疗。激素能否改变结节病的最终结局，尤其是肺纤维化，目前尚无定论。没有充分的证据说清楚哪种结节病需要治疗，何时开始治疗，何时减量，用药具体时间多长。结节病目前尚无根治性治疗方法，这也是人类一直想要解决却无法解决的技术难题，激素仍是首选治疗，但长期使用激素可引起严重的不良反应，因此，有必要开发疗效明确、其它副反应更少的新的治疗肺结节病的药物以解决现有技术中的相关问题。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的是通过提供一种五环三萜类化合物在制备预防和/或治疗结节病的药物中的用途，解决现有的治疗结节病的药物中所存在的问题。

本发明的技术方案如下：

本发明的第一方面提供一种五环三萜类化合物在制备预防和/或治疗结节病的药物中的用途，所述五环三萜类化合物包括通式结构如下式I的化合物、其降解产物及其光学异构体中的一种或几种，

所述通式结构如上式Ⅰ的化合物的降解产物可以为通式结构如下的化合物中的一种或几种，

其中，所述R

根据上述用途，所述五环三萜类化合物优选地包括通式结构如下式I的化合物、其降解产物及其光学异构体中的一种或几种，

所述通式结构如上式Ⅰ的化合物的降解产物可以为通式结构如下的化合物中的一种或几种，

其中，所述R

根据上述用途，所述五环三萜类化合物较优选地包括通式结构如下式Ⅱ的化合物、其降解产物及其光学异构体中的一种或几种，

所述通式结构如上式Ⅱ的化合物的降解产物可以为通式结构如下的化合物中的一种或几种，

其中，所述R

根据上述用途，所述五环三萜类化合物更优选地包括如下结构化合物、其降解产物及其光学异构体中的一种或几种

所述羟基积雪草苷的降解产物可以为结构如下的化合物中的一种或几种

和/或，所述积雪草苷的降解产物可以为结构如下的化合物中的一种或几种

和/或，所述积雪草苷B的降解产物可以为结构如下的化合物中的一种或几种

和/或，所述异积雪草苷的降解产物可以为结构如下的化合物中的一种或几种

所述Glu为谷氨酸基团，所述Rha为鼠李糖基团；

根据上述用途，所述五环三萜类化合物更优选地包括如下结构化合物中的一种或几种，

所述Glu为谷氨酸基团，所述Rha为鼠李糖基团；

根据上述用途，所述五环三萜类化合物尤其优选地为如下结构化合物中的一种或积雪草总苷，

所述Glu为谷氨酸基团，所述Rha为鼠李糖基团；

根据上述用途，所述五环三萜类化合物尤其优选地为结构如下的积雪草苷B、异积雪草苷或积雪草总苷，

所述Glu为谷氨酸基团，所述Rha为鼠李糖基团；

根据上述用途，所述五环三萜类化合物最优选地为结构如下的积雪草苷B、或异积雪草苷，

所述Glu为谷氨酸基团，所述Rha为鼠李糖基团。

根据上述用途，所述积雪草总苷可从市场上直接购买获得，优选地从浙江普利药业有限公司购买获得。

根据上述用途，所述药物还可以包含一种或几种其他的药物活性成分；

根据上述用途，所述其他的药物活性成分优选地选自包括但不限于免疫抑制剂中的一种或几种；

根据上述用途，所述免疫抑制剂优选地选自包括但不限于糖皮质激素、细胞抑制剂、抗体、作用于免疫亲和素的药物、中药提取物中的一种或几种；

根据上述用途，所述糖皮质激素优选地选自包括但不限于氟轻松、丁酸氢化可的松、氢化可的松、可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、糠酸莫米松、莫米松、丙酸氟替卡松、氟替卡松、丙酸氯倍他索、氯倍他索、倍氯米松、丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松、丙酸倍氯米松、醋酸地塞米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋酸泼尼松龙、倍他米松磷酸钠、倍他米松、戊酸倍他米松、醋酸曲安奈德、哈西奈德、布地奈德、环索奈德、曲安奈德、糠酸莫米松、氟轻松、氟氢松、卤米松、曲安西龙、丁酸氯倍他松、氯氟舒松、卤美他松、双醋二氟松、氟米龙中的一种或几种；较优选地选自包括但不限于醋酸地塞米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋酸泼尼松龙中的一种或几种；更优选地选自包括但不限于醋酸地塞米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松中的一种或几种；尤其优选地选自包括但不限于醋酸地塞米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、泼尼松中的一种或几种；特别优选地选自包括但不限于醋酸地塞米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠中的一种或几种；最优选地选自包括但不限于醋酸地塞米松、地塞米松中的一种或两种；

根据上述用途，所述细胞抑制剂优选地选自包括但不限于烷化剂、抗代谢物、细胞毒性抗生素中的一种或几种；所述烷化剂优选地选自包括但不限于环磷酰胺、亚硝基脲、铂化合物中的一种或几种；所述抗代谢物优选地选自包括但不限于叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物、蛋白质合成抑制剂中的一种或几种，较优选地选自包括但不限于甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、巯基嘌呤、霉酚酸、来氟米特、特立氟胺、氟尿嘧啶中的一种或几种；所述细胞毒性抗生素优选地选自包括但不限于放线菌素、蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素、光神霉素中的一种或几种；

根据上述用途，所述抗体优选地选自包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体中的一种或两种；所述多克隆抗体优选地选自包括但不限于抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白中的一种或两种；所述单克隆抗体优选地靶向选自包括但不限于TNF、白细胞介素5、免疫球蛋白E、干扰素、IL-6、IL-12、IL-23、IL-17A、CD3、CD4、CD11a、CD18、CD20、CD23、CD40、CD62L/L-selectin、CD80、CD147/Basigin、CD154、BLyS、CAT、整合蛋白、白细胞介素6、LFA-1、IL-2/CD25、T-lymphocyte中的一种或几种受体的抗体，较优选地为选自包括但不限于依库珠单抗、阿达木单抗、Afelimomab、培塞利珠单抗、戈利木单抗、英夫利西单抗、Nerelimomab、美泊利单抗、奥马珠单抗、Faralimomab、Elsilimomab、Lebrikizumab、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、Muromonab-CD3、Otelixizumab、Teplizumab、Visilizumab、Clenoliximab、Keliximab、Zanolimumab、Efalizumab、Erlizumab、奥妥珠单抗、利妥昔单抗、Ocrelizumab、Pascolizumab、Gomiliximab、Lumiliximab、Teneliximab、Toralizumab、Aselizumab、Galiximab、Gavilimomab、Ruplizumab、贝利尤单抗、Bertilimumab、Lerdelimumab、Metelimumab、Natalizumab、维得利珠单抗、托珠单抗、Odulimomab、巴利昔单抗、Daclizumab、Inolimomab、Zolimomab aritox、Atorolimumab、Cedelizumab、Fontolizumab、Maslimomab、Morolimumab、Pexelizumab、Reslizumab、Rovelizumab、Siplizumab、Talizumab、Telimomab aritox、Vapaliximab、Vepalimomab中的一种或几种；

