一种促进药物成分经鼻入脑递送的促进剂及应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体领域为一种促进药物成分经鼻入脑递送的促进剂及应用。

背景技术

当前，中枢神经系统疾病的治疗仍然非常具有挑战性，因为超过98％的小分子药物和几乎所有的大分子药物在全身给药后无法穿过血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)，从而导致药物活性成分在脑部极低的生物利用度，并可能对身体造成极大副作用。

鼻内给药通过嗅神经和三叉神经将活性物质直接递送至脑部，是一种很有前途的非侵入性中枢神经给药方法。目前，用于治疗中枢神经系统疾病的获批经鼻产品已达十余种，主要涉及偏头痛、癫痫等常见中枢神经系统疾病的治疗。尽管经鼻给药用于中枢神经系统疾病治疗的研究已获得一定进展，但经鼻腔入脑递药仍面临递送效率低的问题。位于呼吸区的黏液纤毛清除作用(mucociliary clearance，MCC)在清除废物保护呼吸道的同时，也会限制药物的经鼻递送；鼻腔上皮渗透屏障也是药物经鼻递送中不可忽视的一大屏障。

因此，开发一种促进药物经鼻入脑递送的促进剂对于脑部疾病的诊断治疗具有重要意义。

发明内容

针对现有的经鼻给药方式鼻内吸收程度不高、入脑递送效率较低的问题，本发明的目的在于提供一种促进药物成分经鼻入脑递送的促进剂及应用。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种促进药物成分经鼻入脑递送的促进剂，为尿素及其化学衍生物、缩合物、化学同位素标记物或其盐化合物。具体的，包括尿素水合物、氨基甲酸、缩二脲、缩三脲、氘标记尿素或尿素盐酸盐等。

本发明的促进剂可以用于制备滴鼻药剂，所述促进剂占滴鼻药剂的质量分数为0.01-40％，优选为2.5-10％。

其中，所述滴鼻药剂中的药物成分为小分子药物、大分子药物、纳米、微米药物中的任一种或多种；

当所述滴鼻药剂中的药物成分为小分子药物时，促进剂的质量分数为2.0-7.5％；当所述滴鼻药剂中的药物成分为大分子药物时，促进剂的质量分数为2.5-7.5％；当所述滴鼻药剂中的药物成分为纳米及微米药物，促进剂的质量分数为2.5-10％。

其中，所述小分子药物包括甘露醇、布洛芬、对乙酰氨基酚、盐酸氟桂利嗪、苯甲酸利扎曲普坦、萘普生、咖啡因、双氯芬酸钠、盐酸曲马多、阿司匹林、磷酸可待因、盐酸美沙酮、甲磺酸二氢麦角胺、酒石酸布托啡诺、佐米曲坦、舒马曲坦、左乙拉西坦、卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪、丙戊酸钠、加巴喷丁、奥卡西平、苯巴比妥、托吡酯、氯硝西泮、咪唑安定、地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、盐酸丁螺环酮、奥沙西泮、咪达唑仑、异戊巴比妥、各种核素药物、司可巴比妥、氟哌噻吨美利曲辛、艾司唑仑、氯硝西泮、枸橼酸坦度螺酮、硝西泮、三唑仑、酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、吗啡、盐酸地芬尼多、谷维素、盐酸多塞平、氯胺酮、利培酮、奥氮平、氟西汀、盐酸氟西汀、氨甲环酸、酚磺乙胺、止血芳酸、醋酸去氨加压素、盐酸阿霉素(盐酸多柔比星)、阿霉素(表柔比星)、吡柔比星、丝裂霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、奈达铂、塞替派、卡培他滨、氟尿嘧啶、培美曲塞、替吉奥、甲氨蝶呤、雷替曲塞、放线菌素D、盐酸平阳霉素、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、酒石酸长春瑞滨、紫杉醇、醋酸戈舍瑞林、替莫唑胺、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、头孢曲松钠、头孢噻肟、万古霉素、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、多奈哌齐、盐酸多奈哌齐、卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲、美金刚、奥拉西坦、多巴丝肼、卡比多巴、左旋多巴、左旋多巴甲酯、左旋多巴乙酯、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、盐酸司来吉兰、雷沙吉兰、辅酶Q10、普拉克索、盐酸普拉克索、罗匹尼罗、毗贝地尔、罗替戈汀、阿扑吗啡、金刚烷胺和苯海索中的一种或多种。

