一种瑞巴派特原料药的制备方法

技术领域

本发明属于原料药的制备技术领域，具体地，涉及一种瑞巴派特原料药的制备方法。

背景技术

瑞巴派特(Rebamipide)，是一种化学式如(1)所示的喹诺酮类化合物，化学名称为:2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-〔2(1氢)-喹诺酮-4-基〕丙酸，其分子式如下所示:

瑞巴派特是主动型新一代的胃粘膜保护剂，能提高胃溃疡的组织学愈合质量，并降低溃疡复发，治疗因非甾体类抗炎药(NSAIDs)、酒精等因素引起的胃粘膜损伤有良好作用，对于未能根除幽门螺杆菌感染的胃粘膜病变仍具有良好疗效，且是唯一兼具增加PG合成与清除并抑制自由基作用的胃粘膜保护剂，具有较高的临床应用价值。

现有的瑞巴派特的制备技术通常采用如日本专利(JP2008-143794A)公开的合成路线，如下所示:

采用以上合成工艺存在以下缺点:制得的产品存在明显的杂质，包含各个中间体和反应副产物残留其中；虽然后续可以通过反复重结晶等方法对瑞巴派特粗品进行精制，但存在精制次数多，溶剂耗量大、纯度提高不理想，造成总收率偏低，生产成本增加，不利于工业化生产。

因此，本发明提供一种瑞巴派特原料药的制备方法，提高最终获得瑞巴派特原料药的纯度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种瑞巴派特原料药的制备方法，通过调节合成工艺，实现对合成过程产生的杂质进行控制，以提高最终获得瑞巴派特原料药的纯度。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现:

一种瑞巴派特原料药的制备方法，其工艺路线如下:

该种瑞巴派特原料药的制备方法，包括以下步骤:

步骤一:瑞巴派特原料药的粗制品的制备:向带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中加入氢氧化钠溶液，并在0-3℃、100-150r/min下，再加入化合物三和二甲基乙酰胺，恒温恒速搅拌8-15min后，再缓慢滴加4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液，在滴加过程中控制反应体系的温度小于5℃，滴加完全后继续在体系温度小于5℃下反应4-7h，然后加入甲醇，升温至65-75℃，搅拌下滴加入冰乙酸，冰乙酸加入完全后冷却至20-25℃，然后过滤，将滤饼用去离子水洗涤后再用甲醇洗涤，获得瑞巴派特原料药的粗制品；

步骤二:瑞巴派特原料药的纯化:将步骤一获得的瑞巴派特原料药的粗制品、甲醇加入带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，在100-150r/min的搅拌速度下滴加氢氧化钠，在滴加过程中控制体系温度在20-25℃，反应3-4h，过滤，将滤饼用甲醇洗涤，然后45-50℃下在真空干燥箱内干燥0.5-1h，获得瑞巴派特原料药的钠盐；将去离子水、甲醇、瑞巴派特原料药的钠盐加入带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，100-150r/min的搅拌速度搅拌，升温到65-75℃，得到悬浊液，用1.0um微孔过滤器过滤，将滤饼用去离子水和甲醇按照质量比为1-1.2:1混合的混合液进行洗涤，收集滤液，升温到65-75℃，加入冰乙酸，冷却至20-25℃，过滤，将滤饼用去离子水洗涤后再用甲醇洗涤，然后50-55℃在真空干燥箱内干燥0.5-1h，获得瑞巴派特原料药。

进一步地，步骤一中氢氧化钠溶液、化合物三、二甲基乙酰胺、4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液、甲醇、冰乙酸加入的质量比为450-600:28-30:95-110:380-400:17-20，且氢氧化钠溶液的质量浓度为3-5％，4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液的质量浓度为26-30％。

进一步地，步骤二中，瑞巴派特原料药的粗制品、甲醇、氢氧化钠加入的质量比为150-160:750-900:14-18；去离子水、甲醇、步骤二获得的瑞巴派特原料药的钠盐加入质量比为600-650:480-510:110-120。

步骤一中，化合物三通过以下步骤制成:

