用于改善伴随月经产生的不适状态的组合物

技术领域

本发明涉及改善很多女性都有的伴随月经产生的不适状态的组合物和功能性食品。更具体地，涉及一种对尽管在生殖系统未特别发现器质性障碍但容易感觉到强烈的不适或不安感的年轻女性有效的功能性食品。

背景技术

伴随月经产生的不适状态涵盖下腹痛、腰痛、头痛、恶心、腹泻、腹胀感、忧郁、疲劳感或食欲不振等多方面。作为这些原发性疾病，已知有子宫内膜异位症、子宫肌瘤或子宫腺肌瘤等，有相当多的女性尽管未特别发现这样的器质性障碍但感觉到强烈的不适。

这种趋势特别是在没有经历过分娩的年轻女性中明显，将除这样的不适以外未发现器质性障碍的状态定义为功能性痛经(非专利文献1)，但从未特别发现原发性疾病的意义上来讲，认为是无症状的。

包括功能性痛经和器质性痛经在内的痛经的女性在2012年的日本有800万人。另外，根据经济产业省2019年的估算，女性因随伴月经的症状所造成的劳动损失一年超过4900亿日元(非专利文献2)，可以毫不夸张地说，这不仅是与女性们的月经有关的严重不适，也是严重的社会问题。

另一方面，器质性痛经的情况下对应其具体的器质性障碍的治疗法比较明确，但对于功能性痛经，主要服用缓和作为代表性的不适的疼痛的NSAIDs。NSAIDs是感到疼痛时顿服的镇痛剂，因此当然无法改善成不感到疼痛的体质。认为每月来临的该疼痛所致的身心创伤是导致作为一种心身疾病的经前期综合症(PMS)、经前焦虑症(PMDD)的原因，感到疼痛后开始服用的NSAIDs难以改善PMS、PMDD。另外疼痛得太厉害的情况下也有利用雌性激素药剂停止作为疼痛根源的月经的治疗方法。另外，也进行通过给予少量的雌性激素来抑制卵泡的成熟或子宫内膜的增殖从而减轻痛经的治疗，但强制性改变本来的激素的自然内分泌也会导致精神障碍和副作用，根据针对痛经患者的问卷调查，目前雌性激素药剂的实际使用率极低，为7.5％(非专利文献3)。

另外最近，女性进入社会的趋势增强，结果晩婚化成为社会趋势。痛经发生在初潮到闭经，但据说功能性痛经在没有经历过分娩的年轻女性中症状强烈，随着晩婚化，痛经所致的劳动损失这种社会问题变得更明显，迫切需要一种能够解决这些女性的沉重的烦恼和社会损失的根治疗法。

此外，另一方面，近年来该痛经的机理逐渐清楚。据说无论是功能性痛经还是器质性痛经，其根本的机理是子宫内膜上皮细胞的转化(上皮间质转化：Epithelial-Mesenchymal Transition{以下简记为EMT})(专利文献1、2)。将实际确认具有抗EMT活性的医药品曲尼司特(tranilast)给痛经患者服用，结果在月经时的疼痛的NRS评分中发现显著的改善(专利文献1、2)。如此强烈需求通过摄取具有抗EMT活性且副作用少的安全成分而改善成不易感觉到与月经有关的不适的体质。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4709328号

专利文献2：日本专利第5819599号

非专利文献

非专利文献1：妇产科诊疗指南-妇科门诊版2017

非专利文献2：2019年经济产业省“关于健康管理中的女性健康的倡议”

非专利文献3：Bayer Yakuhin,Ltd.2018年6月1日新闻稿“关于子宫内膜异位症和月经管理的意识·实际情况调查”

发明内容

本发明的目的在于提供用于改善与月经有关的不适状态的组合物和含有该组合物的功能性食品，该组合物对从初潮到闭经的女性的不适、特别是年轻女性的强烈不适有效果，且食用经验充足，具有抗EMT活性。

鉴于上述课题进行了深入研究，结果发现在来自特定的植物的成分中确认有显著的抗EMT活性，对改善与月经有关的不适状态有效果，从而完成了本发明。

即，本发明提供下述提出的组合物。

项1.

一种用于改善伴随月经产生的不适状态的组合物，含有选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种。

项2.

