治疗注意缺陷多动障碍的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年5月18日提交的美国临时申请第62/673,216号的权益和优先权，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。

技术领域

使用包含卡普托胺(captodiamine)、其衍生物或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗注意缺陷多动障碍的方法。

背景

卡普托胺(也被称为captodiame)(2-[(4-丁基磺酰基苯基)-苯基-甲基]磺酰基-N,N-二甲基乙胺)于20世纪50年代被开发，并且是抗组胺剂苯海拉明(diphenhydramine)的衍生物。卡普托胺也被称为2-[(4-丁基磺酰基苯基)-苯基甲基]磺酰基-N,N-二甲基乙胺。卡普托胺的化学式为C

在一类被指定为镇静剂和解痉剂的化合物中鉴别卡普托胺。参见，例如，美国专利第2,830,083号，其通过引用并入本文。它随后被开发用于治疗焦虑障碍，并且作为抗焦虑药销售。该药物不是强效安眠药，并且看起来是安全的和耐受良好的。虽然卡普托胺最初上市时没有进行正式的双盲随机研究，但它被广泛开处方。

尽管事实是缺乏公开的研究，但当时Ayerst将卡普托胺作为

在1999年，进行了一项关于卡普托胺和劳拉西泮(lorazepam)对汽车驾驶能力的影响的比较性研究(Mercier-Guyon等人,Clin Drug Invest,17(6):451-459(1999))。据报道，与劳拉西泮相比，卡普托胺改善个体在驾驶时的注意力和敏捷性，而不引起嗜睡倾向。在另一项研究中，与安慰剂相比，卡普托胺治疗与苯二氮平戒断症状的较低严重程度相关(Mercier-Guyon等人,Curr Med Res Opin.,20(9):1347-1355(2004))。

在2013年，来自都柏林大学(University College Dublin)的小组发表了一篇论文，他们在该论文中报道：卡普托胺具有作为σ-1受体激动剂以及5-HT

注意缺陷/多动障碍(ADHD)，也被称为注意缺陷障碍(ADD)，是一种以注意力不集中(inattention)和/或多动-冲动的持续模式为特征的干扰功能或发育的脑障碍。估计美国有1500万人患有ADHD。在没有鉴别和适当治疗的情况下，ADHD可能具有严重的后果，包括学业失败、家庭压力和破裂、抑郁、关系问题、物质滥用、犯罪、意外伤害和工作失败。

根据与ADHD相关的主要特征，该障碍可以被分为三种亚型：注意力不集中、冲动和多动。注意力不集中可以包括，例如，一个人偏离任务，缺乏毅力，难以保持专注，以及没有条理；并且这些问题不是由于蔑视或缺乏理解。多动可以包括，例如，一个人看起来不停地走动，包括在不合适的情况下不停地走动；或者过度坐立不安、踏步(taps)或说话。在成人中，这可能是极度的不安或者以持续的活动使他人疲惫不堪。冲动可以包括，例如，一个人在没有事先考虑的情况下立刻做出轻率的行动，并且这可能具有高的伤害可能性；或者期望立即得到回报，或者不能延迟满足。冲动的人可能在社交上打扰他人，并且过度打断他人，或者在没有考虑长期后果的情况下做出重要决定。

这三种亚型是：1)主要为混合型、主要为注意力不集中型和主要为多动-冲动型。这些亚型考虑到一些患有ADHD的人具有很少静坐或抑制行为的困难或者没有这些困难，但可能主要是注意力不集中，并且因此很难专注于或保持专注于任务或活动。患有ADHD的其他人可能能够注意到任务，但会失去专注，因为他们可能主要是多动-冲动的，并且因此在控制冲动和活动方面有困难。最普遍的亚型是混合型。这些人将具有所有三种特征的显著症状。

用于治疗ADHD的最常见类型的药物是兴奋剂。然而，存在与兴奋剂相关的风险和副作用，特别是当滥用或摄取超过处方剂量时。例如，兴奋剂可以升高血压和心率，并且增加焦虑。某些非兴奋剂可以用于治疗ADHD。例如，托莫西汀(Strattera

对于治疗ADHD的改善的方法仍然存在需求。

概述

提供了治疗注意缺陷/多动障碍的方法，该方法包括将包含卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。在实施方案中，治疗注意缺陷/多动障碍的方法包括将卡普托胺或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者，以提供患者的注意缺陷/多动障碍的改善。在实施方案中，治疗注意缺陷/多动障碍的方法包括将卡普托胺或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者，以提供施用之后次日患者的注意缺陷/多动障碍的改善。在实施方案中，卡普托胺或其药学上可接受的盐的施用提供被诊断为患有注意缺陷/多动障碍的患者的多动、冲动、注意力不集中或症状的组合中的一种或更多种的减少。