步骤S1:将化合物一、冰乙酸加入到有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，再加入浓盐酸，在100-150r/min的搅拌速度下，升温至95-103℃回流，回流反应7-9h，将反应体系降温至25-35℃，加入丙酮，以100-150r/min的搅拌速度搅拌1-1.5h，获得反应液；将获得的反应液进行离心，取滤饼，然后用丙酮洗涤，40-50℃真空箱干燥1-2h，获得化合物二；

步骤S2:将化合物二、去离子水、浓盐酸加入到带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，升温至98-105℃，在100-150r/min的搅拌速度下搅拌至溶解完全；然后降温至95-98℃，添加晶种，并缓慢降温至15℃，然后过滤，将滤饼用去离子水洗涤，然后45-50℃下在真空干燥箱内干燥0.5-1h，获得化合物三。

进一步地，步骤S1中，化合物一、冰乙酸、浓盐酸、丙酮的加入质量比为110-125:170-200:195-210:550-575，且浓盐酸的浓度为35-37％。

进一步地，步骤S2中，化合物二、浓盐酸、去离子水的加入质量比为120-130:180-210:1100-1200，且浓盐酸的浓度为35-37％。

进一步地，步骤S1中，化合物一的制备包括以下步骤:

将无水乙醇、乙酰氨基丙二酸二乙酯加入到带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，在100-150r/min的搅拌速度下滴加甲醇钠，然后在30-50℃下继续以100-150r/min的搅拌速度，搅拌反应18-25min，再加入4-溴甲基喹诺酮，升温至78-85℃回流，回流反应1.5-2.5h，降温至60-70℃，加入氢氧化钾的水溶液，升温至78-85℃再次回流，回流反应2.5-3.5h，然后取出反应液并将其在40-60℃下减压浓缩，除去乙醇，再向获得的浓缩液体滴加去离子水，然后28-32℃下，在100-150r/min的搅拌速度下滴加盐酸溶液，保持温度不变，搅拌速度不变，盐酸溶液滴加时间为2-2.5h，盐酸滴加完全后继续搅拌1-1.5h，获得浓缩反应液；将获得的浓缩反应液进行离心，滤饼用去离子水洗涤3次，50-55℃真空箱干燥1-2h，获得化合物一。

进一步地，所述无水乙醇、乙酰氨基丙二酸二乙酯、甲醇钠、4-溴甲基喹诺酮、氢氧化钾的水溶液、去离子水、盐酸溶液的加入质量比为880-890:100-105:20-30:100-115:1150-1200:1100-1200:1200-1280；氢氧化钾的水溶液的质量分数为47-50％；盐酸溶液的质量分数为18-21％。

本发明的有益效果:

本发明利用了过程控制方法，以常用提纯方法对合成的化合物一中的杂质、合成的化合物二中的杂质、合成的化合物三中的杂质分别进行了除杂提纯，结合巴派特原料药的粗制品结晶提纯的方法，提高了瑞巴派特原料药的纯度，减少了各个反应过程中生产物中的杂质含量，避免了对瑞巴派特原料药粗制品重复结晶提纯，降低了瑞巴派特原料药的生产成本。且本发明制备方法简单，易操作，便于工业化生产。

具体实施方式

对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1:

步骤一:瑞巴派特原料药的粗制品的制备:向带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中加入氢氧化钠溶液，并在0℃、150r/min下，再加入化合物三和二甲基乙酰胺，恒温恒速搅拌10min后，再缓慢滴加4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液，在滴加过程中控制反应体系的温度小于5℃，滴加完全后继续在体系温度为3℃下反应5h，然后加入甲醇，升温至75℃，搅拌下滴加入冰乙酸，冰乙酸加入完全后冷却至22℃，然后过滤，将滤饼用去离子水洗涤后再用甲醇洗涤，获得瑞巴派特原料药的粗制品，其中，氢氧化钠溶液、化合物三、二甲基乙酰胺、4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液、甲醇、冰乙酸加入的质量比为450:28:95:380:17，且氢氧化钠溶液的质量浓度为3％，4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液的质量浓度为26％；