根据上述用途，所述作用于免疫亲和素的药物优选地选自包括但不限于环孢素、吡美莫司、他克莫司、Voclosporin、西罗莫司、依维莫司、Ridaforolimus、坦罗莫司、Umirolimus、Zotarolimus、Abetimus、胍立莫司中的一种或几种；

根据上述用途，所述中药提取物优选地为提取自包括但不限于鸡内金、黄芩、丹参、浙贝母、炮山甲、黄药子、半枝莲、山慈菇、海浮石、海金沙、白花蛇舌草、雷公藤中的一种或几种中药；较优选地为提取自包括但不限于鸡内金、黄芩、姜黄、丹参、浙贝母、炮山甲、黄药子、半枝莲、山慈菇、海浮石、海金沙、白花蛇舌草、雷公藤中的一种或几种中药的五环三萜类化合物、黄酮类化合物、多炔烯类化合物或挥发油类化合物；更优选地为提取自包括但不限于鸡内金、黄芩、丹参、浙贝母、炮山甲、黄药子、姜黄、半枝莲、山慈菇、海浮石、海金沙、白花蛇舌草、雷公藤中的一种或几种中药的五环三萜类化合物或黄酮类化合物；尤其优选地为提取自包括但不限于鸡内金、黄芩、丹参、姜黄、浙贝母、炮山甲、黄药子、半枝莲、山慈菇、海浮石、海金沙、白花蛇舌草、雷公藤中的一种或几种中药的五环三萜类化合物；特别优选地为提取自包括但不限于鸡内金、黄芩、丹参、浙贝母、炮山甲、姜黄、黄药子、半枝莲、山慈菇、海浮石、海金沙、白花蛇舌草、雷公藤中的一种或几种中药的三萜皂苷类化合物或三萜酸类化合物；最优选地为提取自包括但不限于鸡内金、黄芩、姜黄、丹参、浙贝母、炮山甲、黄药子、半枝莲、山慈菇、海浮石、海金沙、白花蛇舌草、雷公藤中的一种或几种中药的总苷；

根据上述用途，所述其他的药物活性成分优选地选自包括但不限于干扰素、阿片类药物、TNF结合蛋白、霉酚酸酯、芬戈莫德、氯喹、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、醋酸泼尼松龙、羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、N-乙酰-L-半胱氨酸、秋水仙碱、依那西普、吡非尼酮、尼达尼布、TNF-ɑ抑制剂、环孢素、他克莫司、雷公藤总苷、来氟米特、吗替麦考酚酯、咪唑立宾、普乐可复、西罗莫司、泼尼松、平阳霉素、地塞米松、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、姜黄素、儿茶素、霉酚酸、芬戈莫德、多球壳菌素、来那度胺、泊马度胺、沙利度胺、阿普米司特、Anakinra、阿巴西普、Belatacept、依那西普、Pegsunercept、阿柏西普、Alefacept、Rilonacept、巴瑞替尼、Bimekizumab、Blisibimod、Briakinumab、布罗利尤单抗、卡那奴单抗、Filgotinib、古塞奇尤单抗、依奇珠单抗、Netakimab、Pegcetacoplan、Risankizumab、Sarilumab、萨特利珠单抗、司妥昔单抗、Sirukumab、司柏索利单抗、替拉珠单抗、枸橼酸托法替布、托法替布、乌帕替尼中的一种或几种；

根据上述用途，所述结节病的发生部位优选地包括但不限于甲状腺、气管、上主动脉、上腔静脉、心脏、肺、食道、隔肌、肝、下腔静脉、下主动脉、胆囊、脾、胃、肾、胰、小肠、大肠、输尿管、阑尾、膀胱、直肠、十二指肠、骨髓、眼、耳、口、鼻、膀胱、子宫、乳腺、尿道、皮肤、骨骼肌中的一个或几个；和/或，所述结节病的发生部位优选地包括但不限于消化系统、呼吸系统、循环系统、排泄系统、神经系统、免疫系统、运动系统、内分泌系统中的一个或几个；和/或，所述结节病的发生部位优选地包括但不限于上皮组织、真皮组织、皮下组织、结缔组织、肌肉组织、淋巴组织、神经组织中的一个或几个；

根据上述用途，所述结节病可以为结节病0期、结节病I期、结节病II期、结节病III期、或结节病IV期；所述结节病0期的胸部X线表现可以为无异常胸部X线表现；所述结节病I期的胸部X线表现可以为双肺门淋巴结肿大，而肺部无异常；所述结节病II期的胸部X线表现可以为肺部弥漫性病变并伴有双肺门淋巴结肿大；所述结节病III期的胸部X线表现可以为肺部弥漫性病变但不伴肺门淋巴结肿大；所述结节病IV期的胸部X线表现可以为肺纤维化伴有蜂窝肺形成；

根据上述用途，所述结节病可以为急性型结节病、或慢性型结节病；所述慢性型结节病可以为胸内结节病、或胸外结节病；

根据上述用途，所述结节病可以为良性结节或恶性结节；

根据上述用途，所述结节病优选地为由包括但不限于病原微生物、环境因素、基因因素、免疫调节异常中的一种或几种原因所导致的结节病；较优选地为由包括但不限于细菌感染、病毒感染、吸入物、职业因素、MHC基因、受体基因、炎性基因免疫调节异常中的一种或几种原因所导致的结节病；更优选地为由包括但不限于结核分枝杆菌感染、非典型分枝杆菌感染、短棒菌苗感染、伯氏疏螺旋体感染、支原体感染感染、EB病毒感染、巨细胞病毒感染、疱疹病毒感染、丙肝病毒感染、反转录病毒感染、铝的吸入、滑石粉的吸入、花粉的吸入、杀虫剂的吸入、霉菌的吸入、嗜乳脂蛋白样-2基因、人类白细胞抗原基因、维生素D基因、趋化因子受体1、趋化因子受体5、补体受体1、Toll样受体4、肿瘤坏死因子、干扰素-α、转化生长因子、白介素1和8、血管紧张素转化酶、热休克蛋白、血管内皮生长因子、Th1/Th2失衡中的一种或几种原因所导致的结节病；

