具有扩散屏障的透皮治疗系统

本发明涉及透皮治疗系统（缩写为“TTS”），其包括：活性物质载体层，其具有至少一种施加到所述活性物质载体层上的含活性物质的聚合物基质，所述含活性物质的聚合物基质包含至少一种压敏胶粘剂和至少一种可透过人类或动物皮肤吸收的药理活性物质；以及粘附载体层，其基本整面被无活性物质的压敏胶粘剂涂覆，所述粘附载体层凭借无活性物质的压敏胶粘剂直接粘合到活性物质载体层的背向含活性物质的聚合物基质的平面侧，其中所述粘附载体层在边缘处以环绕的形式超出所述活性物质载体层。本发明进一步涉及这种透皮治疗系统的用途，和含有其的药盒。

透皮治疗系统（TTS）是具有层状结构的平面形药品，其中一种或多种活性物质与或不与赋形剂（例如渗透促进剂）一起嵌在任选设为压敏胶粘的聚合物基质中。这种聚合物基质通常如下制成：用含活性物质的聚合物物料涂覆载体膜、然后为其提供覆盖膜，所述覆盖膜甚至在透皮治疗系统的施加过程中也保留在皮肤上。载体膜在储存的过程中充当聚合物基质的保护层并任选在透皮治疗系统的后续使用中充当施加辅助工具。

透皮治疗系统能在整个施加期间连续供应活性物质。在它们的浓度-时间曲线中，它们因此可与连续滴注相媲美。如今在药品市场上有许多透皮治疗系统，其含有不同的活性物质和活性物质组合。透皮治疗系统的最重要适应症领域之一是激素替代疗法，尤其是在更年期女性中。在透皮激素替代疗法的早期，为此尤其使用含雌激素的单方制剂。但是，最近已经出现包含雌激素（例如17β-雌二醇）和孕激素（例如炔诺酮）的组合的透皮治疗系统。睾酮（雄性激素）同样属于在激素替代疗法中，尤其在性腺机能减退的治疗中使用的甾体激素类。

一系列市售透皮治疗系统被构造为所谓的基质系统。这些是其中设为压敏胶粘或非压敏胶粘的聚合物基质含有溶解或悬浮形式的活性物质的系统。这样的聚合物基质在此通常由基于聚丙烯酸酯的压敏胶粘剂组成。

由于透皮治疗系统的活性物质贴剂中所含的药理活性物质在许多应用中昂贵，活性物质贴剂通常有棱角地切割，例如正方形，以使切割损失最小化。由于有棱角的贴剂更容易从皮肤上脱离，将通常具有圆角或整体圆形的固定贴剂粘在皮肤上以便更好地固定。但是，这样的配置可能引起活性物质和/或一种或多种赋形剂迁移到固定贴剂的直接相邻的压敏胶粘剂基质中的不合意现象。由于活性物质可能不再能够从压敏胶粘剂基质迁移到皮肤中，这可能导致活性物质的不受控损失，以使得无法实现活性物质的所需剂量。为了对抗这种迁移问题，从现有技术中已知各种方法。

US 2017/0290779 A1公开了用于皮肤应用的贴剂，其中所述贴剂包含活性贮库层、超出该层的载体层，和超出前两个层的附加载体层，其被胶粘剂涂覆。在此，贮库层可包含压敏胶粘剂和/或非胶粘的聚合物基质。这种层结构的生产极其复杂并且在其组成方面需要高制造精度。

WO 2016/081616 A2描述了用于透皮递送水溶性活性物质、肽、蛋白质和寡糖的贴剂制剂。在此，所述贴剂包含含活性物质和聚合物基质的层，和胶粘剂层，其中所述胶粘剂层超出活性物质/聚合物层。所述胶粘剂层另外包含超出活性物质/聚合物层的无胶粘剂区。