在实施方案中，患者被施用包含0.1mg至1500mg的卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，患者被施用包含1mg至500mg的卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，患者被施用包含50mg至250mg的卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，患者被施用包含10mg至100mg的卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，在24小时时间段内施用包含从1mg至1500mg的卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，在24小时时间段内施用至患者的卡普托胺或其药学上可接受的盐的总量在1mg和1500mg之间。在实施方案中，在24小时时间段内施用至患者的卡普托胺或其药学上可接受的盐的总量在1mg和500mg之间。在实施方案中，包含卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物被每天施用从一次至四次。

在实施方案中，施用包含卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物经由以下途径中的一种或更多种来完成：口服、含服、舌下、直肠、局部、鼻内和肠胃外。

在实施方案中，将包含卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者提供以下症状中的至少一种的改善：注意力不集中、冲动和多动。

详细描述

本文提供用于通过将包含卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者来治疗注意缺陷/多动障碍(ADHD)的方法和组合物。本文提供用于通过将卡普托胺或其药学上可接受的盐施用至有相应需要的患者来治疗注意缺陷/多动障碍(ADHD)的方法和组合物。在实施方案中，本文描述的方法和组合物包含卡普托胺或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，方法和组合物用于在患有ADHD的患者中增加注意力、减少冲动和减少多动。例如，方法和组合物可以用于治疗症状，包括中度至重度注意力分散、短暂的注意广度(attention span)、多动、情绪不稳定和/或冲动。在实施方案中，方法和组合物可以用于治疗ADHD的注意功能和冲动。在实施方案中，方法和组合物可以用于改善ADHD的注意功能。在实施方案中，方法和组合物可以用于减少ADHD的冲动。

通过本文的方法和组合物处理的ADHD的症状可以通过包括以下的许多特征表征：短暂的注意广度、注意力分散、情绪不稳定、冲动和中度至重度多动的长期历史。非定位性(Nonlocalizing)(软体)神经系统体征、学习障碍和异常EEG可以存在或可以不存在，并且中枢神经系统功能异常的诊断可以具备或可以不具备。因此，方法和组合物可以用于增加对活动的注意、对活动保持专注和控制行为问题的能力。该方法还可以帮助患者组织任务和改善听力技能。

本文描述的方法和组合物可以对于治疗儿童和婴儿是有用的。在实施方案中，公开的方法的患者是学龄前儿童、学龄儿童、10岁至12岁之间的少年(tween)或青少年。在实施方案中，患者是18岁或更年幼、12岁或更年幼、10岁或更年幼、8岁或更年幼、6岁或更年幼、4岁或更年幼、2岁或更年幼、1岁或更年幼。在实施方案中，患者是超过十八岁的成人。

因此，有相应需要的患者是已经被诊断为患有ADHD的患者。注意缺陷多动障碍(ADHD；DSM-IV)的诊断暗示着多动-冲动或注意力不集中症状的存在，这些症状引起损害并且可能在7岁之前存在。症状应引起例如社交、学业或职业功能方面的临床上显著的损害，并且在2种或更多种环境中，例如学校环境(或工作环境)和家庭中存在。症状不应由另一种精神障碍更好地解释。对于注意力不集中型，以下症状中的至少6种必须已经持续了至少6个月：缺乏对细节的注意力/粗心大意的错误；缺乏持续的注意力；差的聆听者；不能坚持完成任务；组织能力差；逃避需要持续脑力劳动的任务；丢失东西；容易分散注意力；健忘。对于多动-冲动型，以下症状中的至少6种必须已经持续了至少6个月：坐立不安/扭动；离开座位；不适当的跑步/攀爬；静态活动有困难；“忙个不停”；多话；未加思索说出答案；迫不及待；打扰性的。混合型要求满足注意力不集中和多动-冲动标准两者。

因此，卡普托胺或其药学上可接受的盐被用于治疗患有ADHD的受试者。在实施方案中，用于治疗ADHD的方法和组合物包括将包含有效量的卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者。患者可以是动物，例如哺乳动物，例如人类等。如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括与ADHD相关的状况、障碍或疾病的症状或病理学被改善或以其他方式有益地改变的任何方式。在实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”可以指的是抑制障碍、疾病或状况，例如，阻止或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状。在实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”可以指的是缓解障碍、疾病或状况，例如，引起障碍、疾病或状况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。在实施方案中，“治疗ADHD”意指改善、有益地改变ADHD的一种或更多种症状、和/或提供所述症状的缓解。对所治疗的患者的益处可以是在统计学上显著的、数学上显著的或至少是对受试者和/或对医师可感知的。

