对HLA-G和另一种抗原具有结合特异性的双特异性免疫细胞接合子

技术领域

本文提供了对HLA-G和另外的抗原具有结合特异性的双特异性免疫细胞接合子，包含药物组合物、诊断组合物和试剂盒。

背景技术

双特异性抗体是可以与两种不同抗原结合的蛋白质。双特异性抗体广泛用于癌症免疫治疗，其中用作免疫细胞接合子的双特异性抗体被工程化为同时结合细胞毒性细胞和靶标，如要杀死的肿瘤细胞。例如，T细胞与肿瘤细胞之间的联系使得T细胞通过产生像穿孔素和颗粒酶这样的蛋白质对肿瘤细胞发挥细胞毒性活性。这些蛋白质进入肿瘤细胞并启动细胞的凋亡过程。

双特异性抗体可以指导宿主的免疫系统对抗癌细胞。例如，可以制备与T细胞中的CD3和肿瘤细胞上的第二抗原结合的双特异性抗体。桥接T细胞和肿瘤细胞并因此杀死肿瘤细胞可以诱导恶性肿瘤的显著消退。在一些情况下，这甚至可以产生完全缓解。

双特异性T细胞接合子(BiTE)是作为抗癌化合物特别有用的一类双特异性抗体。BiTE和其它双特异性免疫细胞接合子通常是由两种不同的抗体或氨基酸序列，如例如两种不同的单链可变片段(scFv)组成的融合蛋白。scFv中的一者与免疫细胞上的活化受体，例如T细胞上的CD3结合，并且另一者通过特定分子靶向肿瘤细胞。因此，双特异性T细胞接合子可以用于通过活化的T细胞清除表达靶标的肿瘤细胞。

人类白细胞抗原-G(HLA-G)是属于非经典HLA-I类受体家族并且由HLA-G基因编码的一种免疫调节分子。HLA-G是由重链和轻链(β-2微球蛋白)组成的异二聚体。存在HLA-G的膜结合形式和可溶形式。

HLA-G最早是在胎盘样品中鉴定出的。HLA-G通常在母胎界面和其它免疫特权位点处表达。HLA-G可以在妊娠免疫耐受中发挥作用，由绒毛外滋养层细胞在胎盘中表达，而经典的MHC I类基因(HLA-A和HLA-B)则没有。

HLA-G已被证明是免疫抑制的。通过结合在各种髓样和淋巴样细胞上表达的受体，HLA-G可以直接抑制NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞、B细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的功能。HLA-G还抑制T和NK细胞增殖和溶细胞活性。HLA-G抑制吞噬作用并诱导调节性T细胞的产生或扩增。

HLA-G通过至少三种含ITIM的抑制性受体ILT2、ILT4和KIR2DL4介导免疫功能。例如，在淋巴细胞上，HLA-G通过ILT2介导功能。在骨髓细胞上，HLA-G通过ILT2和ILT4介导功能。在蜕膜NK细胞上，HLA-G通过KIR2DL4和ILT2介导免疫功能。

HLA-G是免疫检查点靶标。HLA-G可以通过受体结合和/或胞啃作用和趋化性受损直接抑制免疫细胞功能。HLA-G可以赋予肿瘤细胞更高的侵袭和转移潜力。HLA-G促进肿瘤免疫监视的逃避，并且增强恶性肿瘤的转移和进展。在肿瘤进展期间，HLA-G具有其它作用，如抑制免疫细胞溶解，诱导免疫细胞凋亡，和/或通过受体结合和/或胞啃作用产生调节细胞。

HLA-G是双特异性抗体的理想抗原。HLA-G表达在多种肿瘤中上调，并且与不良预后和疾病进展相关。血清HLA-G水平在例如但不限于乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌(CRC)、胃癌、食道癌、成神经细胞瘤、宫颈癌和血癌中升高。还发现HLA-G与晚期疾病的临床参数，如肿瘤转移、不良预后、免疫逃逸和肿瘤侵袭性相关。

结合免疫细胞如T细胞的双特异性抗体以及HLA-G将是有用的。例如，能够结合CD3和HLA-G两者的双特异性T细胞接合子将特别有用。

发明内容

第一方面提供了一种双特异性抗原结合构建体，其包括能够与HLA-G表位结合的结合结构域和能够与第二表位结合的另外的结合结构域。在一些实施例中，所述第二表位包括CD3ε表位或由其组成。在一些实施例中，所述CD3ε表位包括SEQ ID NO:629中所示的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。

在一些实施例中，所述能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括以下或由以下组成：重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH和/或VL包括以下中的1个、2个、3个、4个、5个或6个：

a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:346-349或354-357中的任一者中所示的序列；

b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:362-365或371-375中的任一者中所示的序列；

c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:379-382中的任一者中所示的序列；

d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:388-392中的任一者中所示的序列；

e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:396-400中的任一者中所示的序列；以及

f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:404-408中的任一者中所示的序列。

在一些实施例中，所述另外的结合结构域包括NK细胞接合子、树突状细胞接合子、单核细胞或巨噬细胞接合子或由其组成。在一些实施例中，所述NK细胞接合子包括针对CD16表位的抗体或由其组成。在一些实施例中，所述NK细胞接合子包括针对NKp46的抗体或由其组成。在一些实施例中，所述NK细胞接合子包括针对NKp30的抗体或由其组成。在一些实施例中，所述单核细胞或巨噬细胞接合子包括针对CD16表位的抗体或由其组成。

在一些实施例中，所述HLA-G表位包括SEQ ID NO:342中所示的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。在一些实施例中，所述能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括以下或由以下组成：重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH和/或VL包括以下中的1个、2个、3个、4个、5个或6个：

a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-14或18-34中的任一者中所示的序列；

b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:38-50或54-71中的任一者中所示的序列；

c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:76-101中的任一者中所示的序列；

d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:105-124中的任一者中所示的序列；

e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:128-145中的任一者中所示的序列；以及

f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:149-166中的任一者中所示的序列。

在一些实施例中，所述能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:170-200中所示的序列的VH并且其中所述VL包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:204-228中所示的序列的VL并且所述能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:413-418中所示的序列的VH并且其中所述VL包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:422-427中所示的序列的VL。

一些实施例提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本文所提供的任何双特异性抗原结合构建体或由其组成。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括有效量的以下中的一者或多者：

a)抗PD-L1抗体或小分子抑制剂；

b)抗PD-1抗体或小分子抑制剂；

c)抗CD38抗体或小分子抑制剂；

d)抗CD39抗体或小分子抑制剂；

e)抗CD73抗体或小分子抑制剂；

f)抗A2A受体抗体或小分子抑制剂；

g)抗A2B受体抗体或小分子抑制剂；

h)抗A2A/A2B双重受体抗体或小分子抑制剂；

i)抗CD47抗体或小分子抑制剂；

j)抗CTLA-4抗体或小分子抑制剂；

k)抗LAG-3抗体或小分子抑制剂；

l)抗TIM-3抗体或小分子抑制剂；

m)抗TIGIT抗体或小分子抑制剂；

n)抗VISTA抗体或小分子抑制剂；

o)抗CD94抗体或小分子抑制剂；

p)小分子抑制剂；

q)溶瘤病毒；

r)化学疗法；

s)使用效应子感受态抗体如抗CD19、抗CD20、抗EGFR、抗Her2、抗SLAMF7、抗CD52、抗BCMA、抗GD2和/或抗CCR4的ADCC能力疗法。

在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括以下中的一者或两者：

a)针对免疫抑制性受体或配体的抗体；和/或

b)针对免疫刺激性受体或配体的抗体。

第二方面提供了一种或多种核酸，所述一种或多种核酸编码本文所提供的任何双特异性抗原结合构建体。在一些实施例中，所述一种或多种核酸包括一种或多种载体。一些实施例提供了一种用一种或多种载体转化的宿主。

一些实施例提供了一种用于产生一种或多种双特异性抗原结合构建体的方法，所述方法包括在原核或真核宿主细胞中表达表位所提供的一种或多种核酸中的任何一种核酸以及从细胞或细胞培养物上清液中回收所述一种或多种双特异性抗原结合构建体的步骤。

第三方面提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的任何双特异性抗原结合构建体或药物组合物。

在一些实施例中，所述癌症是实体癌症。在一些实施例中，所述癌症是血液癌。在一些实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：造血系统癌症、肝细胞癌、白血病、结肠直肠癌(CRC)、乳腺癌、胃癌、食道癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、肺癌、头颈癌、黑色素瘤、肾细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、脑转移瘤、肺转移瘤、肝转移瘤和/或骨转移瘤，或具有DNA错配修复缺陷或微卫星不稳定性高状态的不可切除或转移性实体瘤。在一些实施例中，所述癌症是表达HLA-G的癌症。

在一些实施例中，所述方法进一步包括以下中的一者或多者：

a)向所述受试者施用化学疗法；

b)向所述受试者施用放射疗法；和/或

c)向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施例中，所述一种或多种另外的治疗剂包括一种或多种免疫调节剂。例如，这些药剂可以是拮抗或阻断抑制信号和相互作用的药剂。所述试剂可以向免疫细胞提供激活信号或共刺激。

在一些实施例中，所述一种或多种免疫调节剂包括针对免疫细胞的抑制性受体的拮抗剂。在一些实施例中，所述抑制性受体是以下中的至少一者：LILRB1、LILRB2、LILRB4、KIR2DL4、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、Tim3、TIGIT、B7-H3、B7-H4、神经突蛋白、BTLA、CECAM-1、CECAM-5、VISTA、LAIR1、CD160、2B4、TGF-B受体、NKG2A和/或杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)。在一些实施例中，所述一种或多种免疫调节剂包括免疫细胞的共刺激受体的激动剂。在一些实施例中，所述共刺激受体是以下中的至少一者：OX40、CD2、CD27、ICAM-1、LFA-1、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD28、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp30、NKp46、NKp80、CD160和/或CD83。

在一些实施例中，所述一种或多种免疫调节剂是一种或多种细胞因子。在一些实施例中，所述一种或多种细胞因子是以下中的至少一者：G-CSF、GM-CSF、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、FLt3配体、IL-1、IL-2、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和/或IL-27。

