一种盐酸黄酮哌酯制备方法

技术领域

本发明属于盐酸黄酮哌酯技术领域，具体涉及一种盐酸黄酮哌酯制备方法。

背景技术

盐酸黄酮哌酯是一种有机化合物，本品在氯仿中溶解，在水或甲醇中略溶，在丙酮或乙醚中几乎不溶，在冰醋酸中溶解。

如授权公告号为CN107118191A所公开的盐酸黄酮哌酯偶联杂质的制备方法，以化合物2(R为甲基、乙基或氢原子)为起始物料，可以先进行两分子的偶联反应，再构建苯环支链结构，也可以先进行支链结构的构建再偶联，其虽然通过该偶联杂质的获得，可以使盐酸黄酮哌酯的杂质谱更加明确，并通过考察杂质之间的分离度，使分析方法更加准确，从而进一步提高盐酸黄酮哌酯原料药的质量，保障疗效与安全性，但是并未解决现有盐酸黄酮哌酯制备方法还存在的问题：在盐酸黄酮哌酯制备时，由于原料时由外面购买，导致在原料不足的情况下，导致盐酸黄酮哌酯制备出现停滞，从而降低工作效率，同时购买制备原料的成本较高，增加经济消耗，为此我们提出一种盐酸黄酮哌酯制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸黄酮哌酯制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种盐酸黄酮哌酯制备方法，包括以下步骤：

S1.制备3-甲基黄酮-8-羧酸；

S2.制备2-哌啶基乙醇：通过氯乙醇与六氢吡啶反应，得到2-哌啶基乙醇；

S3.制备盐酸黄酮哌酯：将S1中制备的3-甲基黄酮-8-甲酸先经氯化亚砜氯化制得酰氯,再与S2中制备的2-哌啶基乙醇经酯化反应，得盐酸黄酮哌酯。

优选的，所述S1中制备3-甲基黄酮-8-羧酸的具体方法包括以下步骤：

S101.将2-苯甲酰氧基-3-丙酰苯甲酸甲酯和干燥的碱性氧化铝混合，搅拌混合，油浴升温至160-200℃；

S102.开启真空排除水分，搅拌反应1-3小时，反应液颜色逐渐变为深黄色，反应结束；

S103.降温至60-90℃加入甲醇，30-50％氢氧化钠溶液，控制70-85℃反应1-2小时，降温至20-40℃；

S104.过滤回收氧化铝，干燥后循环使用；

S105.滤液用盐酸调节pH＝2.5-3.5，析晶1-3小时，过滤，水洗，干燥，得3-甲基黄酮-8-羧酸。

优选的，所述S101中的碱性氧化铝的制备方法为：

S201.在反应釜中加入水，加热到70-90℃，同时加入铝化合物和酸性或碱性溶液，PH值控制在7-10范围内，并保持定值不变，进行并流成胶，搅拌40-60分钟，生成晶种氢氧化铝；

S202.加入酸性，调PH值2-4，搅拌40-60分钟；

S203.酸性溶液，调PH值到7-10，搅拌40-60分钟；

S204.重复上述S202、S201的步骤4-6次；

S205.70-90℃下老化30-50分钟，过滤；

S206.化学净水洗涤3-7次，120-130℃下干燥，得氢氧化铝干胶；

S207.粉碎过筛后，挤条成型，400-800℃下焙烧2-6小时，得碱性氧化铝成品。

优选的，所述铝化合物是硝酸铝、硫酸铝、氯化铝、偏铝酸钠中的一种。

优选的，所述酸性溶液是硝酸、硫酸、盐酸、硝酸铝、硫酸铝、氯化铝中的一种或一种以上的混合物。

优选的，所述碱性溶液是偏铝酸钠、氨水、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或一种以上的混合物。

优选的，所述S2中的氯乙醇的制备方法包括以下步骤：

S301.将原料1,4-二氯-2-丁烯与臭氧化反应溶剂混合，搅拌，接入臭氧进行臭氧化反应，气相色谱跟踪反应，直至原料消失，停止臭氧化反应；

S302.通氮气排出反应瓶内的臭氧，加入还原剂，还原反应温度-5-20℃，搅拌，常压条件下回收溶剂，常压蒸馏收集，馏分得氯乙醇产品。

优选的，所述臭氧化反应溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇任一种。

优选的，所述还原剂选用硼氢化钠或硼氢化钾。

优选的，所述臭氧化反应温度为-20-10℃，所述还原反应中搅拌时间为2-4小时，所述馏分温度控制为125-130℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明通过制备盐酸黄酮哌酯的原料3-甲基黄酮-8-羧酸和2-哌啶基乙醇，能够及时得到原料3-甲基黄酮-8-羧酸和2-哌啶基乙醇的产量和存储量，从而方便控制盐酸黄酮哌酯的产量，有效的避免了出现盐酸黄酮哌酯的制备原料不足导致生产无法进行的问题，同时通过制备盐酸黄酮哌酯的原料3-甲基黄酮-8-羧酸和2-哌啶基乙醇，能够节约生产成本。

