一种单分子量聚乙二醇单乙酸的合成方法

技术领域

本发明涉及聚乙二醇衍生物的合成技术领域，尤其涉及一种单分子量聚乙二醇单乙酸的合成方法。

背景技术

聚乙二醇(PEG)具有良好的生物相容性，在药物中引入PEG片段可降低免疫反应，增加药物稳定性、溶解性和被动靶向性。单分子PEG链经常作为蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)药物的连接基团(linker)，该结构本身毒性低，与人体组织相容性高，同时延长代谢时间，提高药效的作用，药物的PEG修饰已逐渐成为新型高效药物合成发展的关键手段。

乙酸叔丁酯是许多药物制备的原料或关键中间体，还是硝化纤维的优良溶剂，以及汽油的防震添加剂，在医药、化工等领域用途广泛。其常规制备方法一般是乙酰氯或乙酸酐与叔丁醇在氯化锌的作用下合成，然而叔丁醇的位阻较大，合成产品收率较低。现有关于聚乙二醇单乙酸叔丁酯合成方法的公开文献较少，而其水解后的聚乙二醇单乙酸则可以直接作为药物中间体进行使用，具有极佳的应用前景。

公开号为CN113387802A的专利公开了一种丙酸-聚乙二醇-丙酸叔丁酯的合成方法，该方法反应时间长，收率依旧较低；而关于PEG修饰后的聚乙二醇单乙酸叔丁酯的合成方法就更为少见，因为原料需求大，产率低，副产物污染环境等因素，使得聚乙二醇单乙酸叔丁酯的价格极为昂贵。

发明内容

有鉴于此，本发明提出了一种单分子量PEG单乙酸的合成方法，采用PEG醇做醇钾，在碱和相转移催化剂作用下进行亲核取代，条件温和，目标产物收率高。

本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种单分子量PEG单乙酸的合成方法，包括如下步骤：

S1，将化合物A、和溴乙酸叔丁酯作为反应原料，在碱和相转移催化剂催化的条件下反应，得到化合物B，所述碱包括氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾、金属钠或无机碱其中的一种；

S2，将步骤S1中得到的化合物B加酸水解，反应完全后，即得到所述单分子量聚乙二醇单乙酸。

在以上技术方案的基础上，优选地，所述单分子量聚乙二醇单乙酸，分子通式为：

在以上技术方案的基础上，优选地，所述化合物A为

优选地，R为

更进一步优选地，步骤S1中所述碱为氢氧化钾。

具体的合成方法，步骤S1还包括如下步骤：

S1-1，将化合物A溶于二氯甲烷，加入碱和相转移催化剂，在20-25℃下搅拌0.5-1h；

S1-2，滴加溴乙酸叔丁酯，继续反应2-4h，TLC监测反应完全后，加水和二氯甲烷搅拌0.5-1h，萃取，浓缩有机相，得到化合物B；

优选地，具体的合成方法，步骤S2还包括如下步骤：

S2-1，将步骤S1中得到的化合物B溶于甲醇，滴加酸液，在20-25℃下搅拌12-16h；

S2-2，TLC监测反应完全后，加入水和二氯甲烷搅拌0.5-1h，萃取，浓缩有机相，得到所述单分子量聚乙二醇单乙酸。

优选地，步骤S1-1中化合物A、碱、相转移催化剂和溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1：(1.2-2)：(0.02-0.04)：(1.2-2)。

优选地，步骤S1-1中相转移催化剂包括四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基氟化铵、四丁基氢氧化铵或四丁基高氯酸胺其中的一种。

优选地，所述TLC监测的展开剂包括二氯甲烷和甲醇，且二氯甲烷与甲醇的体积比为(12-10)：1。

优选地，步骤S2-1中所述酸液包括盐酸或硝酸，且酸液的摩尔浓度为2.5-4M。

优选地，步骤S2-2中所述水与二氯甲烷的体积比为1：(1-1.5)。

本发明的单分子量PEG单乙酸的合成方法，相对于现有技术具有以下有益效果：

(1)现有的单分子量PEG单乙酸叔丁酯合成方法，经过其原料采用氢化钠或叔丁醇钾等强碱反应，因此所需条件苛刻，收率低；而本发明采用氢氧化钾做碱，PEG醇做醇钾，与溴进行亲核取代反应，合成得到PEG单乙酸叔丁酯，再经酸水解得到单分子量PEG单乙酸，条件温和，产物收率高；