根据项1所述的组合物，其中，上述伴随月经产生的不适状态为在月经时或月经前产生的不适状态。

项3.

根据项1或2所述的组合物，其中，上述伴随月经产生的不适状态为选自下腹痛、腰痛、腹胀感、头痛、恶心、贫血、腹泻、疲劳感、忧郁、情绪不稳定、注意力不集中、嗜睡、胸闷(乳房痛)、浮肿、皮肤粗糙、食欲不振、效率低下、体重增加和干扰日常生活的状态中的至少1种。

项4.

根据项1～3中任一项所述的组合物，其中，上述黑米提取物为包含选自黑米的种皮、糊粉层、果皮、胚芽和胚乳中的至少1种的部位的提取物。

项5.

根据项1～3中任一项所述的组合物，其中，上述樱提取物为樱的花提取物。

项6.

根据项1～5中任一项所述的组合物，为口服剂。

本发明的组合物通过含有食用经验充足且具有抗EMT活性的成分，从而能够对与月经有关的不适、特别是年轻女性容易产生的强烈不适带来有效的改善效果。

附图说明

图1是表示试验例1中的黑米的提取物的EMT抑制活性(抑制率)的评价结果的图表。

图2是表示试验例1中的樱的提取物的EMT抑制活性(抑制率)的评价结果的图表。

具体实施方式

本发明的组合物含有具有抗EMT活性的成分作为有效成分，可期待根本性改善近年来机理逐渐清楚的与月经有关的不适。

本说明书中，作为有效成分，只要是食用经验充足且具有抗EMT活性的成分，就没有特别限制。虽没有限定，但这样的有效成分优选为在食品和饮料领域具有食用经验的材料和/或来自该材料的成分。

[具有抗EMT活性的成分]

作为具有抗EMT活性的成分，本说明书中，新发现了选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种。

(黑米及其提取物)

黑米是在糙米的种皮或果皮中的至少一方含有紫黑色素的品种，外观呈黑色。黑米的品种已知有紫黑苑、黑田苑、湖南黑米(注册商标)、黑紫、湖北紫黑米等。黑米可以使用糙米(未制成精米的状态)、或者将糙米精磨而得的精白米中的任一种。从显著地发挥本发明的效果的观点考虑，作为黑米，优选使用选自糙米的种皮、果皮和胚芽中的至少1种。

黑米的提取物只要发挥本发明的效果，则提取方法没有限定。作为一个例子，黑米的提取物是指将上述的黑米或其粉碎物用水和/或有机溶剂浸渍提取并滤出残渣而得的提取液；从该提取液中除去溶剂而得的物质；或者它们的微粉末；或者将上述提取液、溶剂去除物用适当的溶剂等溶解、分散、稀释而得的物质等，也可以使用市售品。作为其它提取方法的例子，黑米的提取物也可以在对黑米进行蒸等加工后进行提取。

黑米的提取物可以是直接从黑米中提取的粗提取物，也可以是进一步对其进行精制处理而得的物质，可以是经浓缩处理而得的物质，也可以是通过合成而得的物质，也可以使用市售品。作为获得提取物的方法，没有特别限定，可采用通常的提取法、精制方法、浓缩方法、合成方法、干燥粉末化方法等。

黑米的提取物的提取溶剂只要发挥本发明的效果就没有限制，例如可举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等碳原子数1～4的低级醇；甘油、丙二醇、聚乙二醇等多元醇；水、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯等极性溶剂；己烷、吡啶等非极性溶剂。这些中，可以为1种或2种任意的混合液。这些溶剂中，优选水、乙醇、1,3-丁二醇、丙二醇或者它们的混合溶液，更优选水和乙醇的混合溶液(含水乙醇)。

作为黑米的提取物的市售品，没有限定，可以使用黑米提取物-P(制造商：OryzaOil&Fat Chemical Co.,Ltd.)、混合古代米提取物(制造商：Saticine Medical Co.,Ltd.)、黑米提取物(制造商：ACCESS-ONE CO.Ltd)等。

作为黑米的提取物，只要发挥本发明的效果就没有限定，例如，提取物中的多酚的含量优选为3质量％以上，更优选为5质量％以上，进一步优选为10质量％以上，特别优选为12质量％以上，最优选为15质量％以上。多酚的含量没有限定，例如，可以通过Folin-Denis法测定。