在一些实施例中，所述一种或多种免疫调节剂是一种或多种溶瘤病毒。在一些实施例中，所述一种或多种溶瘤病毒是单纯疱疹病毒、水泡性口炎病毒、腺病毒、新城疫病毒(Newcastle disease virus)、痘苗病毒和/或马拉巴病毒(maraba virus)。

附图说明

图1示出了对HLA-G x CD3双特异性抗体与具有经工程化(图1A)的或内源性(图1B)HLA-G表达的癌细胞系结合的评估。包含亲本抗HLA-G单克隆抗体用于比较。缺乏HLA-G表达的对照细胞系以灰色描绘。

图2提供了HLA-G x CD3双特异性抗体和亲本抗CD3单克隆抗体与来自分离的人外周血单核细胞的CD4

图3示出了HLA-G x CD3双特异性抗体诱导具有工程化(图3A)或内源性(图3B)HLA-G表达的癌细胞系的T细胞依赖性细胞毒性的活性。

具体实施方式

本文提供了对HLA-G和另一种抗原具有结合特异性的双特异性免疫细胞接合子，包含药物组合物、诊断组合物和试剂盒。具体地，提供了与HLA-G和另一种抗原如CD3特异性结合的异源多聚体抗体，例如全长抗体或其抗原结合片段。还提供了包括此类异源多聚体抗体的组合物、产生和纯化此类异源二聚体抗体的方法以及其在诊断和治疗中的用途。

I.定义

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语、符号和其它科学术语旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或易于参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文中包含此类定义不一定理解为表示与本领域通常理解的含义相比的差异。本文所描述或所引用的技术和程序总体上被本领域的技术人员充分理解并通常用于使用常规方法，例如，以下中描述的广泛利用的分子克隆方法：Sambrook等人,《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)》第2版,1989,纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY)。在适当时，除非另外指出，否则涉及使用可商购获得的试剂盒和试剂的程序总体上根据制造商定义的方案和/或参数执行。

如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物。

术语“约”指示并涵盖所指示的值以及高于和低于所述值的范围。在某些实施例中，术语“约”指示指定值±10％、±5％或±1％。在某些实施例中，术语“约”指示指定值±所述值的一个标准偏差。

术语“其组合”包含所述术语所指代的元件的每种可能组合。

术语“HLA-G”、“MHC-G”和“主要组织相容性复合体，I类，G”以及本领域技术人员已知的任何术语在本文中可互换使用。HLA-G属于HLA I类重链同源物。I类HLA-G分子是由重链和轻链(β-2微球蛋白)组成的异二聚体。重链锚定在膜中。HLA-G在胎儿源性胎盘细胞上表达。重链为大约45kDa，并且其基因含有8个外显子。外显子一编码前导肽，外显子2和3编码均结合肽的α1和α2结构域，外显子4编码α3结构域，外显子5编码跨膜区，并且外显子6编码细胞质尾。

除非另外指明，否则所述术语包含人HLA-G的由细胞天然表达或由HLA-G基因转染的细胞表达的任何变体、同种型和物种同源物。

术语“CD3”或“分化簇3”以及本领域技术人员已知的任何术语在本文中可互换使用。除非另外指明，否则所述术语包含人CD3的由细胞天然表达或由用CD3基因转染的细胞表达的任何变体、同种型和物种同源物。在一些实施例中，CD3蛋白包含鼠CD3。在一些实施例中，CD3蛋白包含食蟹猴CD3。

术语“CD16”、“分化簇16”和“FcγRIII”以及本领域技术人员已知的任何术语在本文中可互换使用。除非另外指明，否则所述术语包含人CD16的由细胞天然表达或由用CD16基因转染的细胞表达的任何变体、同种型和物种同源物。在一些实施例中，CD16蛋白包含鼠CD16。在一些实施例中，CD16蛋白包含食蟹猴CD16。

术语“NKp46”、“NCR1”、“自然细胞毒性触发受体1”、“CD335”、“NKP46”、“NK-p46”和“LY94”以及本领域技术人员已知的任何术语在本文中可互换使用。除非另外指明，否则所述术语包含人NKp46的由细胞天然表达或由用NCR1基因转染的细胞表达的任何变体、同种型和物种同源物。在一些实施例中，NKp46蛋白包含鼠NKp46。在一些实施例中，NKp46蛋白包含食蟹猴NKp46。

术语“NKp30”、“自然细胞毒性触发受体3”、“CD337”、“分化簇337”以及本领域技术人员已知的任何术语在本文中可互换使用。除非另外指明，否则所述术语包含人NKp30的由细胞天然表达或由用NCR1基因转染的细胞表达的任何变体、同种型和物种同源物。在一些实施例中，NKp30蛋白包含鼠NKp30。在一些实施例中，NKp30蛋白包含食蟹猴NKp30。

术语“免疫球蛋白”是指一类结构相关的蛋白，其通常包括两对多肽链：一对轻(L)链和一对重(H)链。在完整免疫球蛋白中，这些链中的所有四条链都通过二硫键互连。免疫球蛋白的结构已经被很好地表征。参见例如，Paul,《基础免疫学(FundamentalImmunology)》第7版,第5章(2013)宾夕法尼亚州费城的利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA)。简而言之，每个重链典型地包括重链可变区(V

术语“抗体”描述了一种类型的免疫球蛋白分子并且在此以其最广泛的意义使用。抗体具体地包含完整抗体(例如，完整免疫球蛋白)和抗体片段。

V

来自任何脊椎动物物种的轻链可以基于恒定结构域的序列而被分配到被称为κ和λ的两种类型之一。

来自任何脊椎动物物种的重链可以被分配到以下五种不同类别(或同种型)之一：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。这些类别还分别被命名为α、δ、ε、γ和μ。IgG和IgA类别基于序列和功能的差异被进一步分为亚类。人表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。

CDR的氨基酸序列边界可以由本领域的技术人员之一使用许多已知编号方案中的任何编号方案来确定，包含以下中描述的那些：Kabat等人,同上(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等人,1997,《分子生物学杂志(Biochem.J Mol.Biol.)》,273:927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等人,1996,《分子生物学》262:732-745(“Contact”编号方案)；Lefranc等人,《发展竞争免疫学(Dev.Comp.Immunol.)》,2003,27:55-77(“IMGT”编号方案)；以及Honegge和Plückthun,《分子生物学杂志》,2001,309:657-70(“AHo”编号方案)，所述文献中的每个文献通过引用以其整体并入。

表1提供了通过Kabat和Chothia方案鉴定的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的位置。对于CDR-H1，残基编号使用Kabat和Chothia编号方案两者提供。

除非另外指出，否则本文中用于鉴定特定CDR的编号方案为Kabat编号方案。具有Chothia编号方案的变体和等效抗体旨在处于本发明的范围内。

表1.CDR中根据Kabat和Chothia编号方案的残基。

*当使用Kabat编号惯例进行编号时，CDR-H1的C末端根据CDR的长度在H32与H34之间变化。

当提及抗体重链恒定区中的残基时，通常使用“EU编号方案”(例如，Kabat等人,同上中报告的)。除非另有说明，否则EU编号方案用于指本文所描述的抗体重链恒定区中的残基。

“抗体片段”包括完整抗体的一部分，如完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段包含，例如，Fv片段、Fab片段、F(ab′)

“Fv”片段包括一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的非共价连接的二聚体。

除重链可变结构域和轻链可变结构域外，“Fab”片段包括轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(C

“F(ab′)

“单链Fv”或“sFv”或“scFv”抗体片段在单个多肽链中包括V

“微型抗体”包括分子量小于传统较大抗体的分子量的抗体。

术语“单克隆抗体”是指来自大体上均质的抗体群体的抗体。大体上均质的抗体群体包括大体上相似并且与相同表位结合的抗体，但通常可能在单克隆抗体产生过程期间出现的变体除外。此类变体通常仅少量存在。单克隆抗体通常通过包含从多种抗体中选择单个抗体的过程来获得。例如，选择过程可以是从多个克隆中选择独特克隆，如一池杂交瘤克隆、噬菌体克隆、酵母克隆、细菌克隆或其它重组DNA克隆。选定抗体可以进一步改变，例如，以改善对靶标的亲和力(“亲和力成熟”)，以使抗体人源化，以改善其在细胞培养物中的产生和/或以降低其在受试者体内的免疫原性。

术语“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分源自特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分源自不同来源或物种的抗体。

术语“双特异性抗原结合构建体”或“双特异性抗体”或本领域技术人员已知或使用的任何相关术语描述了一种可以结合至少两种不同抗原的免疫球蛋白。例如，非限制性地，双特异性抗原结合构建体可以结合HLA-G和CD3。

非人抗体的“人源化”形式是含有源自非人抗体的最小序列的嵌合抗体。人源化抗体通常是其中来自一个或多个CDR的残基被来自非人抗体(供体抗体)的一个或多个CDR的残基替代的人免疫球蛋白(接受者抗体)。供体抗体可以是任何合适的非人抗体，如具有期望特异性、亲和力或生物学效应的小鼠、大鼠、兔、鸡、美洲驼或非人灵长类动物抗体。在一些情况下，接受者抗体的选定框架区残基被来自供体抗体的对应框架区残基替代。人源化抗体还可以包括不存在于接受者抗体或供体抗体中的残基。可以进行这种修饰以进一步改进抗体功能。对于另外的细节，参见Jones等人,《自然(Nature)》,1986,321:522-525；Reichmann等人,《自然》,1988,332:323-329；以及Presta,《当代结构生物学评论(Curr.Op.Struct.Biol.)》,1992,2:593-596，所述文献中的每个文献通过引用以其整体并入。

“人抗体”是具有与通过人或人细胞产生的或源自利用人抗体库或人抗体编码序列(例如，从人来源获得或新发设计的)的非人来源的抗体的氨基酸序列相对应的氨基酸序列的抗体。人抗体具体地不包括人源化抗体。

“分离的抗体”是已经从其天然环境的组分中分离和/或回收的抗体。天然环境的组分可以包含酶、激素和其它蛋白质或非蛋白质物质。在一些实施例中，分离的抗体例如通过使用旋转杯测序仪被纯化到足以获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度。在一些实施例中，分离的抗体在还原或非还原条件下，在通过考马斯(Coomassie)蓝或银染色进行检测的情况下通过凝胶电泳(例如，SDS-PAGE)被纯化到均质。分离的抗体包含在重组细胞内原位的抗体，因为抗体的天然环境中的至少一种组分不存在。在一些实施例中，分离的抗体通过至少一个纯化步骤制备。