在实施方案中，术语“有效量”或“治疗有效量”指的是化合物、材料、组合物、药物或其他材料有效实现与ADHD症状相关的特定药理学效果和/或生理学效果的量，所述药理学效果和/或生理学效果诸如但不限于以下中的一种或更多种：

A.减少或消除注意力不集中的症状，所述症状诸如：

1.忽略或遗漏细节，在学校作业中、在工作中或在其他活动期间犯粗心大意的错误

2.在任务或游戏包括对话、演讲或漫长的阅读中具有保持注意力的问题

3.直接对话时看起来未在听

4.不按照指示，以及未能完成学校作业、杂务或工作场所中的职责，或者开始任务但很快失去专注，以及容易偏离主题

5.具有组织任务和活动的问题，所述组织任务和活动诸如按顺序做什么、保持材料和所有物的有序；工作混乱和差的时间管理，以及未能赶上截止日期

6.逃避或不喜欢需要持续脑力劳动的任务，诸如学校作业或家庭作业，或者对于青少年和年长的成人(older adult)，准备报告、完成表格或审阅冗长的论文

7.丢失任务或活动所需的东西，诸如学习用品、铅笔、书籍、工具、钱包、钥匙、文书、眼镜和手机

8.容易被无关的想法或刺激分散注意力

9.在日常活动中健忘，日常活动诸如杂务、差使、回电话和遵守约定

B.减少多动和冲动的症状，所述症状诸如：

1.坐立不安和扭动

2.在期望留在原地的情况下离开位置，诸如在教室或在办公室中

3.在不合适的情况下跑步或四处奔跑或攀爬，或者在青少年和成人中，经常感到不安

4.不能安静地游戏或从事爱好

5.不断地运动或“忙个不停”，或表现得好像“被电机驱动”

6.不停地说话

7.在问题问完之前未加思索说出答案、接别人的话或者在对话中不等待轮到就说话

8.在等待他或她的轮次方面有困难

9.打断或打扰他人，例如在对话、游戏或活动中

10.在没有考虑长期后果的情况下做出重要决定

11.从事鲁莽的行为，以及容易发生事故。

卡普托胺或其药学上可接受的盐的剂量的量可以根据多种因素而变化，所述多种因素诸如受试者依赖性变量(例如，年龄、免疫系统、健康等)、所治疗的疾病或障碍，以及施用途径和所施用的剂的药代动力学。例如，可以将包含卡普托胺或其药学上可接受的盐的组合物对ADHD的特定症状、药理学指标或生理学指标的影响与未被治疗的患者、或治疗之前受试者的状况进行比较。在实施方案中，测量患者在治疗之前的症状、药理学指标和/或生理学指标，并且在治疗开始之后再次测量一次或更多次。在实施方案中，对照是基于测量不患有待治疗的疾病或状况的一名或更多名患者(例如，健康受试者)的症状、药理学指标或生理学指标所确定的参考水平或平均值。在实施方案中，将治疗的效果与本领域中已知的常规治疗进行比较。

本文的ADHD的有效治疗可以通过在一定时间段之后与基线相比显示出一种或更多种症状的频率或严重程度的降低来确立。例如，在1个月的基线时间段之后，在ADHD的DSM-IV诊断之后，患者可以被随机地分配卡普托胺或其药学上可接受的盐或者安慰剂。患者的学校教师可以在基线和在每周结束时完成Conners ADHD/DSM-IV教师量表(CADS-T)。CADS-T评估多动和注意力不集中的症状。在治疗的最后一周期间(CADS-T)评分从基线的变化可以作为主要效力参数被分析。ADHD的症状还可以由社区学校教师使用注意力不集中/具有攻击性的活动过度(Inattention/Overactivity with Aggression，IOWA)Conners量表或使用专门测量ADHD的课堂表现的SKAMP实验室学校评定量表来评价。相比于接受安慰剂的患者，用卡普托胺或其药学上可接受的盐治疗的患者可以显示出症状评分从基线的统计学上显著的改善。卡普托胺或其药学上可接受的盐用于治疗ADHD的有效性可以在其他对照研究中确立。

本文提供了给药方案，所述给药方案允许在有潜在有限或大体上很少的可能与兴奋剂疗法相关的不利副作用例如惊厥和/或睡眠中断的情况下有效治疗ADHD。例如，本文提供了治疗有相应需要的患者的ADHD的方法，所述方法可以不引起睡眠中断。在实施方案中，本文描述的方法可以提供对ADHD的有效治疗而不中断慢波睡眠(Slow Wave Sleep)。在实施方案中，提供了治疗ADHD而不引起失眠或入睡困难的方法。