根据上述用途，所述结节病优选地为肺结节病、甲状腺结节病、乳腺结节病、眼部结节病、神经系统结节病、皮肤结节病、心肌结节病，较优选地为肺结节病、甲状腺结节病、乳腺结节病，更优选地为肺结节病、乳腺结节病，最优选地为肺结节病；

根据上述用途，所述肺结节可以为孤立性肺结节、或多发性肺结节；

根据上述用途，所述肺结节可以为实性结节、部分实性结节、或磨玻璃结节，优选地为实性结节；

根据上述用途，所述肺结节可以为微小结节、小结节、或肺结节；所述微小结节可以为直径小于5mm的肺部结节；所述小结节可以为直径在5-10mm之间的肺部结节；所述肺结节可以为在10mm-30mm之间的肺部结节；

根据上述用途，所述肺结节优选地为由包括但不限于肿瘤类疾病、感染性疾病、风湿免疫类疾病、先天性疾病中的一种或几种疾病所导致的结节，较优选地为由包括但不限于肺结核、肺错构瘤、肺转移瘤、原发肺淋巴瘤、硬化性血管瘤、脂肪瘤、纤维瘤、软骨瘤、神经纤维瘤、肉瘤、肉芽肿、肺结核、组织胞浆菌、隐球菌、酵母菌、球孢子菌、球形肺炎、肺脓肿、包囊虫病、类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎、结节病、淋巴瘤样肉芽肿、类脂性肺炎、白塞氏病、动静脉畸形、肺囊肿、肺隔离症、支气管闭锁并黏液嵌塞、机化性肺炎、肺梗死、肺内淋巴结、球形肺不张、肺纤维化、局灶性出血中的一种或几种疾病所导致的结节；

根据上述用途，所述肺结节优选地包括但不限于增生性结节、肿瘤性结节、癌性结节、炎性结节、异物包裹结节、肉芽肿结节；

根据上述用途，所述肺结节可以为炎症性结节或非炎症性结节；

根据上述用途，所述肺结节优选地伴随包括但不限于肿瘤类疾病、感染性疾病、风湿免疫类疾病、先天性疾病中的一种或几种并发症，较优选地伴随包括但不限于肺结核、肺错构瘤、肺转移瘤、原发肺淋巴瘤、硬化性血管瘤、脂肪瘤、纤维瘤、软骨瘤、神经纤维瘤、肉瘤、肉芽肿、肺结核、组织胞浆菌、隐球菌、酵母菌、球孢子菌、球形肺炎、肺脓肿、包囊虫病、类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎、结节病、淋巴瘤样肉芽肿、类脂性肺炎、白塞氏病、动静脉畸形、肺囊肿、肺隔离症、支气管闭锁并黏液嵌塞、机化性肺炎、肺梗死、肺内淋巴结、球形肺不张、肺纤维化、局灶性出血中的一种或几种并发症；

根据上述用途，所述乳腺结节优选地包括但不限于乳腺增生性结节、乳腺肿瘤性结节、乳腺癌性结节、乳腺炎性结节、乳腺恶性结节中的一种或几种；

根据上述用途，所述乳腺结节优选地为由包括但不限于乳腺增生症、乳腺肿瘤性疾病、乳腺炎症性疾病、乳腺癌中的一种或几种疾病所导致的结节，较优选地为由包括但不限于乳腺增生症、乳腺良性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、乳腺炎症性疾病、乳腺癌中的一种或几种疾病导致的结节，更优选地为由包括但不限于乳腺增生症、乳腺囊肿、乳头状瘤、乳腺纤维腺瘤、浆细胞性乳腺炎、分叶状肿瘤、乳腺癌中的一种或几种疾病所导致的结节，尤其优选地为由包括但不限于乳腺增生症所导致的结节，最优选地由包括但不限于乳腺小叶增生症所导致的结节；

根据上述用途，所述乳腺结节可以为乳腺结节一级、乳腺结节二级、乳腺结节三级、乳腺结节四级、乳腺结节五级、乳腺结节六级；

根据上述用途，所述乳腺结节优选地伴随包括但不限于乳腺增生症、乳腺肿瘤性疾病、乳腺炎症性疾病、乳腺癌中的一种或几种并发症，较优选地伴随包括但不限于乳腺增生症、乳腺良性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、乳腺炎症性疾病、乳腺癌中的一种或几种并发症，更优选地伴随包括但不限于乳腺增生症、乳腺囊肿、乳头状瘤、乳腺纤维腺瘤、浆细胞性乳腺炎、分叶状肿瘤、乳腺癌中的一种或几种并发症；

根据上述用途，所述结节病优选地具有非干酪样坏死性肉芽肿的病理特征，较优选地具有由上皮样细胞、多核巨细胞和淋巴细胞构成的非干酪样坏死性肉芽肿的病理特征，最优选地具有由上皮样细胞、多核巨细胞和淋巴细胞构成的肺部的非干酪样坏死性肉芽肿的病理特征；根据上述用途，所述肉芽肿优选地包括但不限于感染性肉芽肿、异物性肉芽肿、结节病肉芽肿中的一种或几种，较优选地包括但不限于肺部感染性肉芽肿、肺部异物性肉芽肿、肺部结节病肉芽肿，更优选地包括但不限于肺部异物性肉芽肿、肺部结节病肉芽肿；

根据上述用途，所述感染性肉芽肿优选地为由生物病原体感染所导致的肉芽肿，较优选地为由包括但不限于细菌、病毒、梅毒螺旋体、真菌、寄生虫中的一种或几种的感染所导致的肉芽肿，更优选地为由包括但不限于结核分枝杆菌、结核杆菌、非典型分枝杆菌、短棒菌苗、伯氏疏螺旋体、支原体、EB病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒、丙肝病毒、反转录病毒、梅毒螺旋体、曲霉菌中的一种或几种的感染所导致的肉芽肿；

根据上述用途，所述异物性肉芽肿优选地为由异物所导致的肉芽肿，较优选地为由包括但不限于外科缝线、粉尘、滑石粉、木刺、内源性包括囊肿破裂、代谢物沉积、外源性纹身、注射物、填充剂中的一种或几种所导致的肉芽肿；