EP 0 755 284 B1教导了用于物质的皮肤给药和/或透皮给药的局部敷料，其中所述敷料包含涂有胶粘剂的载体层。所述载体层另外包含无胶粘剂的圆形切裁区域。在切裁区域中界定出缺口，在其中嵌入含活性物质的垫，其中所述垫的直径小于切裁区域。由此在含活性物质的垫和胶粘剂层之间形成具有降低的层厚度的过渡区域。

就上文提到的两种解决方案而言，可被视为不利的是，在生产过程中在不同的点用不同的涂料和涂层结构涂覆载体层是复杂和容易出错的。此外，就这种构造而言，载体层必须与所有涂料相容，这限制了材料的选择。

以这种现有技术为起点，本发明的目的是提供一开始提到的类型的透皮治疗系统，其可更便宜地生产并同时在皮肤上具有良好的粘附性质并且其中基本防止药理活性物质迁移到固定贴剂的胶粘剂中。

在一开始提到的类型的透皮治疗系统中，通过在含活性物质的聚合物基质和粘附载体层的无活性物质的压敏胶粘剂之间设置具有含活性物质的聚合物基质和/或无活性物质的压敏胶粘剂的降低的涂覆厚度的区域而实现这一目的，该区域作为扩散屏障防止药理活性物质和/或一种或多种赋形剂侧向扩散到粘附载体层的胶粘剂中。

本发明因此涉及透皮治疗系统，其包括

·活性物质载体层，其具有至少一种施加到所述活性物质载体层上的含活性物质的聚合物基质，所述含活性物质的聚合物基质包含至少一种压敏胶粘剂和至少一种可透过人类或动物皮肤吸收的药理活性物质，和

·粘附载体层，其基本整面被无活性物质的压敏胶粘剂涂覆，所述粘附载体层凭借无活性物质的压敏胶粘剂直接粘合到活性物质载体层的背向含活性物质的聚合物基质的平面侧，

其中所述粘附载体层在边缘处以环绕的形式超出所述活性物质载体层，且其中所述系统的特征在于在含活性物质的聚合物基质和无活性物质的压敏胶粘剂之间设置环绕区域，其具有含活性物质的聚合物基质和/或无活性物质的压敏胶粘剂的降低的涂覆厚度。

具有降低的涂覆厚度的边缘环绕区域优选如下制成：将最初整面被含活性物质的聚合物基质涂覆的活性物质载体层引导到冲压工具，所述冲压工具包括空心圆筒和布置在空心圆筒的外侧，特别与其同心和直接毗邻的切割刀片。在此，首先将空心圆筒压到经涂覆的活性物质载体层上。由此使胶粘剂在侧向被挤开，以使得在这一区域中的含活性物质的聚合物基质的涂覆厚度明显降低。随后使用切割刀片冲出具有边缘环绕区域的活性物质载体层，所述边缘环绕区域具有含活性物质的聚合物基质的降低的涂覆厚度。这种操作特别有利，因为在这种方法中可以从用于活性物质载体层的整面被含活性物质的聚合物基质涂覆的载体材料为起点，并且可以在单个操作程序中产生经涂覆的活性物质载体层而没有材料损失并且没有复杂的局部涂覆方法。即使如果这一操作的过程中留下含活性物质的聚合物基质的残留层厚度，但这足以几乎完全防止药理活性物质扩散到粘附载体层的胶粘剂中。

本发明的主题因此还是生产本发明的透皮治疗系统的方法，其包括步骤

·提供活性物质载体层，其具有至少一种施加到所述活性物质载体层上的含活性物质的聚合物基质，所述含活性物质的聚合物基质包含至少一种压敏胶粘剂和至少一种可透过人类或动物皮肤吸收的药理活性物质，和