“亲和力”是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合伴侣(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指示，否则如本文所用，“结合亲和力”是指反映结合对的成员(例如，抗体与抗原)之间的1:1相互作用的固有结合亲和力。分子X对其伴侣Y的亲和力通常可以由解离常数(K

关于抗体与靶分子的结合，术语“结合(binding)”或“与特定抗原(例如，多肽靶)或特定抗原上的表位结合(binds to)”是指在测量上与非选择性相互作用不同的结合。例如，结合可以通过与对照分子的结合相比确定分子的结合来测量。结合也可以通过与类似于靶标，如过量的未标记的靶标的对照分子的竞争来确定。在那种情况下，如果标记的靶标与探针的结合被过量的未标记的靶标竞争性地抑制，则表明结合。

如本文所用，术语“k

如本文所用，术语“k

如本文所用，术语“K

如本文所用，术语“K

多肽序列与参考序列之间的“同一性”百分比被定义为在比对序列并引入空位(如有必要的话)以实现最大序列同一性百分比之后，多肽序列中与参考序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列同一性百分比的目的进行的比对可以以处于本领域的技术内的各种方式来实现，例如，使用可公开获得的计算机软件，如BLAST、BLAST-2、ALIGN、MEGALIGN(DNASTAR)、CLUSTALW或CLUSTAL OMEGA软件。所属领域的技术人员可以确定用于比对序列的合适参数，包含在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。

“保守取代”或“保守氨基酸取代”是指用一种或多种化学或功能相似的氨基酸取代一种或多种氨基酸。提供相似氨基酸的保守取代表是本领域众所周知的。具有此类取代的多肽序列被称为“经保守修饰的变体”。此类经保守修饰的变体除了并且不包括多态性变体、种间同源物和等位基因。举例来说，以下组的氨基酸被视为是彼此的保守取代。

例如，另外的保守取代可以在例如Creighton,《蛋白质：结构与分子性质(Proteins:Structures and Molecular Properties)》第2版.(1993)纽约州纽约市的W.H.弗里曼公司(W.H.Freeman&Co.,New York,NY)中找到。通过在亲本抗体中进行氨基酸残基的一个或多个保守取代而产生的抗体被称为“经保守修饰的变体”。

术语“氨基酸”是指二十种常见的天然存在的氨基酸。天然存在的氨基酸包含丙氨酸(Ala；A)、精氨酸(Arg；R)、天冬酰胺(Asn；N)、天冬氨酸(Asp；D)、半胱氨酸(Cys；C)、谷氨酸(Glu；E)、谷氨酰胺(Gln；Q)、甘氨酸(Gly；G)、组氨酸(His；H)、异亮氨酸(Ile；I)、亮氨酸(Leu；L)、赖氨酸(Lys；K)、甲硫氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、脯氨酸(Pro；P)、丝氨酸(Ser；S)、苏氨酸(Thr；T)、色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)和缬氨酸(Val；V)。

在某些实施例中，任何癌症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者体内存在的癌症。在另一个实施例中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包含改善至少一个物理参数，所述物理参数可能是受试者无法辨别的。在又另一个实施例中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包含在物理上(例如，可辨别的症状稳定)或在生理上(例如，物理参数稳定)或两者上调理癌症。

如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指在施用于受试者时有效治疗癌症的抗体或组合物的量。在一些实施例中，治疗有效量包括每种抗体的示例性剂量或由其组成。在一些实施例中，治疗有效量包括根据临床终点确定用于实现应答的量或由其组成。在一些实施例中，临床终点包括客观应答率(ORR)、无进展存活(PFS)和/或实体瘤中的应答评估标准(“RECIST”)。

如本文所用，术语“受试者”意指哺乳动物或人。在一些实施例中，受试者包含但不限于猴子、狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、骆驼、鸟类、山羊和绵羊。

第一方面提供了一种双特异性抗原结合构建体，其包括能够与HLA-G表位结合的结合结构域和能够与第二表位结合的另外的结合结构域。

在一些实施例中，结合结构域包括轻链。在一些方面，轻链是κ轻链。在一些实施例中，轻链是λ轻链。

在一些实施例中，结合结构域包括重链。在一些实施例中，所述重链是IgA。在一些实施例中，所述重链是IgD。在一些实施例中，所述重链是IgE。在一些实施例中，所述重链是IgG。在一些实施例中，所述重链是IgM。在一些实施例中，所述重链是IgG1。在一些实施例中，所述重链是IgG2。在一些实施例中，所述重链是IgG3。在一些实施例中，所述重链是IgG4。在一些实施例中，所述重链是IgA1。在一些实施例中，所述重链是IgA2。

在一些实施例中，结合结构域是抗体片段。在一些实施例中，抗体片段是Fv片段。在一些实施例中，抗体片段是Fab片段。在一些实施例中，抗体片段是F(ab′)

在一些实施例中，结合结构域是嵌合抗体。在一些实施例中，结合结构域是人源化抗体。在一些实施例中，结合结构域是人抗体。

在一些实施例中，结合结构域是亲和力成熟抗体。在一些实施例中，结合结构域是源自本公开中提供的说明性序列的亲和力成熟抗体。

能够与HLA-G结合的结合结构域

在一些实施例中，所述HLA-G表位包括SEQ ID NO:342中所示的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括包含一个或多个KabatCDR-H序列的V

Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

在一些实施例中，CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2+Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括包含一个或多个Chothia CDR-H序列的V

Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2+Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个重链CDR，每个重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:170-200中的一个中所示的序列的VH的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，V

CDR-L3序列

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：选自SEQ ID NO:149-166的序列。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:149。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:150。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:151。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:152。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:153。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:154。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:155。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:156。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:157。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:158。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:159。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:160。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:161。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:162。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:163。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:164。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:165。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

CDR-L3

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

CDR-L2

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

CDR-L1

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L2

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L1

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:105；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQID NO:128；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:149。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:106；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:129；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:150。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:107；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:128；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:151。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:108；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:130；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:151。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:109；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:131；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:152。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:107；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:132；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:153。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ IDNO:110；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:132；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:151。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:111；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQID NO:133；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:151。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:105；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:128；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:154。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:112；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:134；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:155。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:113；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:135；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:156。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:114；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:136；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:157。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:115；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:135；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:157。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ IDNO:116；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:128；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:155。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:117；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQID NO:137；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:155。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:118；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:137；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:158。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:118；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:138；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:155。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:119；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:139；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:159。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:120；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:140；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:160。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:121；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:141；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:161。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ IDNO:122；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:142；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:162。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:105；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQID NO:143；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:163。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:105；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:143；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:164。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:123；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:144；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:165。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:124；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:145；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:166。

包括说明性CDR-L的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L2序列包括本公开中提供的说明性CDR-L2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L1序列包括本公开中提供的说明性CDR-L1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个轻链CDR，每个轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:204-228中的一个中所示的序列的VL的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，V

对

CDR-H3–CDR-L3对

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括CDR-H3序列和CDR-L3序列。在一些实施例中，所述CDR-H3序列是V

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的CDR-H3序列：SEQ ID NO:76-101，并且所述CDR-L3序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的CDR-L3序列：SEQ ID NO:149-166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:76，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:77，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:78，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:79，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:80，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:81，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:82，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:83，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:84，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:85，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:86，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:87，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:88，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:89，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:90，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:91，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:92，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:93，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:94，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:95，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:96，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:97，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:98，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:99，并且所述CDR-L3序列选自SEQID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ IDNO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:100，并且所述CDR-L3序列选自SEQ ID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:101，并且所述CDR-L3序列选自SEQ ID NO:149-166。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:149。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:150。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:151。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:152。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:153。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:154。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:155。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:156。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:157。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:158。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:159。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:160。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:161。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:162。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:163。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:164。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:165。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:166。

1.1.1.1.CDR-H3–CDR-L3对的变体

在一些实施例中，本文所提供的CDR-H3–CDR-L3对包括本公开中提供的说明性CDR-H3和/或CDR-L1序列的变体。

在一些实施例中，CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个轻链和重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：上文所述的VH-VL对的CDR序列。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个重链和轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：表S中所述的VH-VL对的CDR序列。

CDR-H1+CDR-H2+CDR-H3+CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个重链和轻链CDR包括VH-VL对的CDR序列、由其组成或基本上由其组成，其中所述VH具有SEQ ID NO:170-200中的一个中所示的序列，并且其中所述VL具有SEQ ID NO:204-228中的一个中所示的序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，VH序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VH序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，VL序列包括本公开中提供的说明性VL序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，V

在一些实施例中，VL序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VL序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

HC+LC

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括由HC序列组成的一个或多个重链和由LC序列组成的一个或多个轻链，或由其组成。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括由HC序列组成的两个相同重链和由LC序列组成的两个相同轻链，或由其组成。

在一些实施例中，所述HC序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的HC序列：选自SEQ ID NO:232-262的序列，并且所述LC序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的LC序列：SEQ ID NO:300-330。在一些实施例中，所述HC序列是由以下组成的HC序列：选自SEQ ID NO:232-262的序列，并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述HC序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的HC序列：选自SEQ ID NO:266-296的序列，并且所述LC序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的LC序列：SEQ ID NO:300-330。在一些实施例中，所述HC序列是由以下组成的HC序列：选自SEQ ID NO:266-296的序列，并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:232组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:233组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:234组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:235组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:236组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:237组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:238组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:239组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:240组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:241组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:242组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:243组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:244组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:245组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:246组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:247组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:248组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:249组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:250组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:251组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:252组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:253组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:254组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:255组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:256组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:257组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:258组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:259组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:260组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:261组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:262组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:266组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:267组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:268组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:269组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:270组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:271组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:272组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:273组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:274组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:275组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:276组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:277组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:278组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:279组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:280组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:281组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:282组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:283组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:284组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:285组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:286组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:287组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:288组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:289组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:290组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:291组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:292组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:293组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:294组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:295组成的HC序列并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:296组成的HC序列，并且所述LC序列是由以下组成的LC序列：选自SEQ ID NO:300-330的序列。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:300。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:301。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:302。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:303。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:304。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:305。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:306。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:307。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:308。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:309。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:310。在一些实施例中，所述LC序列是SEQID NO:311。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:312。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:313。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:314。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:315。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:316。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:317。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:318。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:319。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:320。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:321。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ IDNO:322。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:323。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:324。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:325。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:326。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:327。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:328。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:329。在一些实施例中，所述LC序列是SEQ ID NO:330。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:232组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:300组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:233组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:301组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:234组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:302组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:235组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:303组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:236组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:304组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:237组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:305组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:238组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:306组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:239组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:307组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:240组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:308组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:241组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:309组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:242组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:310组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:243组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:311组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:244组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:312组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:245组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:313组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:246组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:314组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:247组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:315组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:248组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:316组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:249组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:317组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:250组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:318组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:251组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:319组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:252组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:320组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:253组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:321组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:254组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:322组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:255组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:323组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:256组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:324组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:257组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:325组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:258组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:326组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:259组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:327组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:260组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:328组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:261组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:329组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:262组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:330组成的LC序列。