根据上述用途，所述结节病可以伴随包括但不限于普通性间质性肺炎、脑神经瘫痪、神经肌病、脑内占位性病变、脑膜炎、肾结石、尿崩症、肺气肿、支气管扩张、肺原性心脏病、结节性红斑、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、皮下结节、肌肉肉芽肿、呼吸困难、皮肤结节样红斑结节、冻疮样狼疮结节、淋巴结肿大、Laeffgren综合征、Heerfordt综合征、肺癌、结核、炎性假瘤、透明细胞瘤、进行性肺功能损害、肌病、脾结节病伴脾功能亢进、高钙血症、高尿钙症、纤维化、结节、葡萄膜炎、结膜炎、视网膜炎、泪腺炎、乳腺增生、急性周围性关节炎、结节性红斑病变、腮腺炎、面神经麻痹、结节病性心肌病、心肌炎、充血性心力衰竭、心律失常、心绞痛、心肌病、肺腺癌、细支气管肺泡癌、肺鳞状细胞癌、肺错构瘤、肺硬化性血管瘤、肺炎性假瘤、肺结核球、肺曲霉菌球、血管滤泡性淋巴结增生中的一种或几种并发症，优选地伴随包括但不限于普通性间质性肺炎、脑神经瘫痪、神经肌病、脑内占位性病变、脑膜炎、肾结石、尿崩症、肺气肿、支气管扩张、肺原性心脏病、结节性红斑、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、皮下结节、肌肉肉芽肿、呼吸困难、皮肤结节样红斑结节、冻疮样狼疮结节、淋巴结肿大、Laeffgren综合征、Heerfordt综合征、肺癌、结核、炎性假瘤、透明细胞瘤、进行性肺功能损害、肌病、脾结节病伴脾功能亢进、高钙血症、高尿钙症、结节、葡萄膜炎、结膜炎、视网膜炎、泪腺炎、乳腺增生、急性周围性关节炎、结节性红斑病变、腮腺炎、面神经麻痹、结节病性心肌病、心肌炎、充血性心力衰竭、心律失常、心绞痛、心肌纤维化、肺纤维化、心肌病、肺腺癌、细支气管肺泡癌、肺鳞状细胞癌、肺错构瘤、肺硬化性血管瘤、肺炎性假瘤、肺结核球、肺曲霉菌球、血管滤泡性淋巴结增生中的一种或几种并发症，较优选地伴随包括但不限于普通性间质性肺炎、脑神经瘫痪、神经肌病、脑内占位性病变、脑膜炎、肾结石、尿崩症、肺气肿、支气管扩张、肺原性心脏病、结节性红斑、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、皮下结节、肌肉肉芽肿、呼吸困难、皮肤结节样红斑结节、冻疮样狼疮结节、淋巴结肿大、Laeffgren综合征、Heerfordt综合征、肺癌、结核、炎性假瘤、透明细胞瘤、进行性肺功能损害、肌病、脾结节病伴脾功能亢进、高钙血症、高尿钙症、结节、乳腺增生、肺纤维化、肺腺癌、细支气管肺泡癌、肺鳞状细胞癌、肺错构瘤、肺硬化性血管瘤、肺炎性假瘤、肺结核球、肺曲霉菌球、血管滤泡性淋巴结增生中的一种或几种并发症，更优选地伴随包括但不限于普通性间质性肺炎、脑神经瘫痪、神经肌病、脑内占位性病变、脑膜炎、肾结石、尿崩症、肺气肿、支气管扩张、肺原性心脏病、结节性红斑、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、皮下结节、肌肉肉芽肿、呼吸困难、皮肤结节样红斑结节、冻疮样狼疮结节、淋巴结肿大、Laeffgren综合征、Heerfordt综合征、肺癌、结核、炎性假瘤、透明细胞瘤、进行性肺功能损害、肌病、脾结节病伴脾功能亢进、高钙血症、高尿钙症、结节、乳腺增生、肺纤维化、肺腺癌、细支气管肺泡癌、肺鳞状细胞癌、肺错构瘤、肺硬化性血管瘤、肺炎性假瘤、肺结核球、肺曲霉菌球、血管滤泡性淋巴结增生中的一种或几种并发症，尤其优选地伴随包括但不限于普通性间质性肺炎、脑神经瘫痪、神经肌病、脑内占位性病变、脑膜炎、肾结石、尿崩症、肺气肿、支气管扩张、肺原性心脏病、结节性红斑、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、皮下结节、肌肉肉芽肿、呼吸困难、皮肤结节样红斑结节、冻疮样狼疮结节、淋巴结肿大、Laeffgren综合征、Heerfordt综合征、肺癌、结核、炎性假瘤、透明细胞瘤、进行性肺功能损害、肌病、脾结节病伴脾功能亢进、高钙血症、高尿钙症、肺结节、乳腺结节、乳腺小叶增生症、肺纤维化、肺结核球、肺曲霉菌球、血管滤泡性淋巴结增生中的一种或几种并发症，特别优选地伴随包括但不限于肺结节、乳腺结节、乳腺小叶增生症、肺纤维化中的一种或几种并发症，特别优选地伴随包括但不限于肺结节、乳腺小叶增生症、肺纤维化中的一种或几种并发症，最优选地伴随包括但不限于肺结节、肺纤维化中的一种或几种并发症；

根据上述用途，所述结节病可以伴随包括但不限于局部肿胀、疼痛、血钙增高、尿钙增高、肾钙盐沉积、乳汁过多、血清乳泌素升高、乏力、盗汗、食欲减退、体重减轻、胸闷、气急、发绀、发热、不适、厌食、体重减轻、干咳、哮鸣、呼吸困难、斑点、丘疹样皮疹、关节痛、视力障碍、气管旁淋巴结肿大、纤维化、结节、面神经麻痹、充血性心力衰竭、心律失常、心绞痛、胸痛、胸闷、咳血、心脏传导阻滞、肺门淋巴结肿大、纵膈淋巴结肿大、肺实质浸润、ST段和T波异常、慢性劳力性呼吸困难、咳嗽、双肺底爆裂音中的一种或几种疾病表现，优选地伴随包括但不限于局部肿胀、疼痛、血钙增高、尿钙增高、肾钙盐沉积、乳汁过多、血清乳泌素升高、乏力、盗汗、食欲减退、体重减轻、胸闷、气急、发绀、发热、不适、厌食、体重减轻、干咳、哮鸣、呼吸困难、斑点、丘疹样皮疹、关节痛、视力障碍、气管旁淋巴结肿大、纤维化、结节、面神经麻痹、胸痛、胸闷、咳血、肺门淋巴结肿大、纵膈淋巴结肿大、肺实质浸润、慢性劳力性呼吸困难、咳嗽、双肺底爆裂音中的一种或几种疾病表现，较优选地为优选地伴随包括但不限于乏力、局部肿胀、疼痛、血钙增高、尿钙增高、肾钙盐沉积、乳汁过多、血清乳泌素升高、盗汗、食欲减退、体重减轻、胸闷、气急、发绀、非干酪样坏死性肉芽肿、发热、不适、厌食、体重减轻、纤维化、结节、面神经麻痹、胸痛、胸闷、咳血、肺门淋巴结肿大、纵膈淋巴结肿大、肺实质浸润、慢性劳力性呼吸困难、咳嗽、双肺底爆裂音中的一种或几种疾病表现，更优选地为伴随包括但不限于局部肿胀、疼痛、血钙增高、尿钙增高、肾钙盐沉积、乳汁过多、血清乳泌素升高、乏力、盗汗、食欲减退、体重减轻、胸闷、气急、发绀、发热、不适、厌食、体重减轻、结节、胸痛、胸闷、咳血、肺门淋巴结肿大、纵膈淋巴结肿大、肺实质浸润、慢性劳力性呼吸困难、咳嗽、双肺底爆裂音中的一种或几种疾病表现；