其中，所述大分子药物包括多肽、蛋白(包括抗体)、抗体偶联药物、多肽偶联药物、核酸偶联药物、蛋白偶联药物、脱氧核糖核酸、核糖核酸、微小核糖核酸、小干扰核糖核酸中的一种或多种。

其中，所述纳米和微米药物包括脂质体、纳米囊、纳米球、微囊、微球、高分子纳米胶束、金属纳米药物、纳米混悬剂、病毒、外泌体、细胞膜结构仿生纳米体系、细菌膜结构仿生纳米体系，以及利用以上纳米结构载药所形成的纳米载药体系中的一种或多种；其中，细胞和细菌包括干细胞、免疫细胞、血细胞、细菌、真菌。

进一步的，所述滴鼻药剂中还包括辅料，所述辅料包括但不限于纯水、醇类(如丙二醇、甘油等)、胺类(如乙二胺、三乙醇胺等)、油类(如油酸、玉米油等)、酯类(如乙酸乙酯、油酸乙酯等)、盐(如磷酸盐、氯化钠等)、香精中的一种或多种。

进一步的，所述滴鼻药剂的剂型包括但不限于溶液(芳香水剂、溶液剂、甘油剂、醑剂等)、胶体溶液、乳剂(油类药物和药物油溶液等)、半固体基质(包括纳米凝胶、微凝胶、溶胶等)、混悬剂等。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明提供了一种促进药物成分经鼻入脑递送的促进剂，该促进剂可促进药物成分穿透鼻粘膜上皮，从而促进其入脑递送的效率。该促进剂具有普适性强、效果显著、成本低廉、使用方便等特点，可以显著(P＜0.001)促进药物成分的鼻内吸收，提升药物的鼻-脑递送效率，从而有望用于增强鼻内给药治疗中枢神经系统疾病及脑肿瘤等疾病的效果，及应用于上述疾病的诊断。

而且，本发明促进剂可以与药物成分及其他辅料制成经鼻给药剂型，或直接将促进剂制成单方制剂与其他药剂联用。

附图说明

图1为混有不同质量分数尿素盐酸盐的盐酸阿霉素(DOX·HCl)水溶液经鼻给药2h后小鼠离体脑部的荧光成像图。

图2为混有不同质量分数尿素的免疫球蛋白G(IgG)水溶液经鼻给药前后小鼠脑部荧光强度随时间的变化图。

图3为混有不同质量分数尿素的聚乙二醇-聚(β-氨基酯)包载阿霉素(DOX)纳米胶束(PEG-PAE@DOX，PPD)经鼻给药前后小鼠脑部荧光强度随时间的变化图。

图4为混有不同质量分数尿素盐酸盐的聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLGA)微球经鼻给药前后小鼠脑部荧光强度随时间的变化图。

图5为混有不同质量分数尿素的Lent-EF1a-P2A-luciferase-CMV-coGFP-P2A-Puro慢病毒经鼻给药3d后小鼠脑部的生物发光强度图。

图6为混有不同质量分数尿素的CTLL-2细胞经鼻给药4h后小鼠脑部生物发光强度图。

图7为混有不同质量分数尿素的抗体偶联药物赫赛莱经鼻给药前后小鼠脑部荧光强度随时间的变化图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1尿素盐酸盐促进DOX·HCl经鼻入脑

用纯水配制DOX·HCl水溶液，分装成5组。分别加入不同质量的尿素盐酸盐，用纯水或缓冲液配制尿素盐酸盐质量分数为0％、2.5％、5％、7.5％、10％和20％的混合溶液。随后对SD大鼠鼻内给药，给药2h后，处死并取脑，通过荧光成像系统检测离体脑荧光强度。

如图1所示，与对照组(尿素质量分数0％)相比，所有浓度的尿素盐酸盐均极显著(P＜0.001)促进了DOX·HCl的鼻内吸收，提升小分子药物的鼻-脑递送效率，延缓药物的作用时间。尿素盐酸盐浓度优选为2.5-10％，进一步优选为5-7.5％，最优选为5％。

实施例2尿素促进IgG经鼻入脑

制备荧光染料Cy5标记的IgG，并分装成5组。分别加入不同浓度的尿素水溶液，配制尿素质量分数为0％、2.5％、5％、7.5％、10％和20％的IgG-Cy5溶液。随后对C57小鼠鼻内给药，每间隔一定时间，通过活体荧光成像系统检测脑部荧光强度。