步骤二:瑞巴派特原料药的纯化:将步骤一获得的瑞巴派特原料药的粗制品、甲醇加入带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，在150r/min的搅拌速度下滴加氢氧化钠，在滴加过程中控制体系温度在22℃，反应4h，过滤，将滤饼用甲醇洗涤，然后50℃下在真空干燥箱内干燥1h，获得瑞巴派特原料药的钠盐；将去离子水、甲醇、瑞巴派特原料药的钠盐加入带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，150r/min的搅拌速度搅拌，升温至75℃，得到悬浊液，用1.0um微孔过滤器过滤，将滤饼用去离子水和甲醇按照质量比为1.2:1混合的混合液进行洗涤，收集滤液，升温到75℃，加入冰乙酸，冷却至25℃，过滤，将滤饼用去离子水洗涤后再用甲醇洗涤，然后55℃在真空干燥箱内干燥1h，获得瑞巴派特原料药，其中，瑞巴派特原料药的粗制品、甲醇、氢氧化钠加入的质量比为150:750:14；去离子水、甲醇、步骤二获得的瑞巴派特原料药的钠盐加入质量比为600:480:110。

其中，化合物三通过以下步骤制成:

步骤S1:将化合物一、冰乙酸加入到有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，再加入浓盐酸，在150r/min的搅拌速度下，升温至103℃回流，回流反应8h，将反应体系降温至30℃，加入丙酮，以150r/min的搅拌速度搅拌1.5h，获得反应液；将获得的反应液进行离心，取滤饼，然后用丙酮洗涤，50℃真空箱干燥2h，获得化合物二，化合物一、冰乙酸、浓盐酸、丙酮的加入质量比为110:170:190:550，且浓盐酸的浓度为35％；

步骤S2:将化合物二、去离子水、浓盐酸加入到带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，升温至105℃，在150r/min的搅拌速度下搅拌至溶解完全；然后降温至96℃，添加晶种，并缓慢降温至15℃，然后过滤，将滤饼用去离子水洗涤，然后45℃下在真空干燥箱内干燥0.5h，获得化合物三，其中，化合物二、浓盐酸、去离子水的加入质量比为120:1800:1100，且浓盐酸的浓度为35％。

进一步地，步骤S1中，化合物一的制备包括以下步骤:

将无水乙醇、乙酰氨基丙二酸二乙酯加入到带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，在150r/min的搅拌速度下滴加甲醇钠，然后在30℃下继续以150r/min的搅拌速度，搅拌反应25min，再加入4-溴甲基喹诺酮，升温至78℃回流，回流反应1.5h，降温至65℃，加入氢氧化钾的水溶液，升温至80℃再次回流，回流反应2.5h，然后取出反应液并将其在40℃、-0.08MPa下减压浓缩，除去乙醇，再向获得的浓缩液体滴加去离子水，然后28℃下，在150r/min的搅拌速度下滴加盐酸溶液，保持温度不变，搅拌速度不变，盐酸溶液滴加时间为2.5h，盐酸滴加完全后继续搅拌1.5h，获得浓缩反应液；将获得的浓缩反应液进行离心，滤饼用去离子水洗涤3次，50℃真空箱干燥2h，获得化合物一，其中，无水乙醇、乙酰氨基丙二酸二乙酯、甲醇钠、4-溴甲基喹诺酮、氢氧化钾的水溶液、去离子水、盐酸溶液的加入质量比为880:100:20:100:1150:1100:1200；氢氧化钾的水溶液的质量分数为47％；盐酸溶液的质量分数为18％。

所获得瑞巴派特原料药进行纯度进行测试为99.8％。

实施例2：

步骤一:瑞巴派特原料药的粗制品的制备:向带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中加入氢氧化钠溶液，并在0℃、150r/min下，再加入化合物三和二甲基乙酰胺，恒温恒速搅拌10min后，再缓慢滴加4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液，在滴加过程中控制反应体系的温度小于5℃，滴加完全后继续在体系温度为3℃下反应5h，然后加入甲醇，升温至75℃，搅拌下滴加入冰乙酸，冰乙酸加入完全后冷却至22℃，然后过滤，将滤饼用去离子水洗涤后再用甲醇洗涤，获得瑞巴派特原料药的粗制品，其中，氢氧化钠溶液、化合物三、二甲基乙酰胺、4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液、甲醇、冰乙酸加入的质量比为480:29:100:390:18，且氢氧化钠溶液的质量浓度为4％，4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液的质量浓度为28％；