在实施方案中，方法包括通过将包含约0.01mg至约1000mg的卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的患者来治疗ADHD。在实施方案中，剂量可以例如在以下的范围内：约0.1mg至1500mg、0.1mg至1250mg、0.1mg至1000mg、0.1mg至750mg、0.1mg至500mg、0.1mg至450mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至1mg、1mg至1500mg、1mg至1000mg、1mg至500mg、1mg至300mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、5mg至1500mg、5mg至1000mg、5mg至500mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、10mg至1500mg、10mg至1000mg、10mg至500mg、10mg至300mg、10mg至250mg、10mg至200mg、10mg至175mg、10mg至150mg、10mg至125mg、10mg至100mg、10mg至75mg、10mg至50mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、15mg至1500mg、15mg至1000mg、15mg至500mg、15mg至300mg、15mg至250mg、15mg至200mg、15mg至175mg、15mg至150mg、15mg至125mg、15mg至100mg、15mg至75mg、15mg至50mg、15mg至30mg、15mg至25mg、15mg至20mg、20mg至1500mg、20mg至1000mg、20mg至500mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至175mg、20mg至150mg、20mg至125mg、20mg至100mg、20mg至75mg、20mg至50mg、20mg至30mg、20mg至25mg、25mg至1500mg、25mg至1000mg、25mg至500mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至75mg、25mg至50mg、25mg至30mg、30mg至1500mg、30mg至1000mg、30mg至500mg、30mg至300mg、30mg至250mg、30mg至200mg、30mg至175mg、30mg至150mg、30mg至125mg、30mg至100mg、30mg至75mg、30mg至50mg、35mg至1500mg、35mg至1000mg、35mg至500mg、35mg至300mg、35mg至250mg、35mg至200mg、35mg至175mg、35mg至150mg、35mg至125mg、35mg至100mg、35mg至75mg、35mg至50mg、40mg至1500mg、40mg至1000mg、40mg至500mg、40mg至300mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至175mg、40mg至150mg、40mg至125mg、40mg至100mg、40mg至75mg、40mg至50mg、50mg至1500mg、50mg至1000mg、50mg至500mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至1500mg、75mg至1000mg、75mg至500mg、75mg至300mg、75mg至250mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至1500mg、100mg至1000mg、100mg至500mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至1500mg、125mg至1000mg、125mg至500mg、125mg至300mg、125mg至250mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至1500mg、150mg至1000mg、150mg至500mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、150mg至175mg、175mg至1500mg、175mg至1000mg、175mg至500mg、175mg至300mg、175mg至250mg、175mg至200mg、200mg至1500mg、200mg至1000mg、200mg至500mg、200mg至300mg、200mg至250mg、250mg至1500mg、250mg至1000mg、250mg至500mg、250mg至300mg、7.5mg至15mg、2.5mg至5mg、1mg至5mg，其中例如约0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg和500mg的剂量是实例。

在实施方案中，药物组合物可以以以下的量包含卡普托胺或其药学上可接受的盐：例如约0.01mg至500mg、0.1mg至500mg、0.1mg至450mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至1mg、0.5mg至500mg、0.5mg至450mg、0.5mg至300mg、0.5mg至250mg、0.5mg至200mg、0.5mg至175mg、0.5mg至150mg、0.5mg至125mg、0.5mg至100mg、0.5mg至75mg、0.5mg至50mg、0.5mg至30mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至10mg、0.5mg至5mg、0.5mg至1mg、1mg至500mg、1mg至450mg、1mg至300mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、5mg至500mg、5mg至450mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、10mg至500mg、10mg至450mg、10mg至300mg、10mg至250mg、10mg至200mg、10mg至175mg、10mg至150mg、10mg至125mg、10mg至100mg、10mg至75mg、10mg至50mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、15mg至500mg、15mg至450mg、15mg至300mg、15mg至250mg、15mg至200mg、15mg至175mg、15mg至150mg、15mg至125mg、15mg至100mg、15mg至75mg、15mg至50mg、15mg至30mg、15mg至25mg、15mg至20mg、20mg至500mg、20mg至450mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至175mg、20mg至150mg、20mg至125mg、20mg至100mg、20mg至75mg、20mg至50mg、20mg至30mg、20mg至25mg、25mg至500mg、25mg至450mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至75mg、25mg至50mg、25mg至30mg、30mg至500mg、30mg至450mg、30mg至300mg、30mg至250mg、30mg至200mg、30mg至175mg、30mg至150mg、30mg至125mg、30mg至100mg、30mg至75mg、30mg至50mg、40mg至500mg、40mg至450mg、40mg至400mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至175mg、40mg至150mg、40mg至125mg、40mg至100mg、40mg至75mg、40mg至50mg、50mg至500mg、50mg至450mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至500mg、75mg至450mg、75mg至300mg、75mg至250mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至500mg、100mg至450mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至500mg、125mg至450mg、125mg至300mg、125mg至250mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至500mg、150mg至450mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至500mg、200mg至450mg、200mg至300mg、200mg至250mg、250mg至500mg、250mg至450mg、250mg至300mg、300mg至500mg、300mg至450mg、300mg至400mg、300mg至350mg、350mg至500mg、350mg至450mg、350mg至400mg、400mg至500mg、400mg至450mg，其中0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg是实例。

