一种注射用磷酸特地唑胺粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂制备技术领域，具体涉及一种注射用磷酸特地唑胺粉针剂及其制备方法。

背景技术

磷酸特地唑胺的化学名称为(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯，其结构式如下：

磷酸特地唑胺是一种新型抗细菌感染用药。在进行注射用磷酸特地唑胺仿制开发的过程中还发现参比制剂磷酸特地唑胺注射剂(冻干粉针)在长期及加速稳定性试验中稳定性相对较差，水分偏高，杂质偏高。

目前关于磷酸特地唑胺注射剂(冻干粉针)的制备方法以冷冻干燥工艺为主，例如专利CN112957333A、CN115245488A、CN114246832A、CN112826801B和CN102439006A中均记载了关于磷酸特地唑胺的注射剂的制备方法，以上专利中记载的磷酸特地唑胺注射剂均为采用的冷冻干燥工艺制备的冻干粉针。众所周知目前冷冻干燥工艺常常面临所需设备投资大，能量消耗多，产品成本高，生产工艺复杂，生产时间较长，产量低的缺点。而且在冻干工艺过程中常常面临生产过程含水量易超标，外观不合格(外形不饱满或萎缩成团粒)，灌装过程中易出现挂壁现象，升华干燥过程中粉末水分干燥不均匀，易出现喷瓶现象以及减压时容易出现制品冷暴脱底现象的工艺缺点。

因此，关于注射用磷酸特地唑胺的生产工艺有待进一步开发和丰富完善，以期在提高产品稳定性的前提下，克服上述工艺缺点并降低制备成本，从而更加有利于大规模商业化推广生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种储存稳定性更好、品质更高的注射用磷酸特地唑胺粉针剂。

本发明的另一目的是提供上述注射用磷酸特地唑胺粉针剂的制备方法，工艺简单，生产效率高。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种注射用磷酸特地唑胺粉针剂，按质量百分比计，所述注射用磷酸特地唑胺粉针剂包括磷酸特地唑胺45％～55％，填充剂22％～35％，稳定剂18％～25％；其中，所述稳定剂为木糖醇和甘氨酸的组合物，且所述木糖醇和所述甘氨酸的质量比为1：(5～10)。

优选地，按质量百分比计，所述注射用磷酸特地唑胺粉针剂包括磷酸特地唑胺47％～52％，填充剂25％～30％，稳定剂20％～25％。

优选地，所述木糖醇和所述甘氨酸的质量比为1：(5.3～8)。

进一步优选地，所述木糖醇和所述甘氨酸的质量比为1：(6～8)。

优选地，所述填充剂为甘露醇、海藻糖以及山梨醇的一种或多种。

根据一些优选实施方式，所述填充剂为甘露醇。

优选地，所述注射用磷酸特地唑胺粉针剂的粒径D90为100～120μm。

优选地，所述注射用磷酸特地唑胺粉针剂的休止角为25～35°。

优选地，所述注射用磷酸特地唑胺粉针剂的卡尔系数为20％～30％。

优选地，所述注射用磷酸特地唑胺粉针剂采用喷雾干燥方式制备得到。

目前注射用无菌粉末常采用冷冻干燥工艺和无菌分装技术，但是由于磷酸特地唑胺原料难溶于水以及其单纯的二钠盐易吸湿不稳定且粉末流动性较差，难以直接采用无菌分装技术进行分装生产。本发明发现采用无菌喷雾干燥方式能够在保证磷酸特地唑胺的无菌性的同时，改善磷酸特地唑胺无菌粉末的流动性，克服冷冻干燥工艺的复杂性及冻干工艺本身的工艺缺点，还能降低水分含量，对产品的稳定性有一定的积极作用。

本发明还提供所述的注射用磷酸特地唑胺粉针剂的制备方法，将所述磷酸特地唑胺加入注射用水中，然后缓慢加入氢氧化钠溶液使所述磷酸特地唑胺溶解并调节pH值至7.5～8.0，加入所述稳定剂和所述填充剂后得到磷酸特地唑胺母液，将所述磷酸特地唑胺母液微滤后经喷雾干燥得到注射用磷酸特地唑胺无菌粉末，分装即得所述注射用磷酸特地唑胺粉针剂。

优选地，每200g磷酸特地唑胺所需使用的注射用水量为1800～2000mL。

优选地，配制磷酸特地唑胺溶液pH调节范围为7.6～7.8。

优选地，采用盐酸和/或氢氧化钠调节pH值。

优选地，所述注射用磷酸特地唑胺无菌粉末通过螺杆分装机分装至西林瓶中。

根据一些实施方式，所述喷雾干燥参数为：进风温度120～160℃，出风温度80～110℃，进风频率32～40Hz，雾化器频率37～45Hz，塔压0.15～0.30kPa，风送频率32～40Hz，风送温度40～60℃。