根据上述用途，所述药物的施用方式优选地为局部施用、经肺给药、眼部施用、口服施用、含服施用、全身施用、经鼻施用、注射施用、静脉内施用、透皮施用、直肠施用、阴道施用、吸入施用、吹入施用、粘膜施用、输注施用、植入施用、涂抹施用、喷雾施用、皮下施用、动脉内施用、肌内施用中的一种或几种，较优选地为局部施用、经肺给药、口服施用、含服施用、全身施用、经鼻施用、注射施用、涂抹施用、喷雾施用、透皮施用、吸入施用、吹入施用中的一种或几种，更优选地为口服施用、含服施用、全身施用、经鼻施用、经肺给药、注射施用、涂抹施用、喷雾施用、吸入施用、吹入施用、粘膜施用、输注施用、皮下施用、动脉内施用、肌内施用中的一种或几种，尤其优选地为口服施用、经肺给药、全身施用、注射施用、涂抹施用、喷雾施用、静脉内施用、吸入施用、粘膜施用、输注施用、皮下施用、动脉内施用、肌内施用中的一种或几种，尤其优选地为口服施用、经肺给药、全身施用、注射施用、涂抹施用、喷雾施用、静脉内施用、输注施用、皮下施用、动脉内施用、肌内施用中的一种或几种，特别优选地为口服施用、全身施用、注射施用、涂抹施用、喷雾施用、静脉内施用、经肺给药、皮下施用中的一种或几种，特别优选地为口服施用、全身施用、经肺给药、注射施用、涂抹施用、喷雾施用中的一种或几种，特别优选地为口服施用、、注射施用、喷雾施用中的一种或几种，特别优选地为口服施用、注射施用中的一种或两种，最优选地为口服施用；

根据上述用途，所述药物的剂型优选地为固体制剂、液体制剂、注射剂、灭菌制剂、无菌制剂、半固体制剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、中药制剂、控释制剂、缓释制剂、延迟释放制剂中的一种或几种，较优选地为固体制剂、脂质体、微球、注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、吸入制剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、泡沫剂、滴剂、糖浆剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、酊剂、贴剂、贴膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、植入剂、耳用制剂、洗剂、冲洗剂、灌肠剂、合剂、锭剂、煎膏剂、胶剂、酒剂、膏药、露剂、茶剂、流浸膏剂、浸膏剂、粉雾剂、汤剂中的一种或几种，较优选地为脂质体、微球、片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、眼用制剂、鼻用制剂、栓剂、丸剂、滴丸剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、吸入制剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、散剂、糖浆剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、酊剂、贴剂、贴膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、植入剂、膜剂、耳用制剂、洗剂、冲洗剂、灌肠剂、合剂、锭剂、煎膏剂、胶剂、酒剂、膏药、露剂、茶剂、流浸膏剂、浸膏剂、粉雾剂、汤剂中的一种或几种，较优选地为脂质体、微球、片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、鼻用制剂、丸剂、滴丸剂、注射用乳剂、口服乳剂、吸入制剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、糖浆剂、贴剂、贴膏剂、溶液剂、混悬剂、植入剂、膜剂、合剂、锭剂、煎膏剂、胶剂、酒剂、膏药、露剂、茶剂、流浸膏剂、浸膏剂、粉雾剂、汤剂中的一种或几种，更优选地为脂质体、微球、片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、鼻用制剂、丸剂、滴丸剂、口服乳剂、吸入制剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、糖浆剂、贴剂、贴膏剂、溶液剂、混悬剂、合剂、锭剂、煎膏剂、膏药、流浸膏剂、浸膏剂、粉雾剂、汤剂中的一种或几种，尤其优选地为片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、鼻用制剂、丸剂、滴丸剂、口服乳剂、吸入制剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂、合剂、锭剂、煎膏剂、粉雾剂、汤剂中的一种或几种，尤其优选地为片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、口服乳剂、口服凝胶剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂、合剂、锭剂、煎膏剂、汤剂、鼻腔喷雾剂中的一种或几种，尤其优选地为片剂、注射液、注射用无菌粉末、注射用冻干粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、散剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、合剂、锭剂、煎膏剂、汤剂中的一种或几种，特别优选地为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、散剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、合剂、锭剂、煎膏剂、汤剂中的一种或几种，特别优选地为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、散剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂中的一种或几种，特别优选地为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、散剂中的一种或几种，特别优选地为片剂、胶囊剂中的一种或两种，最优选地为片剂；

根据上述用途，所述药物还包括至少一种药学上可接受的载体、助剂或辅料；

根据上述用途，所述药学上可接受的载体、助剂或药用辅料优选地包括但不限于：无菌稀释剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、润湿剂、助悬剂、乳化剂、非水性媒介物、防腐剂、释放速度控制剂、复合物形成剂、成膜剂、增塑剂、着色剂、非肠溶材料、肠溶材料、调味剂、芳香剂、香精、粘度调节剂、抗氧剂、缓冲剂、pH调节剂、遮光剂、甜味剂、成粒剂、矫味剂、胶粘剂、抗粘着剂、助流剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、无菌稀释剂、螯合剂中的一种或几种；