在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:266组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:300组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:267组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:301组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:268组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:302组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:269组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:303组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:270组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:304组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:271组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:305组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:272组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:306组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:273组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:307组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:274组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:308组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:275组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:309组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:276组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:310组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:277组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:311组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:278组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:312组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:279组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:313组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:280组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:314组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:281组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:315组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:282组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:316组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:283组成的HC序列，并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:317组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:284组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:318组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:285组成的HC序列，并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:319组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:286组成的HC序列，并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:320组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:287组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:321组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:288组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:322组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:289组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:323组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:290组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:324组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:291组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:325组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:292组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:326组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:293组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:327组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:294组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:328组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:295组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:329组成的LC序列。在一些实施例中，所述HC序列是由SEQ ID NO:296组成的HC序列并且所述LC序列是由序列SEQ ID NO:330组成的LC序列。

在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个轻链和重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：上文所述的HC-LC对的CDR序列。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个重链和轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：表S中所述的HC-LC对的CDR序列。

能够与CD3结合的结合结构域

在一些实施例中，所述第二表位包括CD3ε表位。在一些实施例中，所述CD3ε表位包括SEQ ID NO:629中所示的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。

CD3是一种参与激活细胞毒性T细胞(CD8

CD3γ链、CD3δ链和CD3ε链是含有单个胞外免疫球蛋白结构域的免疫球蛋白超家族的高度相关的细胞-表面蛋白。CD3γ、CD3ε和CD3δ分子的胞内尾各自含有单个保守基序，被称为基于免疫受体酪氨酸的激活基序或简称ITAM，这对于TCR的信号传导能力至关重要。CD3ζ的胞内尾含有3个ITAM基序。CD3上的ITAM的磷酸化使CD3链能够结合被称为ZAP70(ζ相关蛋白)的酶，这是一种在T细胞的信号级联中很重要的激酶。在一些实施例中，CD3蛋白包含鼠CD3。在一些实施例中，CD3蛋白包含食蟹猴CD3。

CDR-H3序列

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：选自SEQ ID NO:379-382的序列。在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:379。

在一些实施例中，CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个Kabat CDR-H序列的V

Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2+Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个Chothia CDR-H序列的V

Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2+Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的结合结构域包括三个重链CDR，每个重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:413-418中的一个中所示的序列的VH的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，VH序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VH序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

CDR-L3序列

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：选自SEQ ID NO:404-408的序列。在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：SEQ ID NO:404。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

CDR-L3

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L2

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L2

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L1

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:388；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:396；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:404。

包括说明性CDR-L的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L2序列包括本公开中提供的说明性CDR-L2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L1序列包括本公开中提供的说明性CDR-L1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的结合结构域包括三个轻链CDR，每个轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:422-427中的一个中所示的序列的VL的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，VL序列包括本公开中提供的说明性VL序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，V

在一些实施例中，VL序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VL序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

对

CDR-H3–CDR-L3对

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括CDR-H3序列和CDR-L3序列。在一些实施例中，所述CDR-H3序列是V

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的CDR-H3序列：SEQ ID NO:379-382，并且所述CDR-L3序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的CDR-L3序列：SEQ ID NO:404-408。

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是SEQ ID NO:379，并且所述CDR-L3序列选自SEQ ID NO:404-408。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:404。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:405。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:406。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:407。在一些实施例中，所述CDR-L3序列是SEQ ID NO:408。

CDR-H3–CDR-L3对的变体

在一些实施例中，本文所提供的CDR-H3–CDR-L3对包括本公开中提供的说明性CDR-H3和/或CDR-L1序列的变体。

在一些实施例中，CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个轻链和重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：上文所述的VH-VL对的CDR序列。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个重链和轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：表S中所述的VH-VL对的CDR序列。

CDR-H1+CDR-H2+CDR-H3+CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与CD3ε表位结合的另外的结合结构域包括V

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，VH序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VH序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，VL序列包括本公开中提供的说明性VL序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，V

在一些实施例中，VL序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VL序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

能够结合CD16、NKp46和/或NKp30的另外的结合结构域

CD16

在一些实施例中，所述另外的结合结构域包括NK细胞接合子、树突状细胞接合子、单核细胞或巨噬细胞接合子。在一些实施例中，所述NK细胞接合子包括针对CD16表位的抗体。在一些实施例中，所述单核细胞或巨噬细胞接合子包括针对CD16表位的抗体。在一些实施例中，所述表位包括SEQ ID NO:630-631上的一个或多个氨基酸。

在一些实施例中，所述表位包括SEQ ID NO:630的多态性上的一个或多个氨基酸。在一些实施例中，多态性包括包含SEQ ID NO:630或由其组成的多肽序列，其中位置176处的氨基酸是V。在一些实施例中，多态性包括包含SEQ ID NO:630或由其组成的多肽序列，其中位置176处的氨基酸是F。在一些实施例中，多态性包括本文表S中列出的在粗体和下划线位置具有F或V的多肽序列或SEQ ID NO:630或由其组成。

CD16是在自然杀伤细胞、中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞的表面上发现的分化分子簇。CD16已被鉴定为参与信号转导的Fc受体FcγRIIIa(CD16a)和FcγRIIIb(CD16b)。最充分研究的涉及触发NK细胞溶解的膜受体，CD16是参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的免疫球蛋白超家族(IgSF)的分子。通过荧光激活细胞分选(FACS)或磁激活细胞分选，使用针对CD16的抗体，CD16可以用于分离特定免疫细胞群体。

在人类中，CD16以两种不同的形式存在：FcγRIIIa(CD16a)和FcγRIIIb(CD16b)，其在胞外免疫球蛋白结合区具有96％序列相似性。虽然FcγRIIIa作为跨膜受体在肥大细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞上表达，但FcγRIIIb仅在中性粒细胞上表达。另外，FcγRIIIb是唯一通过糖基-磷脂酰肌醇(GPI)连接子锚定到细胞膜的Fc受体，并且在触发钙动员和中性粒细胞脱粒中也起重要作用。FcγRIIIa和FcγRIIIb一起能够激活脱粒、吞噬作用和氧化爆发，从而允许中性粒细胞清除调理过的病原体。

CD16是人类单核细胞进行ADCC过程所必需的。在人类中，表达CD16的单核细胞在存在特异性抗体的情况下具有多种ADCC能力，并且可以杀死原代白血病细胞、癌细胞系和乙型肝炎病毒感染的细胞。另外，CD16能够在没有抗体的情况下介导直接杀死一些病毒感染的细胞和癌细胞。

在与配体如IgG抗体的保守部分结合之后，人NK细胞上的CD16诱导表面活化分子如IL-2R(CD25)和炎性细胞因子如IFN-γ和TNF的基因转录。CD16诱导的NK细胞中的细胞因子mRNA的表达由活化T细胞的核因子(NFATp)介导，这是一种调节各种细胞因子的转录的环孢菌素A(CsA)敏感因子。特定细胞因子基因的上调表达通过CsA敏感性和钙依赖性机制发生。

实验确定了FcεRIα、FcγRIIa、FcγRIIb和FcγRIII的晶体结构。这些结构揭示了保守的免疫球蛋白样(Ig样)结构。另外，这些结构展示了所有已知Ig超家族Fc受体的共同特征：N端与C端Ig结构域之间的锐角铰链角。具体地，CD16(FcγRIIIb)的结构由两个免疫球蛋白样结构域组成，其中结构域间铰链角为约50°。受体的Fc结合区也携带净正电荷，这与Fc上带负电荷的受体结合区互补。

CDR-H3序列

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：选自SEQ ID NO:465-472的序列。

在一些实施例中，CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个Kabat CDR-H序列的V

Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2+Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个Chothia CDR-H序列的V

Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2+Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的结合结构域包括三个重链CDR，每个重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:501-513中的一个中所示的序列的VH的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，VH序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VH序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

CDR-L3序列

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：选自SEQ ID NO:492-497的序列。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

CDR-L3

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L2

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L2

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L1

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性CDR-L的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L2序列包括本公开中提供的说明性CDR-L2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L1序列包括本公开中提供的说明性CDR-L1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的结合结构域包括三个轻链CDR，每个轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:517-524中的一个中所示的序列的VL的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，VL序列包括本公开中提供的说明性VL序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，V

在一些实施例中，VL序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VL序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

对

CDR-H3–CDR-L3对

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括CDR-H3序列和CDR-L3序列。在一些实施例中，所述CDR-H3序列是V

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的CDR-H3序列：SEQ ID NO:465-472，并且所述CDR-L3序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的CDR-L3序列：SEQ ID NO:492-497。

CDR-H3–CDR-L3对的变体

在一些实施例中，本文所提供的CDR-H3–CDR-L3对包括本公开中提供的说明性CDR-H3和/或CDR-L1序列的变体。

在一些实施例中，CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与CD16表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，所述V

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，VH序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VH序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，VL序列包括本公开中提供的说明性VL序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，V

在一些实施例中，VL序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VL序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

NKp46

在一些实施例中，所述NK细胞接合子包括针对NKp46表位的抗体。在一些实施例中，NKp46表位包括SEQ ID NO:632-637中的至少一个。在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括包含以下、由以下组成或基本上由以下组成的序列：SEQ IDNO:544。

NKp46是一种在人类中由NCR1基因编码的蛋白质。NKp46是一种参与靶细胞的清除的主要的NK细胞激活受体。NK细胞形成不同类型的突触，导致不同的功能结果：细胞毒性、抑制性和调节性。NKp46是天然细胞毒性受体(NCR)家族的成员。