本发明与现有技术相比具有如下优势：

本发明通过使用木糖醇和甘氨酸复配组合物作为稳定剂，结合组分优化，使得注射用磷酸特地唑胺粉针剂的储存稳定性能够提升，进而延长其保质期。进一步地，结合喷雾干燥工艺，降低水分，改善颗粒流动性，缩短生产时间，提高品质的同时降低生产成本，更加有利于大规模商业化推广生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

为了进一步提高注射用磷酸特地唑胺粉针剂的存储稳定性，延长其保质期，提高其安全性，发明人对注射用磷酸特地唑胺粉针剂的配方进行了大量的研究和实验验证，开发了一种注射用磷酸特地唑胺粉针剂，按质量百分比计，其包括磷酸特地唑胺45％～55％，填充剂22％～35％，稳定剂18％～25％；其中，稳定剂为木糖醇和甘氨酸的组合物，且木糖醇和甘氨酸的质量比为1：(5～10)。

进一步地，为了克服现有单纯的磷酸特地唑胺二钠盐易吸潮不稳定且粉末流动性较差而难以直接采用无菌分装技术进行分装生产、目前相应冻干制剂生产效率不高、产品品质不均等问题，同时也为了进一步降低粉末水分，发明人提出采用喷雾干燥工艺替代冷冻干燥工艺。

本发明的注射用磷酸特地唑胺粉针剂具有以下优点：

(1)通过加入稳定剂(木糖醇与甘氨酸组成的1：(5～10)的组合物)，改善了药物的储存稳定性，提高了产品质量，进一步确保了使用过程中的安全性；

(2)药物粉末粒径D90为100～120μm，均匀疏松，粒度适宜，颗粒流动性明显改善，可以实现通过无菌分装技术直接分装生产；

(3)药物瞬间干燥成型(受热时间极短)，可以进一步避免长时间干燥对产品稳定性带来的潜在影响；另，喷雾干燥工艺时间短，效率高，工艺操作简单，与冷冻干燥(冻干)工艺相比大大缩短产品生产时间，简化了生产工艺操作流程，提高了生产效率，有利于实现该产品的成本控制和大规模商业化生产；

(4)无菌喷雾干燥工艺提高了干燥效率，使药物水分控制在1.5％以下，有利于药物稳定性的改善；同时与采用冻干工艺制备药物粉末相比，药物粉末更加分散疏松，有助于缩短药物注射前的溶解时间(复溶时间)。

下面结合实施例和对比例进一步阐述本发明的技术方案和技术效果。

以下实施例和对比例中，所使用的原料、试剂等均通过市售获得。

以下实施例和对比例中，若无特殊说明，“％”是指质量百分数。

实施例1(处方1)：试制批量1000瓶(200mg/瓶)，成分用量见表1。

表1

制备方法：

(1)料液配制：向2000mL注射用水中边搅拌边加入200g磷酸特地唑胺，滴加1.0mol/L的氢氧化钠溶液使其溶解，同时配合滴加适量0.1ml/L的盐酸溶液调节pH值至7.7，然后依次加入11g的木糖醇、77g的甘氨酸与112g的甘露醇，持续搅拌至澄清，得磷酸特地唑胺母液。将整批磷酸特地唑胺母液通过0.22μm的PES过滤器进行过滤处理，滤液收集至无菌收料桶中。

(2)喷雾干燥：开启无菌喷雾干燥机，设定参数：进风温度140℃，出风温度95℃，进风频率38Hz，雾化器频率40Hz，塔压0.25kPa，风送频率37Hz，风送温度48℃。先喷注射用水至各参数达到上述控制范围，待参数稳定后切换成喷料，开始对上述过滤后的磷酸特地唑胺母液进行喷雾干燥，得磷酸特地唑胺无菌粉末，喷料结束后切换成喷注射用水，约10min后停止喷液。将磷酸特地唑胺无菌粉末收集至无菌集料桶中。磷酸特地唑胺无菌粉末粒径D90≤115μm；干燥失重1.08％。