(2)常规的乙酸叔丁酯合成反应中，叔丁醇钾位阻大，阻碍反应进行；TBAC作为相转移催化剂的作用，催化醇钾溶解，有效提升亲核取代反应效率；

(3)现有关于单分子量PEG单乙酸叔丁酯以及单乙酸的合成方法极少，长PEG链的乙酸叔丁酯更是少见。而本发明将单乙酸的PEG链的范围延长，有效地扩展了产品的应用范围，直接作为药物中间体发挥作用，具有良好的市场前景和经济效益。

具体实施方式

下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种单分子量聚乙二醇单乙酸的合成方法，包括如下步骤：

S1，将A1(100g，0.68mol)溶于500mLDCM中，加入固体KOH(76.1g，1.36mol)和TBAC(5g)，在20℃下搅拌0.5h，滴加溴乙酸叔丁酯(262g，1.36mol)，继续反应2h，TLC(DCM:MeOH＝12:1)点板显示原料反应完全，加入500mL水和500mLDCM搅拌0.5h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得150g白色油状物，收率85％；

S2，将B1(150g，0.57mol)溶于500mLMeOH中，滴加2.5M盐酸1mL，在20℃下搅拌12h，TLC(DCM:MeOH＝12:1)点板显示原料反应完全，加入500mL水和500mLDCM搅拌0.5h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得粗品，硅胶柱纯化得90g白色油状物D1，收率90％。

D1的

Hz,2H),3.70–3.61(m,2H),1.47(s,9H)。

上述方法适用于不同PEG链长。

实施例2-3

一种单分子量聚乙二醇单乙酸的合成方法，与实施例1的区别在于，n＝2、3，相转移催化剂为四丁基氢氧化铵。

实施例2中目标产物D2的收率为93％，D2的

实施例3中目标产物D3的收率为91％，D3的

实施例4

一种单分子量聚乙二醇单乙酸的合成方法，包括如下步骤：

S1，将A4(100g，0.69mol)溶于500mLDCM中，加入固体KOH(46.45g，0.83mol)和TBAC(7.6g)，在25℃下搅拌1h，滴加溴乙酸叔丁酯(161.89g，0.83mol)，继续反应4h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)点板显示原料反应完全，加入500mL水和500mLDCM搅拌1h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得158g白色油状物B4，收率89％；

S2，将B4(158g，0.61mol)溶于500mLMeOH中，滴加4M盐酸1mL，在25℃下搅拌16h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)点板显示原料反应完全，加入500mL水和500mLDCM搅拌1h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得粗品，硅胶柱纯化得114g白色油状物D4，收率92％。

D4的

Hz,2H),3.70–3.61(m,2H),1.47(s,9H)。

实施例5-6

一种单分子量聚乙二醇单乙酸的合成方法，与实施例4的区别在于，n＝3,7，相转移催化剂为四丁基氟化铵。

实施例5中目标产物D5的收率为88％，D6的

实施例6中目标产物D6的收率为85％，D6的

实施例7

一种单分子量聚乙二醇单乙酸的合成方法，包括如下步骤：

S1，将A7(100g，0.21mol)溶于500mLDCM中，加入固体KOH(23.52g，0.42mol)和TBAC(4.7g)，在24℃下搅拌0.8h，滴加溴乙酸叔丁酯(81.92g，0.42mol)，继续反应3h，TLC(DCM:MeOH＝11:1)点板显示原料反应完全，加入500mL水和500mLDCM搅拌0.8h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得102g白色油状物B7，收率83％；

S2，将B7(102g，0.17mol)溶于500mLMeOH中，滴加3M盐酸1mL，在24℃下搅拌14h，TLC(DCM:MeOH＝11:1)点板显示原料反应完全，加入500mL水和500mLDCM搅拌0.8h，分层，有机相用200mL饱和NaCl水溶液洗2次，干燥有机相，旋干得粗品，硅胶柱纯化得79g白色油状物D7，收率88％。

对比例1-2

一种单分子量聚乙二醇单乙酸的合成方法，与实施例7的区别在于，所述碱为金属钠、叔丁醇钾。

对比例1目标产物D1收率为63％，对比例2目标产物D1收率为59％。

可见，本发明合成路线适用于n＝0、1、2、3或7，收率较高，均在85％以上。

以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。