在实施方案中，可以每天一次、每天两次、每天三次或每天四次、每隔一天、每周一次或每月一次地将剂量施用至受试者。在实施方案中，以50mg/施用的剂量，每天三次(例如，在早餐、午餐和晚餐时)(例如，150mg/天)将卡普托胺或其药学上可接受的盐施用至受试者。在实施方案中，以250mg/天以一剂或更多剂将卡普托胺或其药学上可接受的盐施用至受试者。

在实施方案中，卡普托胺或其药学上可接受的盐的剂量为0.01mg/kg-100mg/kg、0.5mg/kg-50mg/kg、0.5mg/kg-10mg/kg或25mg/kg-50mg/kg，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。例如，在实施方案中，剂量为0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。在实施方案中，患者被每天一次、每天两次、每天三次、每天四次地施用0.01mg至1500mg的卡普托胺或其药学上可接受的盐的总日剂量。在实施方案中，在24小时时间段内施用至患者的总量是例如1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。在实施方案中，受试者可以以低剂量开始，并且逐步增加剂量。

卡普托胺或其药学上可接受的盐的合适的剂型包括但不限于口服形式，诸如片剂、硬明胶胶囊或软明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液、糖浆或悬浮液、锭剂，以及舌下形式、含服形式、气管内形式、眼内形式、鼻内形式、适于吸入的形式、局部形式、经皮形式、直肠形式诸如栓剂以及用于释放药物的植入物，肠胃外形式例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下。在实施方案中，对于这样的肠胃外施用，它可以以无菌水溶液的形式，该无菌水溶液可以包含其他物质，例如足够的盐或葡萄糖，以使该溶液与血液等渗。如果有必要，水溶液应被合适地缓冲(优选地缓冲到从3至9的pH)。通过本领域技术人员熟知的标准制药技术，容易地完成在无菌条件下制备合适的肠胃外制剂。

本文的药物组合物意图包括“剂型”。剂型意图包括“单位剂量(unit dose)”和“剂量(dosage)”。本文的药物组合物可以以常规释放概况或修饰释放概况被提供。修饰释放概况包括立即释放概况、延迟释放概况、持续释放概况和延长释放概况。在实施方案中，延迟释放剂型是在施用之后在不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)的剂型。在实施方案中，延长释放剂型是与作为常规剂型(例如作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)呈现的药物相比允许给药频率至少两倍降低的剂型。在实施方案中，修饰释放剂型是这样的一种剂型：时间进程和/或位置的药物释放特性被选择以实现常规剂型诸如片剂、胶囊、溶液、悬浮液、软膏和栓剂等不能提供的治疗目的或方便目的。

在实施方案中，具有不同药物释放概况的药物组合物可以被组合以产生两相或三相释放概况。例如，药物组合物可以以立即释放概况和延长释放概况提供。在实施方案中，药物组合物可以以延长释放概况和延迟释放概况提供。这样的组合物可以作为脉冲式制剂、多层片剂或包含片剂、珠、颗粒剂等的胶囊提供。组合物可以使用包含被认为安全且有效的材料的药学上可接受的“载体”来制备。“载体”包括在药物制剂中存在的除了一种或更多种活性成分(the active ingredient or ingredients)以外的所有组分。术语“载体”包括，但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、填充剂和包衣组合物。

在实施方案中，提供了治疗ADHD的方法，该方法包括将包含卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的受试者，其中该组合物提供在施用至受试者之后持续多于6小时的ADHD的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗ADHD的方法，该方法包括将包含卡普托胺或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至有相应需要的受试者，其中该组合物提供在施用至受试者之后持续多于8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的ADHD的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，药物组合物提供在施用至受试者之后次日ADHD的一种或更多种症状的改善。例如，药物组合物可以提供在睡觉时或更早时施用且从一夜睡眠中醒来之后持续多于约例如2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的ADHD的一种或更多种症状的改善。

在实施方案中，本文提供了治疗ADHD的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，受试者内的卡普托胺或其药学上可接受的盐的量在所施用剂量的约65％至约85％之间。在实施方案中，在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时之后，受试者内的卡普托胺或其药学上可接受的盐的量在所施用剂量的约65％至约85％之间。