(3)分装：

西林瓶、胶塞以及铝盖灭菌：西林瓶理瓶后，浸在循环水中，进行超声波初洗。然后经气、水交替反冲精洗。清洗参数：洗瓶机速度≤25Hz，循环水压力≥0.3Mpa，注射用水压力≥0.4Mpa，注射用水温度为40～65℃，压缩空气压力≥0.3Mpa，超声波功率≥0.4kW。洗后西林瓶经隧道烘箱灭菌除内毒素，隧道烘箱网带速度≤220mm/min。灭菌参数：高温段1：270～300℃，高温段2：305～325℃，高温段3：285～305℃，灭菌后西林瓶供分装使用。胶塞通过真空吸料入胶塞清洗机中进行强力喷淋、慢速翻滚搅拌、全自动粗洗、精洗，直到可见异物检查合格。清洗参数：粗洗时间5～10min，注射用水冲洗时间5～10min，注射用水冲洗转速2～5转，注射用水精洗转速2～5转，注射用水精洗温度80℃，注射用水精洗时间20～30min。洗净后胶塞进行湿热灭菌(121℃，30min)，灭菌后进行抽真空干燥。胶塞出料装入双层无菌PE袋包装备用。铝盖进行湿热灭菌(121℃，30min)，灭菌后进行抽真空干燥，铝盖出料装入单层无菌PE袋包装备用。

无菌分装：将磷酸特地唑胺无菌粉末加入螺杆分装机中，采用灭菌后的20mL中硼硅模制西林瓶和溴化覆膜丁基橡胶塞，设定分装速度为125rpm，调整装量至规定范围(≤±3.5％)，控制氮气流量至残氧量合格(残氧量≤2.0％)，试机至稳定后，进行分装、加塞。分装过程中应定时监控装量。每瓶标准装量(g)＝磷酸特地唑胺标示量/(磷酸特地唑胺％×(1-水分％))(1+5％)；装量控制范围：标准装量×(1±4.0％)。

分装后产品通过输送带传至轧盖机加上铝塑组合盖，轧紧。主机频率不得超过30Hz，定时检查轧盖的紧密度、密封性。

轧盖松紧度：开机检查3次，三指垂扭法顺时针旋转，转不动为合格。轧盖密封性：密封性100％合格。

灯检：轧盖后的半成品进行灯检，灯检操作面照度：1000～2000lx，严格挑出不合格半成品。

贴标：核对标签品名、批号、有效期至等，在每个西林瓶上贴上产品标签。

包装：将产品装盒、装箱，即得注射用磷酸特地唑胺粉针剂。

实施例2(处方2)：试制批量1000瓶(200mg/瓶)，成分用量见表2。

表2

制备方法：

(1)料液配制：向2000mL注射用水中边搅拌边加入200g磷酸特地唑胺，滴加1.0mol/L的氢氧化钠溶液使其溶解，同时配合滴加适量0.1ml/L的盐酸溶液调节pH值至7.8，然后依次加入15g的木糖醇、80g的甘氨酸与105g的甘露醇，持续搅拌至澄清，得磷酸特地唑胺母液。将整批磷酸特地唑胺母液通过0.22μm的PES过滤器进行过滤处理，滤液收集至无菌收料桶中。

(2)喷雾干燥：该步操作基本同实施例1，区别仅在于设定参数为：进风温度143℃，出风温度98℃，进风频率36Hz，雾化器频率42Hz，塔压0.27kPa，风送频率36Hz，风送温度45℃。得到的磷酸特地唑胺无菌粉末粒径D90≤109μm；干燥失重1.05％。

(3)分装：该步操作同实施例1。

实施例3(处方3)：试制批量1000瓶(200mg/瓶)，成分用量见表3。

表3

制备方法：

(1)料液配制：向2000mL注射用水中边搅拌边加入200g磷酸特地唑胺，滴加1.0mol/L的氢氧化钠溶液使其溶解，同时配合滴加适量0.1ml/L的盐酸溶液调节pH值至7.8，然后依次加入14g的木糖醇、70g的甘氨酸与116g的甘露醇，持续搅拌至澄清，得磷酸特地唑胺母液。将整批磷酸特地唑胺母液通过0.22μm的PES过滤器进行过滤处理，滤液收集至无菌收料桶中。

(2)喷雾干燥：该步操作基本同实施例1，区别仅在于设定参数为：进风温度138℃，出风温度93℃，进风频率35Hz，雾化器频率39Hz，塔压0.28kPa，风送频率37Hz，风送温度43℃。得到的磷酸特地唑胺无菌粉末粒径D90≤118μm；干燥失重1.17％。

(3)分装：该步操作同实施例1。

对比例1(处方4)：试制批量1000瓶(200mg/瓶)，成分用量见表4。

表4

制备方法：

(1)料液配制：向2000mL注射用水中边搅拌边加入200g磷酸特地唑胺，滴加1.0mol/L的氢氧化钠溶液使其溶解，同时配合滴加适量0.1ml/L的盐酸溶液调节pH值至7.75，然后边搅拌边加入100g的甘露醇，持续搅拌至澄清。将整批磷酸特地唑胺料液通过0.22μm的PES过滤器进行过滤处理，滤液收集至无菌收料桶中。