·将基本整面被无活性物质的压敏胶粘剂涂覆的粘附载体层凭借无活性物质的压敏胶粘剂直接粘合到活性物质载体层的背向含活性物质的聚合物基质的平面侧，

其中所述粘附载体层在边缘处以环绕的形式超出所述活性物质载体层，且其中所述方法的特征在于，在含活性物质的聚合物基质和无活性物质的压敏胶粘剂之间设置环绕区域，其具有含活性物质的聚合物基质和/或无活性物质的压敏胶粘剂的降低的涂覆厚度，其中所述具有降低的涂覆厚度的边缘环绕区域优选如下制成：将整面被含活性物质的聚合物基质涂覆的活性物质载体层的材料引导到冲压工具，所述冲压工具包括空心圆筒和布置在空心圆筒的外侧，特别与其同心和直接毗邻的切割刀片，其中首先将空心圆筒压到经涂覆的活性物质载体层上，以使含活性物质的聚合物基质的涂覆厚度降低，此后使用切割刀片冲出具有边缘环绕区域的活性物质载体层，所述边缘环绕区域具有含活性物质的聚合物基质的降低的涂覆厚度。随后，切割刀片优选首先移动到其起始位置，并且之后才抬起空心圆筒。优选从背向含活性物质的聚合物基质的平面侧进行冲压，但其中也可以从含活性物质的聚合物基质的那侧进行冲压。

关于透皮治疗系统的最终组装，将如上所述获得的冲压件经由其背向含活性物质的聚合物基质的平面侧粘合到粘附载体层的压敏胶粘剂侧，以使粘附载体层在边缘处以环绕的形式超出活性物质载体层。由此制成的透皮治疗系统随后通常在胶粘剂侧还用离型衬层形式的保护层覆盖，并包装。

本发明进一步涉及本发明的透皮治疗系统用于治疗性腺机能减退、用于激素替代疗法、用于阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化症、双相障碍、肌肉紧张、重度痛、高血压或用于避孕的用途，仅举几例。

本发明的另一主题涉及药盒，其包括在外包装中的本发明的透皮治疗系统以及任选的使用说明书，该使用说明书含有根据本发明的用途的指导。

对于含活性物质的聚合物基质和无活性物质的压敏胶粘剂，可以彼此独立地使用本领域技术人员已知的适用于皮肤的压敏胶粘剂体系。在本发明意义上的压敏胶粘剂是在0至40℃，特别是在室温下具有持久粘性并在轻微压力下形成对不同表面，特别是对人类皮肤的良好粘附的胶粘剂。这也被称为“发粘”。合适的胶粘剂是胶带，特别是医用胶带或急救敷料的技术领域的本领域技术人员已知的。合适的压敏胶粘剂具有例如≤ -10℃的玻璃化转变温度T

本发明的透皮治疗系统包含活性物质载体层和粘附载体层。用于活性物质载体层和粘附载体层的载体材料可相同或不同。载体可作为膜、机织物、铺设物（Gelege）、无纺布或针织物存在。载体适宜地足够柔性，以使该系统能够贴合皮肤。合适的载体材料包括用于压敏胶带的常规柔性载体材料，如聚乙烯，尤其是低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、茂金属聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯、统计取向的尼龙纤维、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、天然纤维如嫘萦等。成层的载体，如聚对苯二甲酸乙二醇酯-铝-聚乙烯复合材料也合适。

载体应该对含活性物质的聚合物基质的组分和无活性物质的压敏胶粘剂的组分基本呈惰性。载体材料的厚度取决于所需的要求并且例如为5至100 μm。

所用载体材料优选是聚对苯二甲酸乙二醇酯膜，其中其厚度进一步优选为10至40μm。

活性物质载体层的未涂覆侧，特别是粘附载体层的未涂覆侧可被上漆，例如呈肤色，以使贴剂在佩戴时不太显眼。

透皮治疗系统的表面积取决于要求，并通常为1.0至250 cm

含活性物质的聚合物基质的所述聚合物基质和无活性物质的压敏胶粘剂可带有覆盖整面的保护层，其中所述保护层在面向含活性物质的聚合物基质的平面侧特别带有减粘涂层，优选通过硅化，或特别在硅酮胶粘剂的情况下，通过氟硅化。减粘涂层使得保护层更容易移除，因为其在应用TTS之前剥离，以暴露出压敏胶粘表面。合适的保护层包括常规分离层，其包含已知片材，如聚酯带、聚乙烯带、聚苯乙烯带、或被聚乙烯涂覆的纸，其被合适的基于含氟聚合物或基于硅酮的涂层涂覆。