NK细胞上的NKp46受体的参与导致细胞活化增加，表现为细胞因子产生和溶细胞颗粒释放增加。这种受体可以使肿瘤细胞被NK细胞识别，并且可以特异性结合病毒血凝素。人类和啮齿类动物的正常NK细胞一致表达NKp46，其在向NK细胞谱系定型后的NK细胞成熟期间上调。

在基础免疫学中，NKp46通常被认为是高度选择性的，如果不是NK细胞的特异性标志物。NKp46是NK细胞的高度特异性标记物，并且在诊断NK细胞和一些T细胞衍生的肿瘤中具有潜在的效用。

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

在一些实施例中，CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个Kabat CDR-H序列的V

Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2+Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个Chothia CDR-H序列的V

Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp46结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2+Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的结合结构域包括三个重链CDR，每个重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:560中的一个中所示的序列的VH的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，VH序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VH序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

CDR-L3序列

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括包含以下、由以下组成或基本上由以下组成的CDR-L3序列：SEQ ID NO:556。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

CDR-L3

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L2

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L2

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L1

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括VL序列，所述VL序列包括CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:548；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:552；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:556。在一些实施例中，CDR-L1序列、CDR-L2序列和CDR-L3序列均来自本公开中提供的单个说明性V

包括说明性CDR-L的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L2序列包括本公开中提供的说明性CDR-L2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L1序列包括本公开中提供的说明性CDR-L1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的结合结构域包括三个轻链CDR，每个轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:564中的一个中所示的序列的VL的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，VL序列包括本公开中提供的说明性VL序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，V

在一些实施例中，VL序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VL序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

对

CDR-H3–CDR-L3对

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括CDR-H3序列和CDR-L3序列。在一些实施例中，所述CDR-H3序列是V

CDR-H3–CDR-L3对的变体

在一些实施例中，本文所提供的CDR-H3–CDR-L3对包括本公开中提供的说明性CDR-H3和/或CDR-L1序列的变体。

在一些实施例中，CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个轻链和重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：上文所述的VH-VL对的CDR序列。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个重链和轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：表S中所述的VH-VL对的CDR序列。

CDR-H1+CDR-H2+CDR-H3+CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与NKp46表位结合的另外的结合结构域包括V

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，VH序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VH序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，VL序列包括本公开中提供的说明性VL序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，V

在一些实施例中，VL序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VL序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

NKp30

在一些实施例中，所述NK细胞接合子包括针对NKp30表位的抗体。在一些实施例中，所述NKp30表位包括SEQ ID NO:638-643中的一个或多个氨基酸。在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：选自SEQ ID NO:568-570的序列。

NKp30是一种由NCR3基因编码的蛋白质。NKp30，也被称为天然细胞毒性受体3(NCR3)，被鉴定为30kDa蛋白质，与NKp46相似，在所有成熟的静止和活化的NK细胞上表达。NKp30cDNA的分子克隆揭示了一个开放阅读框，所述开放阅读框预测编码一个胞外IgV结构域以及带有能够与ITAM衔接子CD3ζ和/或FcRγ缔合的带电荷精氨酸残基的疏水性TM结构域。NKp30的晶体结构揭示了与CTLA-4和PD-1的某种结构相似性，并且因此NKp30被认为是CD28受体家族的成员(83，89)。NKp30和NKp46两者均降低了适应性记忆NK细胞上的表面表达，这很可能是由于这些受体的表面表达所需的FcRγ信号传导链表达下调。

从NKp30基因转录出六个可替代地剪接的转录物，被称为NKp30a-f。虽然NKp30a和NKp30b引起NK细胞活化，但NKp30c同种型显示出可引起NK细胞分泌免疫抑制细胞因子IL-10(93)。NKp30还被证明由在IL-15中培养的γδT细胞(30)、CD8

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个Kabat CDR-H序列的V

Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H3+Kabat CDR-H1

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Kabat CDR-H1+Kabat CDR-H2+Kabat CDR-H3

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性Kabat CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Kabat CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Kabat CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，Kabat CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Kabat CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个Chothia CDR-H序列的V

Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H3+Chothia CDR-H1

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

Chothia CDR-H1+Chothia CDR-H2+Chothia CDR-H3

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性Chothia CDR的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括本公开中提供的说明性Chothia CDR-H1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，Chothia CDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性Chothia CDR-H1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，ChothiaCDR-H1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性Chothia CDR-H1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的结合结构域包括三个重链CDR，每个重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:613-616中的一个中所示的序列的VH的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，VH序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VH序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

CDR-L3序列

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：选自SEQ ID NO:608-609的序列。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

包括说明性CDR的V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括包含一个或多个CDR-H序列的V

CDR-L3

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L2

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L2

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L3+CDR-L1

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

包括说明性CDR-L的V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L2序列包括本公开中提供的说明性CDR-L2序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L2序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L2序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L2序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L1序列包括本公开中提供的说明性CDR-L1序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L1序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L1序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L1序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的结合结构域包括三个轻链CDR，每个轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:624-625中的一个中所示的序列的VL的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，V

对

CDR-H3–CDR-L3对

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括CDR-H3序列和CDR-L3序列。在一些实施例中，所述CDR-H3序列是V

在一些实施例中，所述CDR-H3序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的CDR-H3序列：SEQ ID NO:592-594，并且所述CDR-L3序列是包括以下、由以下组成或基本上由以下组成的CDR-L3序列：SEQ ID NO:608-609。

CDR-H3–CDR-L3对的变体

在一些实施例中，本文所提供的CDR-H3–CDR-L3对包括本公开中提供的说明性CDR-H3和/或CDR-L1序列的变体。

在一些实施例中，CDR-H3序列包括本公开中提供的说明性CDR-H3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-H3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-H3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-H3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

在一些实施例中，CDR-L3序列包括本公开中提供的说明性CDR-L3序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：与本公开中提供的任何说明性CDR-L3序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的序列。在一些实施例中，CDR-L3序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的任何具有1、2或3种氨基酸取代的说明性CDR-L3序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的另外的结合结构域包括V

在一些实施例中，所述V

在一些实施例中，能够与NKp30表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个轻链和重链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：上文所述的VH-VL对的CDR序列。在一些实施例中，能够与HLA-G表位结合的结合结构域包括三个重链CDR和三个轻链CDR，每个重链和轻链CDR包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：表S中所述的VH-VL对的CDR序列。

V

在一些实施例中，本文所提供的V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，V

在一些实施例中，VL序列包括本公开中提供的说明性VL序列的变体、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，V

在一些实施例中，VL序列包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：本公开中提供的具有20种或更少、19种或更少、18种或更少、17种或更少、16种或更少、15种或更少、14种或更少、13种或更少、12种或更少、11种或更少、10种或更少、9种或更少、8种或更少、7种或更少、6种或更少、5种或更少、4种或更少、3种或更少、2种或更少或1种或更少氨基酸取代的任何说明性VL序列。在一些实施例中，氨基酸取代是保守氨基酸取代。

药物组合物

一些实施例提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本文所提供的任何双特异性抗原结合构建体或由其组成。合适的施用途径包含但不限于吸入、动脉内、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、鼻内、肠胃外、肺部和皮下途径。

所述药物组合物可以包括一种或多种药物赋形剂。可以使用任何合适的药物赋形剂，并且本领域普通技术人员能够选择合适的药物赋形剂。因此，下文提供的药物赋形剂旨在是说明性的，而不是限制性的。另外的药物赋形剂包含例如《药物赋形剂手册(Handbookof Pharmaceutical Excipients)》,Rowe等人(编辑)第6版(2009)中描述的那些药物赋形剂，所述文献通过引用整体并入。

本文进一步涵盖包括抗体的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些抗体的降解。本文所提供的无水药物组合物和剂型可以使用无水或水分含量低的成分以及低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气大量接触，则包括乳糖和至少一种包括伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型可以是无水的。

应当以使无水药物组合物的无水性质得以维持的方式来制备和储存无水药物组合物。因此，无水组合物可以使用已知防止暴露于水的材料进行包装，使得所述组合物可以包含在适合的规定试剂盒中。合适的包装的实例包含但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条带包装。

在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括以下中的一者或两者：针对免疫抑制性受体或配体的抗体和/或针对免疫刺激性受体和/或配体的抗体。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括有效量的以下中的至少一者：抗ILT2抗体或小分子抑制剂；抗ILT4抗体或小分子抑制剂；抗KIR2DL4抗体或小分子抑制剂；抗PD-L1抗体或小分子抑制剂；抗PD-1抗体或小分子抑制剂；抗CTLA4抗体或小分子抑制剂；抗CD38抗体或小分子抑制剂；抗CD73抗体或小分子抑制剂；抗A2A受体抗体或小分子抑制剂；抗A2B受体抗体或小分子抑制剂；抗A2A/A2B双重受体抗体或小分子抑制剂或其组合；抗CD39抗体或小分子抑制剂；抗CD73抗体或小分子抑制剂；抗CD47抗体或小分子抑制剂；和/或小分子抑制剂。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括抗ILT2抗体或小分子抑制剂、抗ILT4抗体或小分子抑制剂、抗PD-L1抗体或小分子抑制剂和/或抗CD47抗体或小分子抑制剂。