(樱及其提取物)

樱桃(樱、櫻)是蔷薇科李属的植物中除梅、桃、杏等以外的统称，一般指属于樱桃亚属(Subgen.Cerasus)的植物。

樱的种类没有特别限定，例如，可以使用属于山樱组、江户彼岸樱组、豆樱组、丁字樱组、深山樱组、支那实樱组等组的樱。应予说明，并不限于这些组，也可以使用其它种类。具体而言，例如可以使用樱桃(cherry)(Prunus cerasus等)、甜樱桃(Prunus avium)、寒绯樱(Prunus campanulata)、酸樱桃(Prunus cerasus)、山樱(Prunus jamasakura)、霞樱(Prunus leveilleana)、江户彼岸樱(Prunus pendula)、支那实樱(Prunuspseudocerasus)、大岛樱(Prunus speciosa)、霞樱(Prunus verecunda)、望月樱(Prunus×mochizukiana)、染井吉野樱(Prunus×yedoensis)、松月樱(Prunus lannesiana)等，但不限于这些。

作为樱的种类，没有限定，从显著发挥本发明的效果的观点考虑，优选为松月樱。

樱的部位没有特别限定，可举出叶、茎、干、花、根、果实等，优选使用花或叶，更优选使用花。

樱的提取物只要发挥本发明的效果，则提取方法没有限定。作为一个例子，樱的提取物是指将上述的樱或其粉碎物用水和/或有机溶剂浸渍提取并滤出残渣而得的提取液；从该提取液中除去溶剂而得的物质；或者它们的微粉末；或者将上述提取液、溶剂去除物用适当的溶剂等溶解、分散、稀释而得的物质等，也可以使用市售品。作为其它的提取方法的例子，樱的提取物也可以在对樱进行蒸等加工后提取。

樱的提取物可以是直接从樱中提取的粗提取物，也可以是进一步将其进行精制处理而得的物质，可以是经浓缩处理而得的物质，也可以是通过合成而得的物质，也可以使用市售品。作为获得提取物的方法，没有特别限定，可采用通常的提取法、精制方法、浓缩方法、合成方法、干燥粉末化方法等。

樱的提取物的提取溶剂只要发挥本发明的效果，则没有限制，例如可举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等碳原子数1～4的低级醇；甘油、丙二醇、聚乙二醇等多元醇；水、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯等极性溶剂；己烷、吡啶等非极性溶剂。这些中，可以为1种或2种任意的混合液。这些溶剂中，优选水、乙醇、1,3-丁二醇、丙二醇或它们的混合溶液，更优选水和乙醇的混合溶液(含水乙醇)。

作为樱的提取物的市售品，没有限定，可以使用樱的花提取物-P(制造商：OryzaOil&Fat Chemical Co.,Ltd.)、樱的花糖浆(制造商：Oryza Oil&Fat Chemical Co.,Ltd.)等。

作为樱的提取物，只要发挥本发明的效果，则没有限定，例如，提取物中的咖啡酰葡萄糖的含量优选为1质量％以上，更优选为1.5质量％以上，进一步优选为2质量％以上。咖啡酰葡萄糖的含量可以通过公知的方法测定，没有限定，例如，可以通过HPLC测定。

作为樱的提取物，只要发挥本发明的效果，则没有限定，例如，提取物中的槲皮素葡萄糖苷的含量优选为0.01质量％以上，更优选为0.03质量％以上，进一步优选为0.05质量％以上。槲皮素葡萄糖苷的含量可以通过公知的方法测定，没有限定，例如，可以通过HPLC测定。

本发明的组合物中，具有抗EMT活性的成分的总含量可以根据成分的种类、其它的配合成分的种类和含量、制剂形态、使用方法等适当地设定。没有限定，例如，具有抗EMT活性的成分的总含量在固体制剂的情况下，相对于组合物总量，优选为0.001质量％以上，更优选为0.005质量％以上，进一步优选为0.01质量％以上，特别优选为0.05质量％以上，进一步特别优选为0.1质量％以上，最优选为0.5质量％以上。另外，具有抗EMT活性的成分的总含量在固体制剂的情况下，相对于组合物总量，优选为95质量％以下，更优选为90质量％以下，特别优选为85重量％以下，最优选为80质量％以下。具有抗EMT活性的成分的总含量在固体制剂的情况下，相对于组合物总量，优选为0.001～95质量％，更优选为0.005～90质量％，进一步优选为0.01～85质量％，特别优选为0.05～80质量％。应予说明，本说明书中，使用植物的提取物时，其含量按干燥固体成分换算。