附图说明

图1为本发明的流程图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种盐酸黄酮哌酯制备方法，包括以下步骤：

S1.制备3-甲基黄酮-8-羧酸；

S2.制备2-哌啶基乙醇：通过氯乙醇与六氢吡啶反应，得到2-哌啶基乙醇；

S3.制备盐酸黄酮哌酯：将S1中制备的3-甲基黄酮-8-甲酸先经氯化亚砜氯化制得酰氯,再与S2中制备的2-哌啶基乙醇经酯化反应，得盐酸黄酮哌酯。

本实施例中，优选的，所述S1中制备3-甲基黄酮-8-羧酸的具体方法包括以下步骤：

S101.将2-苯甲酰氧基-3-丙酰苯甲酸甲酯和干燥的碱性氧化铝混合，搅拌混合，油浴升温至160℃；

S102.开启真空排除水分，搅拌反应1小时，反应液颜色逐渐变为深黄色，反应结束；

S103.降温至60℃加入甲醇，30％氢氧化钠溶液，控制70℃反应1小时，降温至20℃；

S104.过滤回收氧化铝，干燥后循环使用；

S105.滤液用盐酸调节pH＝2.5，析晶1小时，过滤，水洗，干燥，得3-甲基黄酮-8-羧酸。

本实施例中，优选的，所述S101中的碱性氧化铝的制备方法为：

S201.在反应釜中加入水，加热到70℃，同时加入铝化合物和酸性或碱性溶液，PH值控制在7范围内，并保持定值不变，进行并流成胶，搅拌40分钟，生成晶种氢氧化铝；

S202.加入酸性，调PH值2，搅拌40分钟；

S203.酸性溶液，调PH值到7，搅拌40分钟；

S204.重复上述S202、S201的步骤4次；

S205.70℃下老化30分钟，过滤；

S206.化学净水洗涤3次，120℃下干燥，得氢氧化铝干胶；

S207.粉碎过筛后，挤条成型，400℃下焙烧2小时，得碱性氧化铝成品。

本实施例中，优选的，所述铝化合物是硝酸铝。

本实施例中，优选的，所述酸性溶液是硝酸。

本实施例中，优选的，所述碱性溶液是偏铝酸钠。

本实施例中，优选的，所述S2中的氯乙醇的制备方法包括以下步骤：

S301.将原料1,4-二氯-2-丁烯与臭氧化反应溶剂混合，搅拌，接入臭氧进行臭氧化反应，气相色谱跟踪反应，直至原料消失，停止臭氧化反应；

S302.通氮气排出反应瓶内的臭氧，加入还原剂，还原反应温度-5℃，搅拌，常压条件下回收溶剂，常压蒸馏收集，馏分得氯乙醇产品。

本实施例中，优选的，所述臭氧化反应溶剂选用甲醇。

本实施例中，优选的，所述还原剂选用硼氢化钠。

本实施例中，优选的，所述臭氧化反应温度为-20℃，所述还原反应中搅拌时间为2小时，所述馏分温度控制为125℃。

实施例2

请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种盐酸黄酮哌酯制备方法，包括以下步骤：

S1.制备3-甲基黄酮-8-羧酸；

S2.制备2-哌啶基乙醇：通过氯乙醇与六氢吡啶反应，得到2-哌啶基乙醇；

S3.制备盐酸黄酮哌酯：将S1中制备的3-甲基黄酮-8-甲酸先经氯化亚砜氯化制得酰氯,再与S2中制备的2-哌啶基乙醇经酯化反应，得盐酸黄酮哌酯。

本实施例中，优选的，所述S1中制备3-甲基黄酮-8-羧酸的具体方法包括以下步骤：

S101.将2-苯甲酰氧基-3-丙酰苯甲酸甲酯和干燥的碱性氧化铝混合，搅拌混合，油浴升温至200℃；

S102.开启真空排除水分，搅拌反应3小时，反应液颜色逐渐变为深黄色，反应结束；

S103.降温至90℃加入甲醇，50％氢氧化钠溶液，控制85℃反应2小时，降温至40℃；

S104.过滤回收氧化铝，干燥后循环使用；

S105.滤液用盐酸调节pH＝3.5，析晶3小时，过滤，水洗，干燥，得3-甲基黄酮-8-羧酸。

本实施例中，优选的，所述S101中的碱性氧化铝的制备方法为：

S201.在反应釜中加入水，加热到90℃，同时加入铝化合物和酸性或碱性溶液，PH值控制在10范围内，并保持定值不变，进行并流成胶，搅拌60分钟，生成晶种氢氧化铝；