(2)灌装压塞：无菌条件下利用灌装机将目标装量(过量灌装约5％)的溶液装入20mL西林瓶中，并完成半压塞。

(3)冻干：采用冷冻干燥机进行冻干并完成充氮、压塞过程。

(4)轧盖：冻干后产品通过输送带传至轧盖机加上铝塑组合盖，轧紧。主机频率不得超过30Hz，定时检查轧盖的紧密度、密封性。

对比例2(处方5)：试制批量1000瓶(200mg/瓶)，成分用量同对比例1。

制备方法：

(1)料液配制：向2000mL注射用水中边搅拌边加入200g磷酸特地唑胺，滴加1.0mol/L的氢氧化钠溶液使其溶解，同时配合滴加适量0.1ml/L的盐酸溶液调节pH值至7.8，然后边搅拌边加入100g的甘露醇，持续搅拌至澄清，得磷酸特地唑胺料液。将整批磷酸特地唑胺料液通过0.22μm的PES过滤器进行过滤处理，滤液收集至无菌收料桶中。

(2)喷雾干燥：该步操作基本同实施例1。

(3)分装：该步操作同实施例1。

对比例3(处方6)：试制批量1000瓶(200mg/瓶)，成分用量见表5。

表5

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制备方法：

(1)料液配制：向2000mL注射用水中边搅拌边加入200g磷酸特地唑胺，滴加1.0mol/L的氢氧化钠溶液使其溶解，同时配合滴加适量0.1ml/L的盐酸溶液调节pH值至7.7，依次加入10g的蔗糖、70g的赖氨酸与120g的甘露醇，持续搅拌至澄清，得磷酸特地唑胺母液。

将整批磷酸特地唑胺母液通过0.22μm的PES过滤器进行过滤处理，滤液收集至无菌收料桶中。

(2)喷雾干燥：该步操作同实施例1。

(3)分装：该步操作同实施例1。

将上述各实施例和对比例的注射用磷酸特地唑胺粉针剂与原研市售的磷酸特地唑胺冻干粉针制剂(规格：200mg；商品名：Sivextro(赛乐威)；批号：19TE2；厂家：PatheonItalia S.p.A(意大利Patheon公司))进行质量对比研究。

粒径及粉体学性质分布情况如表6所示。在25℃温度下进行长期稳定性试验，分别于0天、第3月、第6月取样品检验，按照重点质量指标进行检测，分别考察性状、有关物质以及含量等检测项目，详细结果见表7。在60℃温度下进行高温试验，分别于0天、第5天、第10天取样品检验，按照重点质量指标进行检测，分别考察性状、有关物质以及含量等检测项目，详细结果见表8。

表6

如表6所示，采用无菌喷雾干燥工艺试制的磷酸特地唑胺粉末粒径适宜，流动性明显改善，可以实现直接无菌分装；另，与冻干制剂(对比例1/Sivextro)相比，因颗粒更加分散疏松，有助于无菌粉末注射前的快速溶解。

表7

表8(加速稳定性试验)

外观性状采用目测法；碱度检测参考中国药典2020年版四部通则0631；干燥失重检测参考中国药典2020年版四部通则0661；含量检测采用HPLC法，磷酸特地唑胺(C

表7显示，在25℃保存6个月，实施例的注射用磷酸特地唑胺杂质含量低于对比例和Sivextro，且采用无菌喷雾干燥技术试制样品可明显降低产品的水分控制水平(使水分控制在1.5％以下)。

由于注射用冻干剂的保质期通常在1～3年，为了合理预期注射用冻干剂的长期稳定性或其有效期，通常会进行加速稳定性试验，在更恶劣的温度条件下杂质含量上升量越低，可直接推断稳定性更好，保质期更长。本文中采用60℃进行加速稳定性实验，结果如表8所示，以木糖醇和甘氨酸组合物作为稳定剂加入使产品有关物质增长减慢，从而明显改善了产品的稳定性和提高了产品的安全性。若以蔗糖和赖氨酸的组合物作为稳定剂加入，则产品稳定性改善效果减弱。进一步地，当木糖醇和甘氨酸的质量比不太合适时，同样出现对产品稳定性的改善效果减弱现象。当木糖醇和甘氨酸的组合物调整为蔗糖和赖氨酸的组合物时，有关物质增长加快，产品稳定性相对下降。此外，在产品处方保持一致的前提下，采用无菌喷雾干燥技术试制样品产品水分更低，在一定程度上有助于改善产品稳定性。

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。