本发明的组合物中，具有抗EMT活性的成分的总含量可以根据成分的种类、其它的配合成分的种类和含量、制剂形态、使用方法等适当地设定。没有限定，例如，具有抗EMT活性的成分的总含量在液体制剂的情况下，相对于组合物总量，优选为0.0001质量％以上，更优选为0.0005质量％以上，进一步优选为0.001质量％以上，特别优选为0.005质量％以上，进一步特别优选为0.01质量％以上，最优选为0.05质量％以上。另外，具有抗EMT活性的成分的总含量在液体制剂的情况下，相对于组合物总量，优选为25质量％以下，更优选为20质量％以下，特别优选为15重量％以下，最优选为10质量％以下。具有抗EMT活性的成分的总含量在液体制剂的情况下，相对于组合物总量，优选为0.0001～25质量％，更优选为0.0005～20质量％，进一步优选为0.001～15质量％，特别优选为0.005～10质量％。应予说明，本说明书中，使用植物的提取物时，其含量按干燥固体成分换算。

没有限定，优选的方式中，例如，含有黑米和/或其提取物作为具有抗EMT活性的成分时，黑米和/或其提取物的单独的含量在固体制剂的情况下，相对于组合物总量，以干燥固体成分换算，优选为0.001～95质量％，更优选为0.005～90质量％，进一步优选为0.01～85质量％，特别优选为0.05～80质量％。另外，在液体制剂的情况下，黑米和/或其提取物的单独的含量相对于组合物总量，以干燥固体成分换算，优选为0.0001～25质量％，更优选为0.0005～20质量％，进一步优选为0.001～15质量％，特别优选为0.005～10质量％。

没有限定，优选的方式中，例如，含有樱和/或其提取物作为具有抗EMT活性的成分时，樱和/或其提取物的单独的含量在固体制剂的情况下，相对于组合物总量，以干燥固体成分换算，优选为0.001～95质量％，更优选为0.005～90质量％，进一步优选为0.01～85质量％，特别优选为0.05～80质量％。另外，在液体制剂的情况下，樱和/或其提取物的单独的含量相对于组合物总量，以干燥固体成分换算，优选为0.0001～25质量％，更优选为0.0005～20质量％，进一步优选为0.001～15质量％，特别优选为0.005～10质量％。

[用途]

本发明的组合物通过含有具有抗EMT活性的成分作为有效成分，可期待根本性改善近年来机理逐渐清楚的与月经有关的不适。

如上所述，近年来痛经的机理逐渐清楚。痛经被分类成功能性(原发性)痛经和器质性(继发性)痛经。

功能性(原发性)痛经是在骨盆内未发现器质性疾病，痛经的90％以上为功能性(原发性)痛经。功能性·器质性痛经的发病机理均尚未完全清楚，因此没有发现有效的治疗药。如专利文献1、2记载的那样，得知如下的发现：健康人(非痛经者)的子宫内膜上皮组织本来在排卵前的基础体温从低温相向高温相的过渡期会从间质样的性状(形質)向上皮样的性状变化，但痛经患者中性状的变化延迟，即便进入高温相仍维持强的间质样的性状。

进行了使该性状变化正常化、即从间质样的性状向上皮样的性状变化的药剂的探索，发现曲尼司特具有将子宫内膜上皮细胞的间质样的性状诱导成上皮样的作用(抗EMT活性)。将具有抗EMT活性的曲尼司特给痛经的多个患者服用一定期间以验证其效果，结果发现在功能性(原发性)痛经、器质性(继发性)痛经中的任一患者中均确认了明显的改善痛经的效果。