如图2所示，给药1h及2h后，与对照组(尿素质量分数0％)相比，所有浓度的尿素均可以显著(P＜0.05)促进IgG的鼻内吸收，提升大分子药物的鼻-脑递送效率，延缓药物的作用时间。尿素浓度优选为2.5-10％，进一步优选为2.5-5％，最优选为5％。

实施例3尿素促进PPD纳米胶束经鼻入脑

制备荧光染料Cy5标记的PPD(PPD-Cy5)纳米胶束(聚乙二醇-聚(β-氨基酯)包载阿霉素(DOX)纳米胶束(PEG-PAE@DOX，PPD))，并分装成5组。分别加入不同质量的尿素和一定体积的纯水或缓冲液，配制尿素质量分数为0％、2.5％、5％、7.5％、10％和20％的PPD-Cy5水溶液。随后对C57小鼠鼻内给药，每间隔一定时间，通过活体荧光成像系统检测脑部荧光强度。

如图3所示，给药1h后，与对照组(尿素质量分数0％)相比，所有浓度的尿素均可以显著(P＜0.05)促进PPD的鼻内吸收，提升纳米药物的鼻-脑递送效率，延缓药物的作用时间。尿素浓度优选为2.5-20％，进一步优选为5-10％，最优选为7.5％。

实施例4尿素盐酸盐促进PEG-PLGA微球经鼻入脑

制备荧光染料FD-1080标记的PEG-PLGA微球，并分装成5组。分别加入不同体积的尿素盐酸盐溶液，配制MA盐酸盐质量分数为0％、2.5％、5％、7.5％、10％和20％的FD-1080-PEG-PLGA水溶液。随后对SD大鼠鼻内给药，每间隔一定时间，通过活体荧光成像系统检测脑部荧光强度。

如图4所示，给药1h后，与对照组(尿素质量分数0％)相比，所有浓度的尿素盐酸盐均极显著(P＜0.01)促进PPD的鼻内吸收，提升纳米药物的鼻-脑递送效率，延缓药物的作用时间。尿素浓度优选为2.5-10％，进一步优选为5-7.5％，最优选为7.5％。

实施例5尿素促进慢病毒经鼻入脑

将Lent-EF1a-P2A-luciferase-CMV-coGFP-P2A-Puro慢病毒分装成5组，分别加入不同浓度的尿素磷酸盐缓冲溶液，配制尿素质量分数为0％、2.5％、5％、7.5％、10％和20％的慢病毒悬液，随后对C57小鼠鼻内给药。3d后，通过活体成像系统检测脑部生物发光强度。

如图5所示，与对照组(尿素质量分数0％)相比，所有浓度的尿素均显著(P＜0.05)促进慢病毒的鼻-脑递送效率。尿素浓度优选为2.5-10％，进一步优选为5-7.5％，最优选为7.5％。

实施例6尿素促进细胞经鼻入脑

制备Lent-EF1a-P2A-luciferase-CMV-coGFP-P2A-Puro慢病毒转染的CTLL-2细胞悬液并配制质量分数为0％、2.5％、5％、7.5％、10％和20％的尿素溶液。对C57小鼠鼻内给不同浓度的尿素溶液，随后立即鼻内给T细胞悬液。4h后，通过活体荧光成像系统检测脑部生物发光强度。

如图6所示，与对照组(尿素质量分数0％)相比，所有浓度的尿素均极显著(P＜0.001)促进CTLL-2细胞的鼻-脑递送效率。尿素浓度优选为2.5-20％，进一步优选为5-7.5％，最优选为7.5％。

实施例7尿素促进赫赛莱经鼻入脑

制备Cy5标记的抗体偶联药赫赛莱，并分装成5组。分别加入不同质量的尿素，配制尿素质量分数为0％、2.5％、5％、7.5％、10％和20％的药物溶液。随后对C57小鼠鼻内给药，每间隔一定时间，通过活体荧光成像系统检测脑部荧光强度。

如图7所示，给药2h后，与对照组(尿素质量分数0％)相比，所有浓度的尿素均极显著(P＜0.001)促进赫赛莱的鼻-脑递送效率。尿素浓度优选为2.5-10％，进一步优选为2.5-5％，最优选为5％。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。