在实施方案中，本文描述的药物组合物可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每隔一天被施用。在实施方案中，本文描述的药物组合物可以通过连续输注被施用。在实施方案中，本文描述的药物组合物在早晨被提供给受试者。在实施方案中，本文描述的药物组合物在晚上被提供给受试者。在实施方案中，本文描述的药物组合物在晚上被提供给受试者一次并且在早晨被提供给受试者一次。在实施方案中，本文描述的药物组合物在早晨被提供给受试者一次，在下午被提供给受试者一次并且在晚上被提供给受试者一次。在实施方案中，患者可以以低剂量开始，并且逐步增加剂量。以这种方式，可以确定药物是否在受试者中良好耐受。用于儿童的剂量可以比用于成人的剂量低。

在实施方案中，如先前提及的，本文的药物组合物可以以常规释放概况或修饰释放概况提供。

在实施方案中，本文的药物组合物是提供修饰释放概况的修饰释放剂型。修饰释放概况可以呈现出立即释放概况、延迟释放概况或延长释放概况。延长释放和持续释放在本文中可以可互换地使用。常规的(或未修饰的)释放口服剂型诸如片剂、胶囊、栓剂、糖浆、溶液和悬浮液通常随着片剂、胶囊壳或栓剂溶解将药物释放到口、胃或肠中，或者在糖浆、溶液和悬浮液的情况下，当它们被吞咽时将药物释放到口、胃或肠中。从修饰释放(MR)剂型的药物释放的模式是从常规剂型的药物释放的模式有意地改变而来，以实现期望的治疗目的和/或更好的患者依从性。MR药物产品的类型包括提供立即释放的口腔崩解剂型(ODDF)、延长释放剂型、延迟释放剂型(例如，肠溶包衣的)和脉冲式释放剂型。

ODDF是包含药用物质或活性成分的固体剂型，该固体剂型通常在当放置于舌上后几秒内快速崩解。ODDF的崩解时间通常在从一秒或两秒至约一分钟的范围内。ODDF被设计成与唾液接触时快速崩解或溶解。这种施用模式对于可能具有吞咽片剂问题的人可以是有益的，无论该问题本质上是由于身体虚弱还是精神疾病。患有眼障碍的一些受试者可能呈现出这样的行为。ODDF可以提供药物通过粘膜向血流的快速递送，导致快速起效。ODDF的实例包括口腔崩解片剂、胶囊以及快速溶解的膜和薄片。

延长释放剂型(ERDF)具有延长释放概况，并且是与由常规剂型例如溶液或未修饰释放剂型呈现的给药频率相比，允许给药频率降低的那些剂型。ERDF提供持续的药物作用持续时间。提供延长释放概况的合适的制剂是本领域熟知的，例如，包衣的缓慢释放的珠或颗粒剂(“珠”和“颗粒剂”在本文中可互换地使用)，其中卡普托胺或其药学上可接受的盐被应用至珠，例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规的释放延缓材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来包衣。在实施方案中，可以形成珠，其中卡普托胺或其药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其中浸出的团块(mass)。在实施方案中，珠可以被工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度、使用不同的材料等来提供不同的释放速率。具有不同释放速率的珠可以被组合成单一剂型，以提供可变的或连续的释放。珠可以被包含在胶囊中，或被压缩成片剂。

在实施方案中，本文中的修饰剂型包含具有延迟释放概况的延迟释放剂型。延迟释放剂型可以包括延迟释放片剂或延迟释放胶囊。延迟释放片剂是固体剂型，该固体剂型在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)，诸如卡普托胺或其药学上可接受的盐。延迟释放胶囊是固体剂型，其中药物被包封在由合适形式的明胶制成的硬或软的可溶性容器中，并且该固体剂型在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)。例如，肠溶包衣的片剂、胶囊、颗粒和珠是延迟释放剂型的熟知的实例。肠溶包衣的片剂、胶囊、颗粒和珠穿过胃，并且在肠中释放药物。在实施方案中，延迟释放片剂是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)的药用颗粒的团聚物(conglomerate)。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物释放的包衣覆盖。在实施方案中，延迟释放胶囊是固体剂型，该固体剂型包含在施用之后以不同于立即释放的时间释放一种药物(或更多种药物)的药用颗粒的团聚物。在实施方案中，药用颗粒的团聚物用延迟药物释放的包衣覆盖。

延迟释放剂型是本领域技术人员已知的，例如，包衣的延迟释放的珠或颗粒剂，其中卡普托胺或其药学上可接受的盐被应用至珠，例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规的释放延迟材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来包衣。在实施方案中，可以形成珠，其中卡普托胺或其药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其中浸出的团块。在实施方案中，珠可以被工程化为通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度、使用不同材料等来提供不同的释放速率。在实施方案中，卡普托胺或其药学上可接受的盐的肠溶包衣颗粒剂可以被包含在肠溶包衣的胶囊或片剂中，该肠溶包衣的胶囊或片剂在小肠中释放颗粒剂。在实施方案中，颗粒剂具有包衣，该包衣保持完整直到包衣的颗粒剂至少到达回肠，并且此后在结肠中提供药物的延迟释放。合适的肠溶包衣材料是本领域熟知的，例如，