基于上述的专利文献1、2记载的见解，如果为具有抗EMT活性的成分，则能够维持子宫内膜上皮组织中的性状的变化为正常的状态，能够抑制、改善伴随月经产生的不适状态。

作为伴随月经产生的不适状态，可举出选自下腹痛、腰痛、腹胀感、头痛、恶心、贫血、腹泻、疲劳感、忧郁、情绪不稳定、注意力不集中、嗜睡、胸闷(乳房痛)、浮肿、皮肤粗糙、食欲不振、效率低下、体重增加和干扰日常生活的状态中的至少1种等身体或精神的状态。本说明书中，这些不适状态也可以说成月经前或月经时的违和感。推测在子宫内膜上皮组织中，没有正常地进行性状变化，延迟的情况下，产生上述的身体状态，随之引起上述的身体或精神的状态。

作为干扰日常生活的状态，可举出家务或工作的活动效率低下、无法做家务或工作、积极活动的时间减少、生活节奏紊乱、烦躁不安、注意力不集中、活动积极性下降、嗜睡的生活、没精神、焦虑和抑郁等障碍等。

本说明书中，抑止、改善伴随月经产生的不适状态是指不产生、减轻或不会明显感觉到例示的伴随月经产生的不适状态。

作为月经随伴症状，可举出疼痛(下腹痛、容易疲劳、肩膀酸痛、头痛、腰痛·沉重感)、下腹严重紧绷的不适、注意力(注意力不集中、睡不着、失败变多)、行为改变(倾向于待在家里、过度嗜睡、没有工作的热情)、水分蓄积(皮肤粗糙、长脓疱、浮肿、体重增加、乳房肿胀)、情绪不稳定(孤独、不安、抑郁、情绪容易波动、不冷静、焦躁或易怒)等相关的不适状态。

例示的伴随月经产生的不适状态不仅在月经时(月经中)产生，而且有时在月经前也会产生。在月经前的1～2周，有时产生轻度的上述的身体的状态或精神的状态。产生的身体或精神的上述状态严重到干扰日常生活的情况下，称为经前期综合症(PMS)。虽没有限定，但通过使用本发明的组合物，能够改善月经前的1～2周的身体和/或精神的不适状态。

特别是月经量多的人，在月经前的1～2周就会对月经要来感到情绪低落、积极性下降、注意力不集中等精神压力。月经前的1～2周产生的精神压力严重到干扰日常生活的情况下，称为经前期情绪障碍(PMDD)。虽没有限定，但通过使用本发明的组合物，能够改善月经前的1～2周的精神压力。

本发明的组合物可以添加到食品和饮料中或者与食品和饮料混合使用。或者直接以饮料或食品的形式使用。或者可以添加或配合到标示与改善伴随月经产生的不适状态相关的词句显示功能性的食品和饮料，即健康食品、功能性标示食品、病人用食品和特定保健用食品等功能性食品中使用。

作为伴随月经产生的不适状态的评价方法，例如，可以采用月经症状量表(MDQ：Menstrual distress questionnaire)评分(Moos,R.H,Journal of PsychosomaticMedicine,30:853-867,1968)。

MDQ评分中，作为评价因素，可以分类成与身体症状有关的因素和与精神症状有关的因素。作为与身体症状有关的因素，可举出(1)疼痛因素(脖子或肩膀酸痛、肌肉痛、头痛、下腹痛、腰痛、容易疲劳、身体痛疼)，(2)自律神经因素(感到头晕、发呆、畏冷或出汗、恶心、脸发热)，(3)水分蓄积因素(体重增加、皮肤粗糙、长脓疱、乳房肿胀、腹部、乳房、脚中的任一个浮肿)，以及(4)控制因素(憋闷、感到胸闷、耳鸣、四肢麻木、看东西不清楚、视野模糊)。

作为与精神症状有关的因素，可举出(1)注意力因素(睡不着、健忘、无法理清思绪、判断力迟钝、注意力不集中、分心、失败变多、动作不顺畅)，(2)行为改变因素(没有工作的热情、打瞌睡、不想起床、想回避社交、懒得出门、工作效率低下)，(3)否定的感情因素(一点小事就想哭、孤单、不安、不冷静、焦躁、易怒、情绪容易波动、常常动摇、变得抑郁、容易紧张)、以及(4)情绪高昂因素(温柔、率真、兴奋、感到充实、活跃)。