本发明特别涉及下列实施方案：

在第一实施方案中，本发明涉及透皮治疗系统，其包括

·活性物质载体层，其具有至少一种施加到所述活性物质载体层上的含活性物质的聚合物基质，所述含活性物质的聚合物基质包含至少一种压敏胶粘剂和至少一种可透过人类或动物皮肤吸收的药理活性物质，和

·粘附载体层，其基本整面被无活性物质的压敏胶粘剂涂覆，所述粘附载体层凭借无活性物质的压敏胶粘剂直接粘合到活性物质载体层的背向含活性物质的聚合物基质的平面侧，

其中所述粘附载体层在边缘处以环绕的形式超出所述活性物质载体层，其特征在于在含活性物质的聚合物基质和无活性物质的压敏胶粘剂之间设置环绕区域，其具有含活性物质的聚合物基质和/或无活性物质的压敏胶粘剂的降低的涂覆厚度。

在第二实施方案中，本发明涉及根据实施方案1的系统，其特征在于所述粘附载体层基本整面被无活性物质的压敏胶粘剂涂覆并粘合到活性物质载体层上，其中所述活性物质载体层具有边缘环绕区域，其具有含活性物质的聚合物基质的降低的涂覆厚度。

在第三实施方案中，本发明涉及根据实施方案2的系统，其特征在于所述具有降低的涂覆厚度的边缘环绕区域如下制成或可如下制成：将整面被含活性物质的聚合物基质涂覆的活性物质载体层的材料引导到冲压工具，所述冲压工具包括空心圆筒和布置在空心圆筒的外侧，特别与其同心和直接毗邻的切割刀片，其中首先将空心圆筒压到经涂覆的活性物质载体层上，以使含活性物质的聚合物基质的涂覆厚度降低，此后使用切割刀片冲出具有边缘环绕区域的活性物质载体层，所述边缘环绕区域具有含活性物质的聚合物基质的降低的涂覆厚度。

在第四实施方案中，本发明涉及根据实施方案1的系统，其特征在于所述粘附载体层在其与所述活性物质载体层的边界处具有环绕区域，所述环绕区域具有无活性物质的压敏胶粘剂的降低的涂覆厚度。

在第五实施方案中，本发明涉及根据前述实施方案任一项的系统，其特征在于在所述系统中，将含活性物质的聚合物基质直接施加到活性物质载体层上并将无活性物质的压敏胶粘剂直接施加到粘附载体层上，并且在活性物质载体层的背向含活性物质的聚合物基质的平面侧与粘附载体层的无活性物质的压敏胶粘剂之间没有附加层。

在第六实施方案中，本发明涉及根据前述实施方案任一项的系统，其特征在于含活性物质的聚合物基质的所述聚合物基质和无活性物质的压敏胶粘剂彼此独立地选自丙烯酸酯、硅酮压敏胶粘剂、聚异丁烯、SIS共聚物、硅酮-丙烯酸酯杂化体系，例如DowCorning Healthcare Solutions出售的那些，及其混合物。

在第七实施方案中，本发明涉及根据前述实施方案任一项的系统根据前述权利要求任一项的系统，其特征在于所述药理活性物质选自α-肾上腺素能受体激动剂、β-肾上腺素能受体激动剂、α-肾上腺素能受体阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、镇痛剂（麻醉品）、止痛剂（非麻醉品）、雄激素、麻醉品、抗过敏药、抗雄激素药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、青霉素类、抗糖尿病药、抗痴呆药、抗组胺药、抗偏头痛药、氢化麦角碱、钙拮抗剂、激素、5-羟色胺拮抗剂、血小板聚集抑制剂、抗抑郁药、支气管扩张剂、雌激素、孕激素、血管扩张剂和尼古丁或其混合物。