步骤二:瑞巴派特原料药的纯化:将步骤一获得的瑞巴派特原料药的粗制品、甲醇加入带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，在150r/min的搅拌速度下滴加氢氧化钠，在滴加过程中控制体系温度在22℃，反应4h，过滤，将滤饼用甲醇洗涤，然后50℃下在真空干燥箱内干燥1h，获得瑞巴派特原料药的钠盐；将去离子水、甲醇、瑞巴派特原料药的钠盐加入带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，150r/min的搅拌速度搅拌，升温至75℃，得到悬浊液，用1.0um微孔过滤器过滤，将滤饼用去离子水和甲醇按照质量比为1.2:1混合的混合液进行洗涤，收集滤液，升温到75℃，加入冰乙酸，冷却至25℃，过滤，将滤饼用去离子水洗涤后再用甲醇洗涤，然后55℃在真空干燥箱内干燥1h，获得瑞巴派特原料药，其中，瑞巴派特原料药的粗制品、甲醇、氢氧化钠加入的质量比为155:780:16；去离子水、甲醇、步骤二获得的瑞巴派特原料药的钠盐加入质量比为630:490:115。

其中，化合物三通过以下步骤制成:

步骤S1:将化合物一、冰乙酸加入到有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，再加入浓盐酸，在150r/min的搅拌速度下，升温至103℃回流，回流反应8h，将反应体系降温至30℃，加入丙酮，以150r/min的搅拌速度搅拌1.5h，获得反应液；将获得的反应液进行离心，取滤饼，然后用丙酮洗涤，50℃真空箱干燥2h，获得化合物二，化合物一、冰乙酸、浓盐酸、丙酮的加入质量比为115:180:200:565，且浓盐酸的浓度为36％；

步骤S2:将化合物二、去离子水、浓盐酸加入到带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，升温至105℃，在150r/min的搅拌速度下搅拌至溶解完全；然后降温至96℃，添加晶种，并缓慢降温至15℃，然后过滤，将滤饼用去离子水洗涤，然后45℃下在真空干燥箱内干燥0.5h，获得化合物三，其中，化合物二、浓盐酸、去离子水的加入质量比为125:190:1150，且浓盐酸的浓度为36％。

进一步地，步骤S1中，化合物一的制备包括以下步骤:

将无水乙醇、乙酰氨基丙二酸二乙酯加入到带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，在150r/min的搅拌速度下滴加甲醇钠，然后在30℃下继续以150r/min的搅拌速度，搅拌反应25min，再加入4-溴甲基喹诺酮，升温至78℃回流，回流反应1.5h，降温至65℃，加入氢氧化钾的水溶液，升温至80℃再次回流，回流反应2.5h，然后取出反应液并将其在40℃、-0.08MPa下减压浓缩，除去乙醇，再向获得的浓缩液体滴加去离子水，然后28℃下，在150r/min的搅拌速度下滴加盐酸溶液，保持温度不变，搅拌速度不变，盐酸溶液滴加时间为2.5h，盐酸滴加完全后继续搅拌1.5h，获得浓缩反应液；将获得的浓缩反应液进行离心，滤饼用去离子水洗涤3次，50℃真空箱干燥2h，获得化合物一，其中，无水乙醇、乙酰氨基丙二酸二乙酯、甲醇钠、4-溴甲基喹诺酮、氢氧化钾的水溶液、去离子水、盐酸溶液的加入质量比为885:102:25:110:1170:1150:1250；氢氧化钾的水溶液的质量分数为48％；盐酸溶液的质量分数为19％。

所获得瑞巴派特原料药进行纯度进行测试为99.7％。

实施例3：

步骤一:瑞巴派特原料药的粗制品的制备:向带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中加入氢氧化钠溶液，并在0℃、150r/min下，再加入化合物三和二甲基乙酰胺，恒温恒速搅拌10min后，再缓慢滴加4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液，在滴加过程中控制反应体系的温度小于5℃，滴加完全后继续在体系温度为3℃下反应5h，然后加入甲醇，升温至75℃，搅拌下滴加入冰乙酸，冰乙酸加入完全后冷却至22℃，然后过滤，将滤饼用去离子水洗涤后再用甲醇洗涤，获得瑞巴派特原料药的粗制品，其中，氢氧化钠溶液、化合物三、二甲基乙酰胺、4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液、甲醇、冰乙酸加入的质量比为600:30:110:400:20，且氢氧化钠溶液的质量浓度为5％，4-氯苯甲酰氯的甲苯溶液的质量浓度为30％；