在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括有效量的以下中的一者或多者：

a)抗PD-L1抗体或小分子抑制剂；

b)抗PD-1抗体或小分子抑制剂；

c)抗CD38抗体或小分子抑制剂；

d)抗CD39抗体或小分子抑制剂；

e)抗CD73抗体或小分子抑制剂；

f)抗A2A受体抗体或小分子抑制剂；

g)抗A2B受体抗体或小分子抑制剂；

h)抗A2A/A2B双重受体抗体或小分子抑制剂；

i)抗CD47抗体或小分子抑制剂；

j)抗CTLA-4抗体或小分子抑制剂；

k)抗LAG-3抗体或小分子抑制剂；

l)抗TIM-3抗体或小分子抑制剂；

m)抗TIGIT抗体或小分子抑制剂；

n)抗VISTA抗体或小分子抑制剂；

o)抗CD94抗体或小分子抑制剂；

p)小分子抑制剂；

q)溶瘤病毒；

r)化学疗法；

s)使用效应子感受态抗体如抗CD19、抗CD20、抗EGFR、抗Her2、抗SLAMF7、抗CD52、抗BCMA、抗GD2和/或抗CCR4的ADCC能力疗法。

在一些实施例中，化学疗法包括一种或多种受体酪氨酸激酶抑制剂。受体酪氨酸抑制剂的实例包含阿卡替尼(acalabrutinib)、阿法替尼(afatinib)、艾乐替尼(alecensa)、阿来替尼(alectinib)、奥法坡替尼(avapritinib)、阿昔替尼(axitinib)、博舒替尼(bosulif)、伯舒替尼(bosutinib)、布鲁金萨卡波赞替尼(brukinsacabozantinib)、阿卡替尼(calquence)、凡德他尼(caprelsa)、卡博替尼(cometriq)、克唑替尼(crizotinib)、达克替尼(dacomitinib)、达沙替尼(dasatinib)、恩曲替尼(entrectinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉泰瑞(gilotrif)、吉泰瑞替尼(gilteritinib)、格列卫(gleevec)、依鲁替尼(ibrutinib)、普纳替尼(iclusig)、伊马替尼(imatinib)、依鲁替尼(imbruvica)、英立达(inlyta)、拉帕替尼(lapatinib)、米哚妥林(midostaurin)、来那替尼(neratinib)、来那替尼(nerlynx)、多吉美(nexavar)、尼罗替尼(nilotinib)、帕格雷替尼(pacritinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、培西达替尼(pexidartinib)、帕纳替尼(ponatinib)、奎扎替尼(quizartinib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、恩曲替尼(Rozlytrek)、米哚妥林(rydapt)、索拉非尼(sorafenib)、施达赛(sprycel)、瑞戈非尼(stivarga)、舒尼替尼(sunitinib)、索坦(sutent)、特罗凯(tarceva)、泰息安(tasigna)、培西达替尼(turalio)、泰立沙(tykerb)、凡德他尼(vandetanib)、达克替尼(vizimpro)、帕唑帕尼(votrient)、克唑替尼(xalkori)、吉列替尼(xospata)、阿柏西普(zaltrap)、泽布替尼(zanubrutinib)、阿柏西普(ziv-aflibercept)。

在一些实施例中，化学疗法包括一种或多种抗代谢物。抗代谢物包含但不限于阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、6-巯基嘌呤(6-MP)、卡培他滨(Xeloda)、克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷(Ara-C)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨(Gemzar)、羟基脲、氨甲蝶呤、奈拉滨、培美曲塞(Alimta)、喷司他丁、普拉曲沙、硫鸟嘌呤和/或三氟尿苷/三氟胸苷(tipiracil)。

在一些实施例中，化学疗法包括一种或多种烷化剂。烷化剂包含但不限于六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺(iosfamide)、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、替莫唑胺、噻替派和/或曲贝替丁。

在一些实施例中，化学疗法包括一种或多种蒽环霉素。蒽环霉素包含但不限于柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、阿霉素脂质体、表阿霉素、伊达比星和/或缬柔比星。

在一些实施例中，化学疗法包括一种或多种拓扑异构酶抑制剂，如例如但不限于伊立替康、伊立替康脂质体和/或拓扑替康。

在一些实施例中，化学疗法包括一种或多种紫杉烷，如例如但不限于，卡巴他赛、多西他赛、纳布紫杉醇和/或紫杉醇。

在一些实施例中，化学疗法包括一种或多种长春花生物碱，如例如但不限于长春碱、长春新碱、长春新碱脂质体和/或长春瑞滨。

在一些实施例中，化学疗法包括以下中的一者或多者：全反式视黄酸、三氧化二砷、门冬酰胺酶、依立布林、羟基脲、伊沙匹隆、米托坦、高三尖杉酯碱(omacetaxine)、培门冬酶(procarbazine)、丙卡巴肼、罗米地辛(romidepsin)和/或伏立诺他(vorinostat)。

在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括以下中的一者或两者：

c)针对免疫抑制性受体或配体的抗体；和/或

d)针对免疫刺激性受体或配体的抗体。

在一些实施例中，所述一种或多种免疫调节剂包括针对免疫细胞的抑制性受体的拮抗剂。在一些实施例中，所述抑制性受体是以下中的至少一者：LILRB1、LILRB2、LILRB4、KIR2DL4、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、Tim3、TIGIT、B7-H3、B7-H4、神经突蛋白、BTLA、CECAM-1、CECAM-5、VISTA、LAIR1、CD160、2B4、TGF-B受体、NKG2A和/或杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)。在一些实施例中，所述一种或多种免疫调节剂包括免疫细胞的共刺激受体的激动剂。在一些实施例中，所述共刺激受体是以下中的至少一者：OX40、CD2、CD27、ICAM-1、LFA-1、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD28、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp30、NKp46、NKp80、CD160和/或CD83。

在一些实施例中，所述一种或多种免疫调节剂是一种或多种细胞因子。在一些实施例中，所述一种或多种细胞因子是以下中的至少一者：G-CSF、GM-CSF、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、FLt3配体、IL-1、IL-2、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21和/或IL-27。

在一些实施例中，所述一种或多种免疫调节剂是一种或多种溶瘤病毒。在一些实施例中，所述一种或多种溶瘤病毒是单纯疱疹病毒、水泡性口炎病毒、腺病毒、新城疫病毒、痘苗病毒和/或马拉巴病毒。

核酸、载体、宿主和细胞系

第二方面提供了一种或多种核酸，所述一种或多种核酸编码本文所提供的任何双特异性抗原结合构建体。在一些实施例中，所述一种或多种核酸包括一种或多种载体。一些实施例提供了一种用一种或多种载体转化的宿主。一些实施例提供了一种用于产生一种或多种双特异性抗原结合构建体的方法，所述方法包括在原核或真核宿主细胞中表达表位所提供的一种或多种核酸中的任何一种核酸以及从细胞或细胞培养物上清液中回收所述一种或多种双特异性抗原结合构建体的步骤。

为了重组产生抗体或双特异性抗原结合构建体，可以将编码所述抗体或双特异性抗原结合构建体的一种或多种核酸分离，并且插入到一种或多种可复制载体中，用于进一步克隆(即，DNA的扩增)或表达。在一些方面，所述一种或多种核酸可以通过同源重组产生，例如美国专利第5,204,244号中所描述，所述美国专利通过引用整体并入本文。

许多不同载体是本领域已知的。载体组分通常包含但不限于以下中的一者或多者：信号序列、复制起点、一种或多种标志物基因、增强子因子、启动子和转录终止序列，例如美国专利第5,534,615号中所描述的，所述美国专利整体并入本文。

合适的宿主细胞包含任何原核(例如，细菌)、低等真核(例如，酵母)或高等真核(例如，哺乳动物)细胞。合适的原核细胞包含真细菌，如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，如埃希氏杆菌属(Escherichia)(大肠杆菌(E.coli))、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)(鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium))、沙雷氏菌属(Serratia)(粘质沙雷氏菌(S.marcescans))、志贺氏菌属(Shigella)、芽孢杆菌属(Bacilli)(枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和地衣芽孢杆菌(B.licheniformis))；假单胞菌属(Pseudomonas)(铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))和链霉菌属(Streptomyces)。一种有用的大肠杆菌克隆宿主是大肠杆菌294，尽管其它菌株如大肠杆菌B、大肠杆菌X1776和大肠杆菌W3110也是合适的。

除了原核生物之外，真核微生物(如丝状真菌或酵母)也是编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主。酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或普通面包酵母是常用的低等真核宿主微生物。然而，许多其它属、种和菌株是可用的和有用的，如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、克鲁维酵母菌属(乳酸克鲁维酵母(K.lactis)、脆壁克鲁维酵母(K fragilis)、保加利亚克鲁维酵母(K bulgaricus)、克雷伯氏克鲁维酵母(Kwickeramii)、沃氏克鲁维酵母(K waltii)、果蝇克鲁维酵母(K drosophilarum)、耐热克鲁维酵母(K thermotolerans)和马克斯克鲁维酵母(K.marxianus))、耶氏酵母(Yarrowia)、巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)、假丝酵母属(Candida)(白色念珠菌(C.albicans))、瑞氏木霉(Trichoderma reesia)、粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)、许旺酵母属(Schwanniomyces)(西方许旺酵母(S.occidentalis))和丝状真菌，例如青霉菌属(Penicillittm)、弯颈霉菌属(Tolypocladium)和曲霉属(Aspergillus)(构巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger))。

有用的哺乳动物宿主细胞包含COS-7细胞、HEK293细胞；幼仓鼠肾(BHK)细胞；中国仓鼠卵巢(CHO)；小鼠睾丸支持细胞；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)等。

用于产生本发明的双特异性抗原结合构建体或抗体的宿主细胞可以在多种培养基中培养。可商购获得的培养基如例如Ham's F10、最低必需培养基(Minimal EssentialMedium，MEM)、RPMI-1640和杜氏改良伊氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle'sMedium，DMEM)适用于培养宿主细胞。另外，可以使用在以下文献中描述的培养基中的任何培养基：Ham等人,《酶学方法(Meth.Enz.)》,1979,58:44；Barnes等人,《分析生物化学(Anal.Biochem.)》,1980,102:255；以及美国专利第4,767,704号、第4,657,866号、第4,927,762号、第4,560,655号以及第5,122,469号或WO 90/03430和WO 87/00195；上述参考文献中的每一个通过引用整体并入本文。

这些培养基中的任何培养基都可以根据需要补充激素和/或其它生长因子(如胰岛素、转铁蛋白或表皮生长因子)、盐(如氯化钠、钙、镁和磷酸盐)、缓冲液(如HEPES)、核苷酸(如腺苷和胸苷)、抗生素、痕量元素(定义为最终浓度通常在微摩尔范围内的无机化合物)和葡萄糖或等效能量源。也可以以本领域技术人员已知的适当浓度包含任何其它必要的补充物。

培养条件(如温度、pH等)是先前与所选的用于表达的宿主细胞一起使用的那些条件，并且对于普通技术人员而言将是显而易见的。

当使用重组技术时，双特异性抗原结合构建体或抗体可以在胞内、周质间隙中产生，或者直接分泌到培养基中。如果在胞内产生抗体或双特异性抗原结合构建体，那么作为第一步骤，可以例如通过离心或超滤来去除宿主细胞或溶解的片段的微粒状碎片。例如，Carter等人(生物技术(BioTechnology),1992,10:163-167，所述文献通过引用整体并入本文)描述了一种用于分离分泌到大肠杆菌的周质间隙的抗体的方法。简而言之，将细胞糊状物在存在乙酸钠(pH 3.5)、EDTA和苯甲基磺酰氟(PMSF)的情况下解冻约30分钟。细胞碎片可以通过离心去除。