在第八实施方案中，本发明涉及根据前述实施方案任一项的系统，其特征在于所述具有降低的涂覆厚度的环绕区域最多为含活性物质的聚合物基质的所述聚合物基质的厚度和/或无活性物质的压敏胶粘剂的厚度的20%，特别是最多15%，优选0.1至12%。在具有降低的涂覆厚度的区域中，也可以完全除去含活性物质的聚合物基质和/或无活性物质的压敏胶粘剂。

在第九实施方案中，本发明涉及根据前述实施方案任一项的系统，其特征在于所述具有降低的涂覆厚度的环绕区域具有0.05至5.0 mm，特别是0.1至3.0 mm的宽度。

在第十实施方案中，本发明涉及根据前述实施方案任一项的系统，其特征在于所述具有降低的涂覆厚度的环绕区域基本无中断。

在第十一实施方案中，本发明涉及根据前述实施方案任一项的系统，其特征在于含活性物质的聚合物基质和/或无活性物质的压敏胶粘剂的涂覆厚度为20至800 µm，特别是40至400 µm。

在第十二实施方案中，本发明涉及根据前述实施方案任一项的系统，其特征在于设置整面覆盖含活性物质的聚合物基质的所述聚合物基质和无活性物质的压敏胶粘剂的保护层，其中所述保护层在面向含活性物质的聚合物基质的平面侧特别带有减粘涂层，优选通过硅化或氟硅化。

在第十三实施方案中，本发明涉及生产根据实施方案1至12任一项的透皮治疗系统的方法，其包括步骤

·提供活性物质载体层，其具有至少一种施加到所述活性物质载体层上的含活性物质的聚合物基质，所述含活性物质的聚合物基质包含至少一种压敏胶粘剂和至少一种可透过人类或动物皮肤吸收的药理活性物质，和

·将基本整面被无活性物质的压敏胶粘剂涂覆的粘附载体层凭借无活性物质的压敏胶粘剂直接粘合到活性物质载体层的背向含活性物质的聚合物基质的平面侧，

其中所述粘附载体层在边缘处以环绕的形式超出所述活性物质载体层，

其特征在于

在含活性物质的聚合物基质和无活性物质的压敏胶粘剂之间设置环绕区域，其具有含活性物质的聚合物基质和/或无活性物质的压敏胶粘剂的降低的涂覆厚度，其中所述具有降低的涂覆厚度的边缘环绕区域优选如下制成：将整面被含活性物质的聚合物基质涂覆的活性物质载体层的材料引导到冲压工具，所述冲压工具包括空心圆筒和布置在空心圆筒的外侧，特别与其同心和直接毗邻的切割刀片，其中首先将空心圆筒压到涂覆的活性物质载体层上，以使含活性物质的聚合物基质的涂覆厚度降低，此后使用切割刀片冲出具有边缘环绕区域的活性物质载体层，所述边缘环绕区域具有含活性物质的聚合物基质的降低的涂覆厚度。

在第十四实施方案中，本发明涉及根据实施方案1至12任一项的透皮治疗系统用于治疗人类或动物身体，特别是性腺机能减退、用于激素替代疗法、用于阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化症、双相障碍、肌肉紧张、重度痛、高血压或用于避孕的用途。

在第十五实施方案中，本发明涉及药盒，其包括在外包装中的至少一种根据实施方案1至12任一项的透皮治疗系统以及任选的使用说明书，该使用说明书含有根据实施方案14的用途的指导。

实施例:

下面参考图1和2中所示的实施例更详细阐释本发明。在附图中

图1显示在根据本发明的透皮治疗系统的生产中的中间阶段，和

图2显示如图2中所示的根据本发明的成品透皮治疗系统的一个实施方案。

图2描绘根据本发明的透皮治疗系统1的一个实施方案。透皮治疗系统1包括活性物质载体层2，其具有至少一种施加到活性物质载体层2上的含活性物质的聚合物基质3，所述含活性物质的聚合物基质包含至少一种压敏胶粘剂和至少一种可透过人类或动物皮肤吸收的药理活性物质，在本情况中为东莨菪碱。活性物质载体层2具有边缘环绕区域4（其具有含活性物质的聚合物基质的降低的涂覆厚度）并施加到保护层5上，该保护层整面覆盖含活性物质的聚合物基质3并在边缘处超出，并带有硅酮涂层以减少压敏胶粘剂的粘附。

在与含活性物质的聚合物基质3相反的平面侧，活性物质载体层2整面被粘附载体层6覆盖，该粘附载体层凭借无活性物质的压敏胶粘剂7直接粘合到活性物质载体层2。粘附载体层6整面被无活性物质的压敏胶粘剂7涂覆。通过将粘附载体层6粘合到活性物质载体层2上，具有含活性物质的聚合物基质的降低的涂覆厚度的环绕区域4以环绕的形式折弯。含活性物质的聚合物基质3的压敏胶粘剂和无活性物质的压敏胶粘剂7在本情况中都是基于硅酮的压敏胶粘剂。

在根据本发明的透皮治疗系统1的生产中，首先用包含至少一种压敏胶粘剂（在本情况中为基于硅酮的压敏胶粘剂）和至少一种可透过人类或动物皮肤吸收的药理活性物质（在本情况中为东莨菪碱）的含活性物质的聚合物基质3涂覆到活性物质载体层2上。将最初整面被含活性物质的聚合物基质3涂覆的活性物质载体层2的材料引导到冲压工具，所述冲压工具包括空心圆筒和布置在空心圆筒的外侧并与其同心和直接毗邻的切割刀片。在此，首先将空心圆筒压到经涂覆的活性物质载体层2上，以使含活性物质的聚合物基质的涂覆厚度降低，由此获得具有含活性物质的聚合物基质的降低的涂覆厚度的环绕区域4。然后使用切割刀片冲出在具有降低的涂覆厚度的环绕区域4之外的活性物质载体层2，并施加到带有硅酮涂层的保护层5上，所述保护层整面覆盖含活性物质的聚合物基质3并在边缘处超出。在这种操作中，在空心圆筒的区域中可完全或基本完全除去含活性物质的聚合物基质3，这取决于空心圆筒的按压力和含活性物质的聚合物基质3的柔软度。由此获得中间产物10，其层结构显示在图1中。

从中间产物10为起点，在活性物质载体层2的与含活性物质的聚合物基质3相反的平面侧，整面被粘附载体层6覆盖，该粘附载体层凭借无活性物质的压敏胶粘剂7直接粘合到活性物质载体层2，由此获得本发明的透皮治疗系统1。在这种情况下也使用基于硅酮的压敏胶粘剂。通过将粘附载体层6粘合到活性物质载体层2上，具有含活性物质的聚合物基质的降低的涂覆厚度的环绕区域4以环绕的形式折弯，但其中不影响其充当扩散屏障的作用。

在制成后，将由此产生的透皮治疗系统1气密密封在各个铝层压聚酯膜包装内，并在气候室中在40℃和75%相对空气湿度下储存6个月。然后从包装中取出透皮治疗系统1，并研究东莨菪碱的可能的迁移。在此，在无活性物质的压敏胶粘剂7中没有检测到东莨菪碱。

为了应用本发明的透皮治疗系统1，将保护层5剥离，并将剩余的层结构以胶粘剂侧放置在皮肤的所需部分上并按压。

在1-2天的使用期后从皮肤上重新剥离本发明的透皮治疗系统1后，在粘附载体层6的超出活性物质载体层2的区域中的无活性物质的压敏胶粘剂7中，也没有通过分析检测到东莨菪碱。