根据上述用途，所述稀释剂可以为淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖、糊精中的一种或几种；和/或，所述粘合剂可以为阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮、预胶化的玉米淀粉中的一种或几种；和/或，所述崩解剂可以为淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、淀粉羟乙酸钠中的一种或几种；和/或，所述润滑剂可以为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种；和/或，所述填充剂可以为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种；和/或，所述复合物形成剂可以为各种级别的环糊精、树脂中的一种或几种；和/或，所述润湿剂可以为月桂基硫酸钠；和/或，所述助悬剂可以为山梨醇糖浆、纤维素衍生物、氢化的可食用脂肪中的一种或几种；和/或，所述乳化剂可以为卵磷脂、阿拉伯胶中的一种或几种；和/或，所述非水性媒介物可以为杏仁油、油酯类、乙醇、cremophoreTM.、分级分离的植物油中的一种或几种；和/或，所述防腐剂可以为对羟基苯甲酸甲酯、苄醇、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸中的一种或几种；和/或，所述释放速度控制剂可以为羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡中的一种或几种；和/或，所述成膜剂可以为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯中的一种或几种；和/或，所述增塑剂可以为聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酰、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种；和/或，所述着色剂可以为氧化铁、二氧化钛、食用色素中的一种或几种；和/或，所述非肠溶材料可以为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种；和/或，所述肠溶材料可以为邻苯二甲酸酯；和/或，所述无菌稀释剂可以包括但不限于注射用水、盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇中的一种或多种；和/或，所述调味剂/芳香剂/香精可以为薄荷调味剂、水果调味剂、巧克力调味剂中的一种或多种；和/或，所述粘度调节剂可以为二甲基硅油、聚乙烯蜡、甘油、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、阿拉伯胶、琼脂、硅酸铝镁、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、角豆胶、角叉菜、葡萄糖、红藻胶、明胶、印度树胶、瓜尔豆胶、梧桐胶、黄蓍胶、黄原胶、锂蒙脱石、乳糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、乙二醇、纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、氧代聚明胶、果胶、聚明胶肽、碳酸丙烯酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基-纤维素、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述抗氧剂可以为甲硫氨酸、抗坏血酸、EDTA、硫代硫酸钠、铂、过氧化氢酶、柠檬酸、半胱氨酸、巯基甘油、巯基乙酸、巯基山梨糖醇、丁基甲基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、丙基砷酸盐、亚硫酸氢钠中的一种或多种；和/或，所述缓冲剂可以为乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐中的一种或几种；和/或，所述pH调节剂可以为盐酸、氢氧化钠中的一种或两种；和/或，所述遮光剂可以为二氧化钛；所述甜味剂可以为蔗糖、果糖、乳糖、阿斯巴甜、菊糖苷中的一种或几种；和/或，所述成粒剂可以为聚乙烯吡咯烷酮、水、乙醇、蔗糖或羟基纤维素钠中的一种或几种；和/或，所述矫味剂可以为木糖醇、山梨醇、甘露醇、甜菊素、阿司帕坦中的一种或几种；和/或，所述抗粘着剂可以为滑石粉；所述助流剂可以包括但不限于二氧化硅；所述胶凝剂可以为卵磷脂、普朗尼克卵磷脂、司盘中的一种或几种；和/或，所述吸附剂可以为无水硫酸钠、中性氧化铝中的一种或两种；和/或，所述螯合剂可以为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、黄腐酸、糖醇中的一种或几种；进一步地，上述每一种载体、助剂或药用辅料必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害；

根据上述用途，所述药物可以使用本领域技术人员公知/常规的方法来制备；制备所述药物时，将上述五环三萜类化合物的活性成分与上述药学上可接受的载体、助剂或辅料相混合，任选地，与上述其他的药物活性成分相混合。优选地，所述药物可以通过混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋、冻干工艺等工艺中的一种或多种来制备。

根据上述用途，所述药物优选地为片剂；所述片剂还可以包括至少一种药学上可接受的载体、助剂或辅料；所述药学上可接受的载体、助剂或辅料优选地包括但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、复合物形成剂、成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧剂中的一种或几种；所述稀释剂优选地为淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖、糊精中的一种或几种；所述粘合剂优选地为阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；所述崩解剂优选地为淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；所述润滑剂优选地为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；所述复合物形成剂优选地为各种级别的环糊精和树脂等；所述释放速度控制剂，优选地为羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等；每一种载体、助剂或辅料必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害；所述片剂的配方优选地可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；进一步地，所述片剂可以使用本领域技术人员公知的方法来制备；制备所述片剂时，将上述五环三萜类化合物的活性成分与上述药学上可接受的载体、助剂或辅料相混合，任选地，与上述其他的药物活性成分相混合；优选地，所述片剂可以通过混合、制粒等工艺来制备。

根据上述用途，所述药物的单次给药剂量以上述五环三萜类化合物计可以为1-100mg/kg、优选地为5-90mg/kg、较优选地为10-80mg/kg、更优选地为15-70mg/kg、更优选地为20-60mg/kg，更优选地为25-50mg/kg、最优选地为30-40mg/kg的上述五环三萜类化合物。

五环三萜类化合物五环三萜类化合物根据上述用途，所述药物的给药频率优选地为一天一次、一天二次、一天三次、三天一次、一周一次、一周二次、或一周三次；较优选地为，一天一次、一天二次、一天三次、或三天一次；更优选地为，一天一次、一天二次、或一天三次；更优选地为一天一次或一天三次；最优选地为一天一次。

根据上述用途，所述药物的给药周期优选地为1-30天或更长时间，优选为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或更长时间；任选地，所述药物的每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。

根据上述用途，所述药物的单次给药剂量以上述五环三萜类化合物计为30-40mg/kg的上述五环三萜类化合物，每日1次，连续给药30天。

所述“肺结节”，是指影响学表现为局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，可为孤立性或多发性，不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。

所述“孤立性肺结节”，是指单一的、边界清楚的、影像不透明的、周围为含气肺组织所包绕的病变，没有肺不张、肺门增大或胸腔积液表现的肺部结节。

所述“多发性肺结节”，是指单一肺结节伴有一个或多个小结节，一般认为大于10个的弥漫性肺结节多为恶性肿瘤转移或良性病变(感染或非感染因素导致的炎症性疾病)所致。

本发明所具有的有益效果为：

1.本发明所采用的积雪草苷B、积雪草苷、积雪草酸、异积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪苷片、积雪草总苷的主要活性成分都为中药积雪草中所存在的天然成分，具有肝肾损害小、使用安全、副作用少、对胃肠道刺激小、药效稳定、容易达到根除疾病目的的优势。

2.结节病目前尚无根治性治疗方法，激素仍是首选治疗，但长期使用激素可引起严重的不良反应，然而本发明实施例1积雪草苷B、积雪草苷、积雪草酸、羟基积雪草苷、积雪苷片、积雪草总苷用于治疗肺结节病能够达到良好的治疗效果，特别是积雪草苷B和积雪草总苷达到了比糖皮质激素地塞米松更好的治疗效果。