步骤二:瑞巴派特原料药的纯化:将步骤一获得的瑞巴派特原料药的粗制品、甲醇加入带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，在150r/min的搅拌速度下滴加氢氧化钠，在滴加过程中控制体系温度在22℃，反应4h，过滤，将滤饼用甲醇洗涤，然后50℃下在真空干燥箱内干燥1h，获得瑞巴派特原料药的钠盐；将去离子水、甲醇、瑞巴派特原料药的钠盐加入带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，150r/min的搅拌速度搅拌，升温至75℃，得到悬浊液，用1.0um微孔过滤器过滤，将滤饼用去离子水和甲醇按照质量比为1.2:1混合的混合液进行洗涤，收集滤液，升温到75℃，加入冰乙酸，冷却至25℃，过滤，将滤饼用去离子水洗涤后再用甲醇洗涤，然后55℃在真空干燥箱内干燥1h，获得瑞巴派特原料药，其中，瑞巴派特原料药的粗制品、甲醇、氢氧化钠加入的质量比为160:900:18；去离子水、甲醇、步骤二获得的瑞巴派特原料药的钠盐加入质量比为650:510:120。

其中，化合物三通过以下步骤制成:

步骤S1:将化合物一、冰乙酸加入到有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，再加入浓盐酸，在150r/min的搅拌速度下，升温至103℃回流，回流反应8h，将反应体系降温至30℃，加入丙酮，以150r/min的搅拌速度搅拌1.5h，获得反应液；将获得的反应液进行离心，取滤饼，然后用丙酮洗涤，50℃真空箱干燥2h，获得化合物二，化合物一、冰乙酸、浓盐酸、丙酮的加入质量比为125:200:210:575，且浓盐酸的浓度为37％；

步骤S2:将化合物二、去离子水、浓盐酸加入到带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，升温至105℃，在150r/min的搅拌速度下搅拌至溶解完全；然后降温至96℃，添加晶种，并缓慢降温至15℃，然后过滤，将滤饼用去离子水洗涤，然后45℃下在真空干燥箱内干燥0.5h，获得化合物三，其中，化合物二、浓盐酸、去离子水的加入质量比为130:210:1200，且浓盐酸的浓度为37％。

进一步地，步骤S1中，化合物一的制备包括以下步骤:

将无水乙醇、乙酰氨基丙二酸二乙酯加入到带有温度计、回流管、搅拌器的三口烧瓶中，在150r/min的搅拌速度下滴加甲醇钠，然后在30℃下继续以150r/min的搅拌速度，搅拌反应25min，再加入4-溴甲基喹诺酮，升温至78℃回流，回流反应1.5h，降温至65℃，加入氢氧化钾的水溶液，升温至80℃再次回流，回流反应2.5h，然后取出反应液并将其在40℃、-0.08MPa下减压浓缩，除去乙醇，再向获得的浓缩液体滴加去离子水，然后28℃下，在150r/min的搅拌速度下滴加盐酸溶液，保持温度不变，搅拌速度不变，盐酸溶液滴加时间为2.5h，盐酸滴加完全后继续搅拌1.5h，获得浓缩反应液；将获得的浓缩反应液进行离心，滤饼用去离子水洗涤3次，50℃真空箱干燥2h，获得化合物一，其中，无水乙醇、乙酰氨基丙二酸二乙酯、甲醇钠、4-溴甲基喹诺酮、氢氧化钾的水溶液、去离子水、盐酸溶液的加入质量比为890:105:30:115:1200:1200:1280；氢氧化钾的水溶液的质量分数为50％；盐酸溶液的质量分数为21％。

所获得瑞巴派特原料药进行纯度进行测试为99.9％。

在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。