S202.加入酸性，调PH值4，搅拌60分钟；

S203.酸性溶液，调PH值到10，搅拌60分钟；

S204.重复上述S202、S201的步骤6次；

S205.90℃下老化50分钟，过滤；

S206.化学净水洗涤7次，130℃下干燥，得氢氧化铝干胶；

S207.粉碎过筛后，挤条成型，800℃下焙烧6小时，得碱性氧化铝成品。

本实施例中，优选的，所述铝化合物是硫酸铝。

本实施例中，优选的，所述酸性溶液是硝酸、硫酸、盐酸的混合物。

本实施例中，优选的，所述碱性溶液是偏铝酸钠、氨水、碳酸钠的混合物。

本实施例中，优选的，所述S2中的氯乙醇的制备方法包括以下步骤：

S301.将原料1,4-二氯-2-丁烯与臭氧化反应溶剂混合，搅拌，接入臭氧进行臭氧化反应，气相色谱跟踪反应，直至原料消失，停止臭氧化反应；

S302.通氮气排出反应瓶内的臭氧，加入还原剂，还原反应温度20℃，搅拌，常压条件下回收溶剂，常压蒸馏收集，馏分得氯乙醇产品。

本实施例中，优选的，所述臭氧化反应溶剂选用乙醇。

本实施例中，优选的，所述还原剂选用硼氢化钠或硼氢化钾。

本实施例中，优选的，所述臭氧化反应温度为10℃，所述还原反应中搅拌时间为4小时，所述馏分温度控制为130℃。

实施例3

请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种盐酸黄酮哌酯制备方法，包括以下步骤：

S1.制备3-甲基黄酮-8-羧酸；

S2.制备2-哌啶基乙醇：通过氯乙醇与六氢吡啶反应，得到2-哌啶基乙醇；

S3.制备盐酸黄酮哌酯：将S1中制备的3-甲基黄酮-8-甲酸先经氯化亚砜氯化制得酰氯,再与S2中制备的2-哌啶基乙醇经酯化反应，得盐酸黄酮哌酯。

本实施例中，优选的，所述S1中制备3-甲基黄酮-8-羧酸的具体方法包括以下步骤：

S101.将2-苯甲酰氧基-3-丙酰苯甲酸甲酯和干燥的碱性氧化铝混合，搅拌混合，油浴升温至180℃；

S102.开启真空排除水分，搅拌反应2小时，反应液颜色逐渐变为深黄色，反应结束；

S103.降温至80℃加入甲醇，40％氢氧化钠溶液，控制75℃反应1.5小时，降温至30℃；

S104.过滤回收氧化铝，干燥后循环使用；

S105.滤液用盐酸调节pH＝2.8，析晶1.8小时，过滤，水洗，干燥，得3-甲基黄酮-8-羧酸。

本实施例中，优选的，所述S101中的碱性氧化铝的制备方法为：

S201.在反应釜中加入水，加热到80℃，同时加入铝化合物和酸性或碱性溶液，PH值控制在9范围内，并保持定值不变，进行并流成胶，搅拌50分钟，生成晶种氢氧化铝；

S202.加入酸性，调PH值3，搅拌50分钟；

S203.酸性溶液，调PH值到6，搅拌50分钟；

S204.重复上述S202、S201的步骤5次；

S205.80℃下老化40分钟，过滤；

S206.化学净水洗涤6次，125℃下干燥，得氢氧化铝干胶；

S207.粉碎过筛后，挤条成型，600℃下焙烧4小时，得碱性氧化铝成品。

本实施例中，优选的，所述铝化合物是偏铝酸钠。

本实施例中，优选的，所述酸性溶液是硝酸、硫酸、盐酸、硝酸铝、硫酸铝、氯化铝的混合物。

本实施例中，优选的，所述碱性溶液是偏铝酸钠、氨水、碳酸钠、氢氧化钠的混合物。

本实施例中，优选的，所述S2中的氯乙醇的制备方法包括以下步骤：

S301.将原料1,4-二氯-2-丁烯与臭氧化反应溶剂混合，搅拌，接入臭氧进行臭氧化反应，气相色谱跟踪反应，直至原料消失，停止臭氧化反应；