3.本发明实施例2中积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷用于治疗和预防乳腺小叶增生症均能够达到良好的效果；

4.本发明实施例3中积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷用于治疗肉芽肿均能够达到良好的治疗效果；

5.异积雪草苷在治疗肺结节病等结节病方面能够达到良好的治疗效果，并且使得肺部炎症、肺部结节(包括异物包裹结节和肉芽肿结节)等均得到了显著改善；异积雪草苷在治疗肺纤维化方面能够达到良好的治疗效果。

附图说明

图1表示本发明实施例1中积雪草苷B、积雪草总苷等活性成分及积雪苷片对Sod A诱导的肺结节病小鼠体重的影响；

图2表示本发明实施例1中积雪草苷B、积雪草总苷等活性成分及积雪苷片对Sod A诱导的肺结节病小鼠肺脏系数的影响；

图3表示本发明实施例1中积雪草苷B、积雪草总苷等活性成分及积雪苷片对Sod A诱导的肺结节病小鼠肺组织病变-炎症的影响；

图4表示本发明实施例1中积雪草苷B、积雪草总苷等活性成分及积雪苷片对Sod A诱导的肺结节病小鼠肺组织病变-结节的影响；

图5表示本发明实施例1的肺组织HE染色图；

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例和附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例中的温度如无特别说明均为室温。

实施例中，混合溶剂中组分的比例如无特别说明均为体积比。

下述实施例中提到的溶剂和试剂均可从市场上直接购买获得。

实施例1积雪草苷B、积雪草总苷等活性成分及积雪苷片对小鼠肺结节病肉芽肿结节的治疗作用研究

1实验材料

1.1试剂

表1.主要试剂

1.2实验仪器与设备

表2.主要仪器

1.3供试品与对照品

溶媒：纯水。

受试物积雪草总苷、积雪苷片：由浙江普利药业有限公司提供。称取适量受试物，加入所需体积的纯水，涡旋超声或搅拌直至获得分布均一的澄清溶液，配制浓度为3.1、0.936mg/mL。每次给药前现配现用。

受试物羟基积雪草苷、积雪草苷：购至广西昌洲天然药业有限公司。称取适量受试物，加入所需体积的纯水，涡旋超声或搅拌直至获得分布均一的澄清溶液，配制浓度均为4mg/mL。每次给药前现配现用。

受试物积雪草苷B、积雪草酸：购至成都乐美天医药科技有限公司。称取适量受试物，加入所需体积的纯水，涡旋超声或搅拌直至获得分布均一的澄清溶液，配制浓度均为3mg/mL。每次给药前现配现用。

受试物醋酸地塞米松片：购至天津信谊津津药业有限公司。取1片，加入所需体积的纯水，涡旋超声或搅拌获得混悬液，配制浓度均为0.0585mg/mL。每次给药前现配现用。

化合物信息见表3。

表3.化合物信息

1.4实验动物

1.4.1动物种系：C57BL/6J小鼠

1.4.2等级：SPF

1.4.3性别、周龄、体重：雌性，20-23g

1.4.4动物来源：浙江维通利华实验动物有限公司桐乡分公司

1.4.5动物生产许可证号：SCXK(浙)2019-0029

1.4.6动物质量合格证号：20220105Abzz0600024814

2实验方法

2.1实验设计

表4.实验设计

2.2实验方法

2.2.1造模试剂的制备

2.2.1.1SodA多肽合成：

多肽序列为(Ala-Ala-Ala-IIe-Ala-Gly-Ala-Phe-Gly-Ser-Phe-Asp-Lys-Phe-Arg)(GenBank accession number DQ768096)，采用固相肽合成法，合成后光学质谱仪鉴定氨基酸序列，纯度HPLC>90％，-20℃保存备用。

2.2.1.2SodA多肽与IFA乳化混合：

SodA多肽溶于PBS，加入IFA，以灭菌的高速搅拌器匀浆乳化，在冰点低温环境中搅拌，至白色粘稠液状，滴在水平面不散，SodA浓度100μg/ml。

3.2.1.3琼脂糖珠制备：

将琼脂糖凝胶加入lmmol/L HCl中，置于装有5μm微孔滤膜的灭菌玻璃滤器中，使琼脂糖凝胶膨胀至少30min，负压吸引过滤除去上清。用蒸馏水洗涤琼脂糖珠，负压吸引滤去上清。用含有0.5mol/L NaCl(PH8.5)、0.1mol/L NaHCO3，滤去上清，移液器收集滤膜上的琼脂糖珠，加入偶联缓冲液，镜下计数5μl珠子，根据珠子密度适量加入PBS稀释，调整浓度至60粒珠子/5μl时，混匀溶液取10ml(每ml含12000粒珠子)，4℃保存。如长期存放要加入叠氮钠。

2.2.1.4SodA与琼脂糖珠共价偶联：

将SodA溶于PBS。10ml琼脂糖珠子溶液，混匀，立即移入含有SodA的溶液。在摇床上室温混合SodA与琼脂糖珠2h或者2-8℃过夜使琼脂糖珠与SodA偶联。沉淀珠子，移去上清，以PBS配成10ml溶液，浓度为每ml含12000粒珠子+100μgSodA。

2.2.2模型的建立

第1天，除空白对照组以外，其它各组每只小鼠通过皮下注射给予50μg Sod A与IFA0.25ml混合液。空白对照组小鼠给予0.5mlPBS，皮下注射。第14天，除空白对照组以外，其它各组每只小鼠尾静脉注射给予50μg Sod A与6000粒琼脂糖珠(溶于0.5mL PBS，Sod A与琼脂糖珠共价偶联)。空白对照组小鼠尾静脉注射给予0.5mlPBS。

2.2.3分组与给药

适应性喂养后，将C57BL/6小鼠按照体重均衡区组随机化分组，分成空白对照组、模型组、地塞米松对照组、积雪草总苷组、羟基积雪草苷组、积雪草苷组、积雪草苷B组、积雪草酸组、积雪苷片组。

造模成功后(造模结束后第8天开始给药)，地塞米松对照组按1.56mg/kg、积雪草总苷组、羟基积雪草苷组、积雪草苷组、积雪草苷B组、积雪草酸组、积雪苷片组分别按31、40、40、30、30、9.36mg/kg灌胃给药，空白对照组和模型组给药等量的纯水，每天1次，连续给药30d。

2.2.4样本的收集与保存

造模结束后第8天，抽取4只模型组小鼠，取肺组织放入福尔马林中固定；最后一次给药结束后次日，处死全部动物，动物称重，剪开颈部及胸腔，暴露完整的气管、肺组织，然后小心取出完整的带气管的肺组织，并称重，然后摘取左叶肺组织用小试管中冷冻保存，再把右侧肺组织放入福尔马林中固定。