在一些实施例中，双特异性抗原结合构建体或抗体在无细胞系统中产生。在一些实施例中，无细胞系统是体外转录和翻译系统，如Yin等人,《mAbs》,2012,4:217-225中所描述，所述文献通过引用整体并入。在一些实施例中，无细胞系统利用来自真核细胞或原核细胞的无细胞提取物。在一些实施例中，原核细胞是大肠杆菌。抗体或双特异性抗原结合构建体的无细胞表达可能是有用的，例如，在抗体或双特异性抗原结合构建体作为不溶性聚集体在细胞中积累的情况下，或者在周质表达的产量低的情况下。

在双特异性抗原结合构建体或抗体被分泌到培养基中时，通常首先使用可商购获得的蛋白质浓缩过滤器(例如，

由细胞制备的双特异性抗原结合构建体或抗体组合物可以使用例如羟基磷灰石色谱法、凝胶电泳、透析和亲和色谱法来纯化，其中亲和色谱法是一种特别有用的纯化技术。蛋白A是否合适作为亲和配体取决于抗体中存在的任何免疫球蛋白Fc结构域的物种和同型。蛋白A可以用于纯化基于人71、y2或y4重链的抗体(Lindmark等人,《免疫学方法杂志(J.Immunol.Meth.)》,1983,62:1-13)。蛋白G可用于所有小鼠同型并用于人y3(Guss等人,《欧洲分子生物学组织杂志(EMBO J.)》,1986,5:1567-1575)。

亲和配体附着的基体最常为琼脂糖，但其它基体也是可用的。与使用琼脂糖可以实现的流速和处理时间相比，机械上稳定的基体(如可控孔度玻璃或聚(苯乙烯二乙烯)苯)允许更快的流速和更短的处理时间。在双特异性抗原结合构建体或抗体包括CH3结构域的情况下，BakerBond

也可获得用于蛋白质纯化的其它技术，如离子交换柱分级分离、乙醇沉淀、反相HPLC、硅胶色谱法、在肝素

在任何初步纯化步骤之后，可以使用pH介于约2.5至约4.5之间的洗脱缓冲液使包括所关注抗体或双特异性抗原结合构建体和污染物的混合物经受低pH疏水相互作用色谱法，通常在低盐浓度(例如，约0至约0.25M盐)下进行。

抗HLA-G双特异性抗原结合构建体的制备

用于制备双特异性抗原结合构建体或双特异性抗体的方法是本领域已知的(参见例如，Suresh等人,《酶学方法》121:210,1986，所述文献通过引用整体并入本文)。传统上，双特异性抗原结合构建体或双特异性抗体的重组产生基于两个IgG重链-轻链对的共表达，其中两条重链具有不同的特异性(参见，Millstein和Cuello,《自然》305:537-539,1983，所述文献通过引用整体并入本文)。

例如，在一种方法中，双特异性抗原结合构建体或双特异性抗体可以由在一条臂中具有第一结合特异性的杂交IgG重链和在另一条臂中的杂交IgG重链-轻链对(提供第二结合特异性)构成。这种不对称结构(其中IgG轻链仅位于双特异性分子的一半中)促进将期望的双特异性化合物与不需要的IgG链组合分离。所述方法描述于PCT公开第WO 94/04690号中，所述公开通过引用整体并入本文。

例如，在另一种方法中，双特异性抗原结合构建体或双特异性抗体由氨基酸修饰构成，通过在一条臂的CH3结构域中用较大的氨基酸替代较小的氨基酸以在IgG Fc界面处引入突起(‘旋钮’)，以及在另一条臂的CH3结构域中用较小的残基替代较大的残基以引入对应IgG Fc界面的空腔(‘孔’)。‘旋钮’可以定位于“孔”中，以便促进异源多聚体形成和阻碍同源多聚体形成。此‘杵臼(knobs-into-holes)’方法描述于Ridgway等人《蛋白质工程化(Protein Engineering)》9:617-621,1996和美国专利第US 8679785B2号中，所述文献通过引用整体并入本文。

在另一种方法中，双特异性抗原结合构建体或双特异性抗体由一条臂中的第一铰链区中的氨基酸修饰构成，并且第一铰链区中的经取代/替代的氨基酸具有与另一条臂中的第二铰链区中的对应氨基酸相反的电荷。通过改变或工程化第一与第二IgG Fc区(例如，铰链区和/或CH3区)之间的界面来增强双特异性抗原结合构建体或双特异性抗体的形成。在此方法中，双特异性抗原结合构建体或双特异性抗体可以由CH3区构成，其中所述CH3区包括一起相互作用形成CH3界面的第一CH3多肽和第二CH3多肽，其中所述CH3界面内的一个或多个氨基酸使同源二聚体形成不稳定，并且对同源二聚体形成不是静电不利的。此方法描述于国际专利申请第PCT/US2011/036419号(WO2011/143545)和Strop等人JMB 420:204-219,2012中，所述文献通过引用整体并入本文。

在一些实施例中，双特异性抗原结合构建体包括一种或多种双功能抗体或由其组成。双功能抗体是双价双特异性抗原结合构建体或双特异性抗体，其中重链可变(VH)结构域和轻链可变(VL)结构域在单个多肽链上表达，但使用的接头短得无法使同一条链上的两个结构域之间配对，从而迫使结构域与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点(参见例如，Holliger,P.等人《美国国家科学院院刊》90:6444-6448,1993；Poljak,R.J.等人,《结构(Structure)》2:1121-1123,1994，所述文献通过引用整体并入本文。短连接肽桥接在(例如，HLA-G的)一个可变区的羧基末端与(例如，CD3的)另一个可变区的氨基末端之间，产生VL-VH序列。VL-VH序列可以进一步与IgG Fc区连接。在一些实施例中，IgG Fc可以是人或小鼠或人/小鼠IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。

在一些实施例中，双特异性双抗体-Fc抗体包括与IgG Fc结构域融合的双功能抗体或由其组成，其中所述双功能抗体的第一抗体可变结构域能够与靶抗原(例如，HLA-G)特异性结合，并且其中所述双功能抗体的第二抗体可变结构域能够通过与定位于人免疫效应细胞上的效应抗原特异性结合来募集人免疫效应细胞的活性。在一些实施例中，所述效应抗原为CD3。在一些实施例中，所述人免疫效应细胞是CD8

在一些实施例中，双特异性抗原结合片段包括scFv、微型抗体或VHH单结构域抗体中的一者或多者或由其组成。对于scFv，单链可变区片段是通过使用短连接肽(参见，Bird等人,《科学(Science)》242:423-426,1988，所述文献通过引用整体并入)连接轻链可变区和/或重链可变区来制备的。连接肽的实例是(GGGGS)

在一些实施例中，双特异性抗原结合构建体包括微型抗体或由其组成。微型抗体是其分子量小于传统的大抗体同时仍维持结合的抗体。由于大小更小，微型抗体的特点是从受试者的系统中更快地清除，并且当靶向肿瘤组织时还可以具有增强的穿透性。

微型抗体可以由一对通过CH3结构域连接的scFv片段和具有不同特异性的通过异源二聚化过程与scFv片段配对的Fv构成。为了促进异源二聚化效率，可以将单残基突变引入到每个CH3结构域中以实现旋钮和孔方法。不仅如此，还可以将另外的半胱氨酸残基引入到CH3结构域中以稳定双特异性微型抗体结构。

微型抗体还可以包含与免疫球蛋白分子的铰链区和CH3结构域融合的天然抗体的VL结构域和VH结构域。参见例如，美国专利第5,837,821号，所述美国专利通过引用整体并入本文。

在一些实施例中，双特异性抗原结合构建体包括一种或多种VHH单结构域抗体或由其组成。VHH单结构域抗体由骆驼科动物中发现的VH结构域工程化而来(参见，Muyldermans和Lauwereys,《分子识别杂志(Journal of Molecular Recognition)》,1999，所述文献通过引用并入本文)，并且可以与IgG Fc结构域融合以形成双特异性抗原结合构建体VHH抗体。示例性异源序列包含但不限于“标签”，如Avi标签或8His标签。标签在本领域中是众所周知的。

治疗方法

第三方面提供了一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括以治疗有效量向所述受试者施用本文所提供的任何双特异性抗原结合构建体或药物组合物。

在一些实施例中，所述癌症是实体癌症。在一些实施例中，所述癌症是血液癌。在一些实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：造血系统癌症、肝细胞癌、白血病、结肠直肠癌(CRC)、乳腺癌、胃癌、食道癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、肺癌、头颈癌、黑色素瘤、肾细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤、脑转移瘤、肺转移瘤、肝转移瘤和/或骨转移瘤，或具有DNA错配修复缺陷或微卫星不稳定性高状态的不可切除或转移性实体瘤。在一些实施例中，所述癌症是表达HLA-G的癌症。

在一些实施例中，所述方法进一步包括以下中的一者或多者：

a)向所述受试者施用化学疗法；

b)向所述受试者施用放射疗法；和/或

c)向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂。

在一些实施例中，所述一种或多种另外的治疗剂包括一种或多种免疫调节剂。

剂量

在一些实施例中，提供了双特异性抗原结合构建体的肠胃外剂型。肠胃外剂型可以通过各种途径施用于受试者，所述途径包含但不限于皮下、静脉内(包含团注注射)、肌内和动脉内。因为它们的施用通常绕过受试者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型在施用于受试者前通常是无菌的或能够被灭菌的。肠胃外剂型的实例包含但不限于，准备注射的溶液、准备溶解或悬浮在药学上可接受的注射用媒剂中的干燥产品、准备注射的悬浮液以及乳剂。

可以用于提供肠胃外剂型的合适的媒剂是本领域技术人员熟知的。实例包含但不限于注射用水；水性媒剂，如例如包含但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液(ringer'sinjection)、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸林格氏注射液；水混溶性媒剂，如例如包含但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒剂，如例如包含但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