在实施方案中，卡普托胺或其药学上可接受的盐被并入提供延迟释放概况的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体并入通道或通路，药物从这些通道或通路扩散到周围的流体中。在实施方案中，卡普托胺或其药学上可接受的盐被并入离子交换树脂中以提供延迟释放概况。当药物-树脂复合物接触胃肠流体和溶解在其中的离子成分时，延迟作用可以由于药物从树脂的预先确定的释放速率引起。在实施方案中，膜被用于控制从包含药物的储库中释放的速率。在实施方案中，液体制品还可以被用于提供延迟释放概况。例如，液体制品由分散在整个液相中的固体颗粒组成，所述颗粒不溶于该液相中。悬浮液被配制成与作为常规剂型(例如，作为溶液或立即释放药物的常规固体剂型)呈现的药物的给药频率相比，至少允许给药频率的降低，例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。

在实施方案中，本文描述的药物组合物适合于肠胃外施用，肠胃外施用包括，例如，肌内(i.m.)、静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)或鞘内(i.t.)。肠胃外组合物必须是无菌的，用于通过注射、输注、滴注或植入到身体内施用，并且可以被包装在单剂量容器或多剂量容器中。在实施方案中，用于肠胃外施用至受试者的液体药物组合物包含处于任何上文描述的相应的量的卡普托胺或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物被配制为约例如1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、7.5ml、10ml、20ml、25ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml的总体积。在实施方案中，组合物被包含在袋、玻璃小瓶、塑料小瓶或瓶中。

在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含上文描述的相应的量的卡普托胺或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含约0.05mg至约1500mg卡普托胺或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用至受试者的药物组合物包含处于约0.005mg/ml至约500mg/ml的浓度的活性物质，例如卡普托胺或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含处于例如约0.05mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约25mg/ml、约0.05mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml或约0.05mg/ml至约1mg/ml的浓度的卡普托胺或其药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含处于例如约0.05mg/ml至约15mg/ml、约0.5mg/ml至约10mg/ml、约0.25mg/ml至约5mg/ml、约0.5mg/ml至约7mg/ml、约1mg/ml至约10mg/ml、约5mg/ml至约10mg/ml或约5mg/ml至约15mg/ml的相应的浓度的卡普托胺或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物持续至少六个月是稳定的。在实施方案中，用于眼部施用或肠胃外施用的药物组合物例如在3个月或6个月内呈现出不超过约5％的活性物质的减少，所述活性物质例如卡普托胺或其药学上可接受的盐。在实施方案中，卡普托胺或其药学上可接受的盐的量降解不超过约例如2.5％、1％、0.5％或0.1％。在实施方案中，降解在至少六个月内小于约例如5％、2.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。

在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物保持可溶。在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物是稳定的、可溶的、局部部位相容的和/或可即用的(ready-to-use)。在实施方案中，本文的药物组合物是可即用的，用于直接施用至有相应需要的受试者。

本文提供的用于肠胃外施用的药物组合物可以包含一种或更多种赋形剂，例如溶剂、溶解度增强剂、悬浮剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂或抗微生物防腐剂。当使用时，肠胃外组合物的赋形剂将不会不利地影响组合物中使用的卡普托胺或其药学上可接受的盐的稳定性、生物利用度、安全性和/或效力。因此，提供了肠胃外组合物，其中在剂型的任何组分之间不存在不相容性。

在实施方案中，包含卡普托胺或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物包含稳定量的至少一种赋形剂。例如，赋形剂可以选自由以下组成的组：缓冲剂、增溶剂、张度剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂和防腐剂。本领域技术人员将理解，赋形剂可以具有多于一种功能，并且被分类成一个或更多个限定的组。

在实施方案中，肠胃外组合物包含卡普托胺或其药学上可接受的盐和赋形剂，其中赋形剂以小于约例如10％、5％、2.5％、1％或0.5％的重量百分比(w/v)存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如1.0％至10％之间、10％至25％之间、15％至35％之间、0.5％至5％之间、0.001％至1％之间、0.01％至1％之间、0.1％至1％之间或0.5％至1％之间的重量百分比存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如0.001％至1％之间、0.01％至1％之间、1.0％至5％之间、10％至15％之间或1％至15％之间的重量百分比存在。

在实施方案中，肠胃外组合物可以根据需要被施用，例如，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次或每天更多次，或者取决于受试者的需要被连续地施用。