2.2.5样本检测

2.2.5.1肺组织病理学检查：HE染色(肺组织HE染色图见说明书附图5)，进行病理学评分。

参照Mikawar方法，进行肺组织炎症病理学评分。a)肺泡充血，b)出血，c)中性粒细胞在气腔或血管壁中的浸润或聚集，以及d)肺泡间隔增宽/透明膜形成。每个项目以5分制进行评分，如下所示：0分：极轻度损伤；1分：轻度损伤；2分：中度损伤；3分：重度损伤；4分：严重损伤。将各项指标得分相加作为总分。

同时对肺部结节进行分级评分，异物包裹结节以5分制进行评分，0分：无；1分：极少量；2分：少量；3分：数量多；4分：广泛存在。肉芽肿结节以5分制进行评分，0分：无；1分：轻度；2分：中度；3分：重度；4分：严重。将两项指标得分相加作为总分。

2.2.6统计分析

试验数据以均数加减标准差

2.2.7实验数据

(1)动物体重、肺脏重量、脏器系数

表5.动物体重、肺脏重量、脏器系数

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(2)肺组织病变评分

表6.肺组织病变评分

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3实验结果

3.1积雪草苷B、积雪草总苷等活性成分及积雪苷片对Sod A诱导的肺结节病小鼠体重的影响从体重上看，模型组与空白组无显著性改变。与模型组比较，地塞米松组(0.585mg/kg)、积雪草酸组(30mg/kg)动物体重显著下降(P<0.001、P<0.05)。结果见说明书附图1。

3.2积雪草苷B、积雪草总苷等活性成分及积雪苷片对Sod A诱导的肺结节病小鼠肺脏系数的影响

与空白组比较，模型组肺脏系数无显著性差异。与模型组相比，各组肺脏系数无显著性差异。结果见说明书附图2。

3.3积雪草苷B、积雪草总苷等活性成分及积雪苷片对Sod A诱导的肺结节病小鼠肺组织病变的影响

跟空白对照组比较，模型组肺部炎症改变显著((P<0.001))。跟模型组比较，地塞米松组(0.585mg/kg)、积雪草总苷组(31mg/kg)、积雪草苷B组(30mg/kg)动物肺部炎症程度显著改善(P<0.05、P<0.01、P<0.05)。结果见说明书附图3。

跟空白对照组比较，模型组肺部结节(包括异物包裹结节和肉芽肿结节)改变显著((P<0.01))，说明造模成功。跟模型组比较，积雪草苷B组(30mg/kg)动物肺部结节(包括异物包裹结节和肉芽肿结节)程度显著改善(P<0.05)。结果见说明书附图4。

4结论

肺组织病理结果表明积雪草总苷(31mg/kg)、积雪草苷B(40mg/kg)，连续给药30d对Sod A诱导的小鼠肺结节病，具有一定程度的抑制小鼠体内肺结节的疗效。

实施例2积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对乳腺小叶增生症的预防和治疗作用研究(特别是对患有乳腺小叶增生症的大鼠的乳腺结节症状的改善和缓解作用研究)

1.1积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对乳腺小叶增生症的预防作用(特别是对患有乳腺小叶增生症的大鼠的乳腺结节症状的改善和缓解作用)

用苯甲酸雌二醇、孕酮制备实验性大鼠乳腺增生症的模型，分别在制备模型的同时灌服积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷，分别观察积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对实验性大鼠乳腺增生模型的预防作用，同时分别观察积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对患有乳腺小叶增生症的大鼠的乳腺结节症状的改善和缓解作用。在实验过程中发现，雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷均能调节血清雌二醇(E

与空白对照组比：***：P＜0.001，与模型对照组比：#：P＜0.05，##：P＜0.01，###：P＜0.001

同时对实验大鼠的血清E

与空白对照组：*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001；与模型对照组比：#：P＜0.05，##：P＜0.01此外，通过观察积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对患有乳腺小叶增生症的大鼠的乳腺结节症状的改善和缓解作用发现用雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷组的乳腺结节症状较比模型对照组改善显著(P<0.05)。

1.2积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对乳腺小叶增生症的治疗作用(特别是对患有乳腺小叶增生症的大鼠的乳腺结节症状的改善和缓解作用)

用苯甲酸雌二醇、孕酮制备实验性大鼠乳腺增生症的模型，分别在制备模型之后灌服积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷，分别观察积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对实验性大鼠乳腺增生模型的治疗作用，同时分别观察积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对患有乳腺小叶增生症的大鼠的乳腺结节症状的改善和缓解作用。结果表明，积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷均显著抑制实验性大鼠乳腺增生症的乳头、乳房增大，降低乳腺增生发生率和乳腺组织的增生程度，降低孕酮(P)的浓度，改善E

与空白对照组比：*：P＜0.05,**：P＜0.01,***：P＜0.001；与模型对照组比：#：P＜0.05，##：P＜0.01，###：P＜0.001；与阳性比：△△：P＜0.01。

同时也对血清中的雌二醇、孕酮进行测定，模型组总血清雌二醇虽已经降到正常水平，但孕酮任较低,E

与空白对照组比：*：P＜0.05，与模型对照组比：#：P＜0.05，##：P＜0.01

此外，通过观察积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对患有乳腺小叶增生症的大鼠的乳腺结节症状的改善和缓解作用发现用雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷组的乳腺结节症状较比模型对照组改善显著(P<0.05)。

实施例3积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对大鼠棉球肉芽肿的影响

1.1对大鼠棉球肉芽肿的影响

通过对大鼠棉球肉芽肿的试验研究，分别观察积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷对慢性非特异性炎症的作用。结果表明，积雪草苷受试组、积雪草苷B受试组、异积雪草苷受试组均与阿司匹林组相似，棉球肉芽肿较空白对照组小，与周围组织粘连少或无，与剂量呈明显相关性。对肉芽肿重的统计结果也显示，积雪草苷、积雪草苷B、异积雪草苷均与阿司匹林相似，显著抑制棉球肉芽肿的形成，降低肉芽肿重/100(与空白对照组比较，阿司匹林组、积雪草苷组、积雪草苷B组、异积雪草苷组P均小于0.05)。

与空白对照组比：*：P＜0.05

本说明书所引用的所有专利文献及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。

除非另有陈述，贯穿本申请说明书陈述的百分数是重量/重量(w/w)百分数。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落在本发明权利要求的保护范围内。