S302.通氮气排出反应瓶内的臭氧，加入还原剂，还原反应温度15℃，搅拌，常压条件下回收溶剂，常压蒸馏收集，馏分得氯乙醇产品。

本实施例中，优选的，所述臭氧化反应溶剂选用异丙醇。

本实施例中，优选的，所述还原剂选用硼氢化钾。

本实施例中，优选的，所述臭氧化反应温度为5℃，所述还原反应中搅拌时间为3小时，所述馏分温度控制为126℃。

实施例4

请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种盐酸黄酮哌酯制备方法，包括以下步骤：

S1.制备3-甲基黄酮-8-羧酸；

S2.制备2-哌啶基乙醇：通过氯乙醇与六氢吡啶反应，得到2-哌啶基乙醇；

S3.制备盐酸黄酮哌酯：将S1中制备的3-甲基黄酮-8-甲酸先经氯化亚砜氯化制得酰氯,再与S2中制备的2-哌啶基乙醇经酯化反应，得盐酸黄酮哌酯。

本实施例中，优选的，所述S1中制备3-甲基黄酮-8-羧酸的具体方法包括以下步骤：

S101.将2-苯甲酰氧基-3-丙酰苯甲酸甲酯和干燥的碱性氧化铝混合，搅拌混合，油浴升温至170℃；

S102.开启真空排除水分，搅拌反应1.5小时，反应液颜色逐渐变为深黄色，反应结束；

S103.降温至75℃加入甲醇，35％氢氧化钠溶液，控制76℃反应1.6小时，降温至25℃；

S104.过滤回收氧化铝，干燥后循环使用；

S105.滤液用盐酸调节pH＝2.6，析晶1.2小时，过滤，水洗，干燥，得3-甲基黄酮-8-羧酸。

本实施例中，优选的，所述S101中的碱性氧化铝的制备方法为：

S201.在反应釜中加入水，加热到75℃，同时加入铝化合物和酸性或碱性溶液，PH值控制在8.5范围内，并保持定值不变，进行并流成胶，搅拌52分钟，生成晶种氢氧化铝；

S202.加入酸性，调PH值3.5，搅拌55分钟；

S203.酸性溶液，调PH值到9，搅拌55分钟；

S204.重复上述S202、S201的步骤6次；

S205.85℃下老化45分钟，过滤；

S206.化学净水洗涤4次，128℃下干燥，得氢氧化铝干胶；

S207.粉碎过筛后，挤条成型，700℃下焙烧3小时，得碱性氧化铝成品。

本实施例中，优选的，所述铝化合物是偏铝酸钠。

本实施例中，优选的，所述酸性溶液是硝酸铝。

本实施例中，优选的，所述碱性溶液是碳酸钠、氢氧化钠的混合物。

本实施例中，优选的，所述S2中的氯乙醇的制备方法包括以下步骤：

S301.将原料1,4-二氯-2-丁烯与臭氧化反应溶剂混合，搅拌，接入臭氧进行臭氧化反应，气相色谱跟踪反应，直至原料消失，停止臭氧化反应；

S302.通氮气排出反应瓶内的臭氧，加入还原剂，还原反应温度12℃，搅拌，常压条件下回收溶剂，常压蒸馏收集，馏分得氯乙醇产品。

本实施例中，优选的，所述臭氧化反应溶剂选用乙醇。

本实施例中，优选的，所述还原剂选用硼氢化钾。

本实施例中，优选的，所述臭氧化反应温度为8℃，所述还原反应中搅拌时间为2.2小时，所述馏分温度控制为128℃。

本发明的原理及优点：

本发明通过制备盐酸黄酮哌酯的原料3-甲基黄酮-8-羧酸和2-哌啶基乙醇，能够及时得到原料3-甲基黄酮-8-羧酸和2-哌啶基乙醇的产量和存储量，从而方便控制盐酸黄酮哌酯的产量，有效的避免了出现盐酸黄酮哌酯的制备原料不足导致生产无法进行的问题，同时通过制备盐酸黄酮哌酯的原料3-甲基黄酮-8-羧酸和2-哌啶基乙醇，能够节约生产成本。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。