增加本文所公开的双特异性抗原结合构建体中的一种或多种双特异性抗原结合构建体的溶解度的赋形剂也可以掺入到肠胃外剂型中。

在人类治疗学中，医生将根据预防性或治疗性治疗，并根据要治疗的受试者的年龄、体重、病状和其它具体因素，确定其认为最适当的剂量。

有效预防或治疗病症或其一种或多种症状的双特异性抗原结合构建体或组合物的量将随疾病或病状的性质和严重程度以及施用抗体的途径而变化。频率和剂量也将根据每个受试者的具体因素而变化，这些因素取决于所施用的具体疗法(例如，治疗剂或预防剂)、病症、疾病或病状的严重程度；施用途径；以及受试者的年龄、体重、应答和既往病史。可以根据源自体外或动物模型测试系统的剂量-应答曲线来外推有效剂量。

根据本发明的双特异性抗原结合构建体或药物组合物可以根据任何合适的方案施用。双特异性抗原结合构建体或药物组合物可以多次且以相同或不同的剂量施用。相对于其它药剂中的任何药剂，双特异性抗原结合构建体或药物组合物可以以任何顺序且以任何剂量施用。一些实施例包括与本文所提供的任何其它药剂同时或依次向受试者施用双特异性抗原结合构建体或药物组合物或由其组成。在一些实施例中，双特异性抗原结合构建体或药物组合物在其它药剂之前施用。在一些实施例中，双特异性抗原结合构建体或药物组合物在其它药剂之后施用。在一些实施例中，将双特异性抗原结合构建体或药物组合物多次且以相同或不同的剂量或其组合作为其它药剂施用。

在某些实施例中，双特异性抗原结合构建体或组合物的示例性剂量包含毫克或微克量的抗体/千克受试者或样品重量(例如，约10微克/千克至约50毫克/千克、约100微克/千克至约25毫克/千克或约100微克/千克至约10毫克/千克)。在某些实施例中，本文所提供的施用以预防、治疗、管理或改善受试者的病症或其一种或多种症状的双特异性抗原结合构建体的基于体重的剂量是受试者体重的0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg或15mg/kg或更多。在另一个实施例中，本文所提供的施用以预防、治疗、管理或改善受试者的病症或其一种或多种症状的双特异性抗原结合构建体或组合物的剂量为0.1mg至200mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至7.5mg、0.1mg至5mg、0.1至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25至15mg、0.25至12mg、0.25至10mg、0.25mg至7.5mg、0.25mg至5mg、0.25mg至2.5mg、0.5mg至20mg、0.5至15mg、0.5至12mg、0.5至10mg、0.5mg至7.5mg、0.5mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至7.5mg、1mg至5mg或1mg至2.5mg。

可以根据合适的时间表，例如每周一次、两次、三次或四次，施用所述剂量。在一些情况下，可能有必要使用本文所公开的范围之外的双特异性抗原结合构建体的剂量，这对本领域普通技术人员来说是显而易见的。此外，应注意，临床医生或主治医生将知道如何以及何时结合受试者应答来中断、调整或终止疗法。

在某些实施例中，治疗或预防可以用一个或多个负载剂量的本文所提供的双特异性抗原结合构建体或组合物开始，随后是一个或多个维持剂量。

在某些实施例中，可以施用一定剂量的本文所提供的双特异性抗原结合构建体或组合物，以实现受试者的血液或血清中的双特异性抗原结合构建体的稳态浓度。稳态浓度可以根据本领域技术人员可用的技术通过测量来确定，或者可以基于受试者的身体特性，如身高、体重和年龄。

在某些实施例中，可以重复施用相同的双特异性抗原结合构建体或组合物，并且施用可以相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其它实施例中，可以重复施用相同的预防剂或治疗剂，并且施用可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。

在一些实施例中，治疗有效量包括根据临床终点确定用于实现应答的量或由其组成。在一些实施例中，临床终点包括客观应答率(ORR)、无进展存活(PFS)和/或实体瘤中的应答评估标准(“RECIST”)。

实例

实例1：HLA-G抗体的选择

HLA-G抗体选自以IgG格式存在于酵母细胞表面上的人类抗体的合成文库，如通常例如在WO 2009036379；WO 2010105256；WO 2012009568；以及Xu等人,《蛋白质工程、设计和选择(Protein Eng.Des.Sel.)》,2013,26:663-670(每个文献通过引用整体并入)中描述的，并且更具体地如下文所提供的。表S中提供了从重组文库中分离的抗体的序列和特性。

繁殖八个天然人类合成酵母文库，每个文库具有约10E+09多样性，如WO2009036379；WO 2010105256；WO 2012009568；以及Xu等人,《蛋白质工程、设计和选择》,2013,26:663-670中所描述的；每个文献通过引用整体并入。对于前两个轮次的选择，利用美天旎公司

用密码子优化合成所关注的抗体可变结构域，以使宿主细胞中的瞬态表达最大化。将可变区克隆到含有人免疫球蛋白恒定结构域的表达载体中并确认其序列。使用Expifectamine系统(英杰公司)将抗体重链和轻链载体配对转染到Expi293细胞中。在第4天收获瞬时培养物，并且使用生物-层干涉测量法(BLI)使用Octet(美国艾瑞生物公司(ForteBio))连同标准品来估计澄清的细胞培养物上清液IgG滴度。随后在蛋白A柱上纯化抗体，并且使用低pH甘氨酸洗脱。然后将经纯化的抗体样品进行缓冲液交换或透析到下游测定相容性缓冲液中。

通过在SDS-PAGE上和在分析型尺寸排阻色谱柱上运行样品来评估抗体纯度。

轻链改组：从天然输出(本文所描述的)提取重链质粒，并且转化到具有10E+06的多样性的预制天然轻链文库。如上所述，用一个轮次的MACS分选和三个轮次的FACS分选，针对相应轮次使用减少量的生物素化HLA-G抗原进行选择。

实例2：HLA-G抗体的亲和力成熟

利用四种成熟策略进行天然克隆的优化；CDR-H1和CDR-H2的多样化；CDR-H3的多样化；CDR-L1、L2和L3的多样化；多样化重链和轻链的改组。

CDR-H1和CDR-H2选择：将来自选自轻链批次多样化、轻链多样化和天然发现努力的克隆的CDR-H3独立地重组到具有多样性>10E+8的CDR-H1和CDR-H2变体的预制文库中。使用HLA-G抗原进行选择。通过使用降低浓度的抗原施加亲和压力，并且通过针对HLA-A/B/C抗原的去选择维持HLA-G特异性。

CDR-H3选择：在表征CDR-H1和CDR-H2变体之后，去除与HLA-G以外的HLA抗原结合的克隆。当适用时，还从可变区域中去除了化学负债。通过CDR-H3的步移二聚体诱变对从CDR-H1和CDR-H2选择程序获得的剩余克隆进行另外轮次的亲和力成熟。通常如上文所描述使用HLA-G作为抗原进行选择，除了针对所有选择轮次采用FACS分选。

CDR-L1、L2、L3选择：通过轻链的诱变对从CDR-H1和CDR-H2选择程序获得的克隆进行另外轮次的亲和力成熟。CDR-L1和CDR-L2多样性源自预制文库，而CDR-L3多样性源自步移单体诱变。使用HLA-G作为抗原进行选择，在这里描述的CDR-L1、L2、L3过程中，从一轮MACS开始，随后是三轮FACS。

多样化重链和轻链改组：将来自上文所描述的CDR-H3多样化和CDR-L1、L2、L3多样化的输出进行重组，并且通常如上文所描述使用HLA-G作为抗原进行选择，除了针对所有选择轮次采用FACS分选。

实例3：HLA-G x CD3双特异性抗体的产生

使用两个单链VL–VH–Fc构建体制备HLA-G x CD3双特异性抗体。抗人CD3VL(SEQID NO:422)结构域在其C端通过7-氨基酸连接子GGGSGGG与抗人HLA-G VH结构域(SEQ IDNO:192)的N端连接。此VL-VH序列与“效应子沉默”的人Fc区链接，所述Fc区含有铰链区和CH3结构域中的“EEE”突变。将所得构建体与具有Expi-293细胞中的“RRR”突变的单链抗HLA-G VL(SEQ ID NO:220)-抗CD3VH(SEQ IDNO:413)-Fc瞬时共转染，以形成双特异性抗体-Fc融合分子。然后使用蛋白A、尺寸排阻和离子交换色谱法纯化双特异性抗体。此双特异性抗体产生方法描述于国际专利申请第PCT/US2011/036419号(WO2011/143545)和Strop等人《JMB》420:204-219,2012，所述文献通过引用整体并入本文。

实例4：HLA-G x CD3双特异性抗体与表达HLA-G的癌细胞系以及与人CD4

为了评估与HLA-G

结果在图1A和图1B中示出。阴性对照包含通过CRISPR-Cas9基因编辑产生的JEG-3HLA-G KO细胞以及A549亲代细胞。

在原代人T细胞上评估HLA-G x CD3双特异性抗体与CD3的结合。简言之，使用panT细胞阴性分离试剂盒(干细胞技术公司(StemCell Technologies))通过阴性选择分离panT细胞。类似于用于评估肿瘤细胞结合的方法，将T细胞与HLA-G x CD3双特异性抗体的滴定一起温育，随后与经PE缀合的抗人Fc次级抗体(百进生物公司)温育30分钟。对于亲本抗CD3抗体，使用经PE缀合的抗小鼠Fc次级抗体(百进生物公司)。将细胞随后用洗涤缓冲液洗涤两次，然后用针对CD4、CD8和CD28的荧光缀合的抗体在4℃下染色30分钟。进行最终洗涤，然后使用BD Celesta流式细胞仪(贝迪公司)进行样品采集。将样品数据导出为FCS文件，并使用FlowJo软件v10(树星公司)进行分析。对CD28

实例5：HLA-G

为了证明HLA-G x CD3双特异性抗体可以诱导人T细胞杀死HLA-G+癌细胞，将A549-HLA-G

在进行48小时温育之后，将细胞在4℃PBS中洗涤一次，然后重悬于含有酚红的50μL TrypLE Express酶(1x)中。在用150μL cRPMI淬灭之前，将细胞用TrypLE在37℃、5％CO

图3A和图3B展示了HLA-G x CD3双特异性抗体的滴定分别诱导A549-HLA-G

表S序列：

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>