在实施方案中，提供了卡普托胺或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物，其中组合物的pH在约4.0至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约5.0至约8.0之间、约6.0至约8.0之间、约6.5至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约6.5至约7.5之间、约7.0至约7.8之间、约7.2至约7.8之间或约7.3至约7.6之间。在实施方案中，水溶液的pH是，例如，约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.7、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4或约8.6。

如本文使用的，术语“药学上可接受的”指的是“通常被认为是安全的”，例如，是生理学上可耐受的并且当被施用至人类时通常不产生过敏反应或类似的不良反应的分子实体和组合物。在实施方案中，该术语指的是由联邦或州政府的管理机构批准的、作为经历上市前审查并且被FDA批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案(Federal Food,Drug andCosmetic Act)的第204(s)和409节的GRAS清单或类似清单、美国药典或另一种公认的用于动物并且更特别地用于人类的药典的分子实体和组合物。

如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐、游离碱的加成盐，其中化合物通过制备其酸盐或碱盐来进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；和酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。这样的常规无毒盐包括来源于无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些盐；以及由诸如以下的有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸(sulfanilic acid)、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、乙二磺酸和草酸。在实施方案中，依利色林(eplivanserin)或药学上可接受的盐可以包括半富马酸盐。卡普托胺的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。

如本文使用的术语“约(about)”或“约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在3个或多于3个标准偏差内。可选择地，“约”可以意指给定值的多达20％的范围、多达10％的范围、多达5％的范围和/或多达1％的范围。可选择地，特别是关于生物系统或生物过程，该术语可以意指在值的数量级内，例如5倍内，或2倍内。“约(about)”和“约(approximately)”在本文中可互换地使用。

“有相应需要的患者”包括已经被诊断为患有ADHD的个体。方法可以被提供给任何个体，包括，例如，其中患者是新生儿、婴儿、儿科患者(6个月至12岁)、青少年患者(年龄12岁-18岁)或成人(超过18岁)。“患者”和“受试者”在本文中可互换地使用。应当理解，婴儿可以接受儿科剂量。

实施例

本文提供的实施例被包括仅用于增加本文的公开内容，并且不应当被认为在任何方面是限制性的。

实施例1

卡普托胺治疗患有ADHD的成人的前瞻性评估

这将是一项在患有ADHD的成人受试者中的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心的研究。有资格的受试者将以1:1的比随机地分配到两个治疗组中的一组：100mg卡普托胺和安慰剂。本研究将由三个时间段组成：多达2周的筛选期、6周的双盲治疗期和2周的安全随访期。受试者参与的总持续时间将为～10周。

研究访问的概述

筛选期：

访问1-筛选/基线访问(给药前多达14天)

治疗期：

访问2-第0天(随机访问)访问3-第7天±2天访问4-第14天±2天访问5-第28天±2天访问6-第42天±2天

随访期：

访问7-第56天±3天

有资格的受试者将被随机地分配接受卡普托胺50mg，每天两次，持续6周的持续时间。有资格的受试者将被随机地分配接受安慰剂，每天两次，持续6周的持续时间。

主要结果测量：Conners成人ADHD评定量表(CAARS

次要结果测量：

1.注意力变量测试(TOVA)(从筛选到访问6的ADHD评分的变化)[时间范围：6周(访问1基线到访问6)]。TOVA是一种计算机化的测试，它提供关于个人的持续注意力、反应的速度和一致性以及行为自我调节和执行功能的信息。ADHD评分是受试者对CPT测试的反应与ADHD组的反应的比较，并且被报告为Z评分。-1.80和更低的ADHD评分符合ADHD样本的概况。大于-1.80(更阳性)的评分不符合ADHD概况。当比较ADHD评分时，ADHD评分越高，表现越好。

2.成人ADHD生活品质(AAQoL)-测量从访问1到访问6的AAQoL总评分的变化[时间范围：6周(从访问1基线到访问6)]。AAQoL量表为ADHD对生活品质的影响提供一种经验证的疾病特异性测量。它按照总评分(29个项目)和四个子量表来评分：生活效率(lifeproductivity)(11个项目)、心理健康(6个项目)、人生观(7个项目)和关系(5个项目)。单独的项目按照李克特式(Likert-like)的五分制量表来评分，从‘完全没有/从不’(1)到‘极度/非常频繁’(5)。

3.临床整体印象量表(CGI-I)评分[时间范围：6周，从访问1基线到访问6]。CGI按7分量表来评定，其中疾病严重程度量表使用从1(正常)到7(最严重疾病的患者)的反应范围。CGI-I评分范围从1(‘大幅改善’)到7(‘大幅恶化’)。

本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定本文描述的实施方案的许多等同方式。这样的等同方式意图被所附权利要求涵盖。