作为月经时的疼痛的评价方法，例如，可以采用“日本姑息医学会”的指南中记载的(1)主观感受的评分、(2)客观观察的问诊等。

“日本姑息医学会”的指南涉及的上述(1)中，将服用者感受到的疼痛(主观感受)的强度在下腹或腰等中分成0(完全不痛)到10(因疼痛强烈到无法思考而不能工作(睡觉))这11个等级，以“数字评定量表(NRS)”的形式评分。另外，上述(2)中，通过每月1次的医生问诊，来评价疼痛给日常生活带来何种程度的干扰。

虽没有限定，但例如使受检者摄取具有抗EMT活性的成分，对上述中的至少一个评价项目发现改善的情况下，则可以评价为该成分对该评价项目有效。

另外，虽没有限定，但在评价伴随月经产生的不适状态时，也可以利用PMS Memory(日本计划生育协会出版)等记录每日的状态。PMS Memory不限于PMS的诊断用，也可以用于记录女性的身体状况。例如，使用PMS Memory时，可以记录日期、月经周期、经血量、基础体重、基础体温、症状及其程度、发生的事等。

除上述以外，评价QOL的量表等也可以用作伴随月经产生的不适状态的评价方法。作为这样的量表，例如，可举出作为HR-QOL(Health-related QOL：健康相关生存质量)量表之一的SF-36、缩短版的SF-12v2、SF-8或EQ-5D-5L等。

SF-36是针对(1)生理功能、(2)日常角色功能(身体)、(3)躯体疼痛、(4)总体健康、(5)活力、(6)社会功能、(7)日常角色功能(精神)、(8)心理健康这8个分量表(项目)的疑问进行回答、评分以此进行评价的量表。

EQ-5D-5L是EuroQOLGroup开发的问卷表，对“行动能力”“自己照顾自己的能力”“日常活动能力”“疼痛或不舒服”“焦虑或抑郁”这5个项目以5个等级来回答的量表。

[剂型]

健康食品、功能性标示食品、病人用食品和特定保健用食品具体而言可以以固体制剂(片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂、咀嚼片等)、液体制剂(饮剂、糖浆剂、悬浮剂)、流食等各种制剂形态使用。制剂形态的食品可以与公知的医药制剂同样地制造，可以将有效成分与可接受作为食品的载体，例如适当的赋形剂等进行混合后，使用惯用的手段制造。

例如，如果为片剂，则可以将粉末状的活性成分与制药上可接受的载体成分(赋形剂等)混合并进行压缩成型而制备，糖果(饴糖)等糖片剂可以通过注入到模中的方法制备。可以对片剂实施包糖衣，制成糖衣片。此外，片剂可以为单层片，也可以为双层片等层压片。

颗粒剂等粉粒剂可以通过各种造粒法(挤出造粒法、粉碎造粒法、干压造粒法、流化床造粒法、滚动造粒法、高速搅拌造粒法等)制备，片剂可以适当地组合上述造粒法、压片法(湿法压片法、直接压片法)等而制备、。

胶囊剂可以通过惯用的方法向胶囊(软质或硬质胶囊)内填充粉粒剂(粉剂、颗粒剂等)而制备。

液体制剂可以通过使各成分溶解或分散于作为载体成分的水性介质(精制水、含有乙醇的精制水等)，根据需要进行过滤或灭菌处理，填充到规定的容器中，进行灭菌处理而制备。本发明的固体制剂的优选剂型为胶囊剂或片剂，更优选为软质胶囊(软胶囊剂、软胶囊)。

软胶囊剂的表面光滑容易吞咽，深受使用者青睐。作为一般的软胶囊剂的制造方法，可例示平板式、旋转方式、无缝方式。

旋转方式(冲裁法)的制造是片状胶囊被膜将流动的填充内容物夹在中间，沿着旋转的圆筒型的模具的孔形成为胶囊形状。另一方面，无缝方式(滴下法)的制造是从同心圆的多重喷嘴同时喷出胶囊被膜组合物和内容物，形成为无缝的胶囊形状。

软胶囊剂的被膜的基料没有特别限定，可以使用淀粉、支链淀粉、纤维素、聚乙烯醇、明胶、琥珀酰明胶等，优选淀粉、明胶、琥珀酰明胶，进一步优选明胶、琥珀酰明胶。它们可以单独使用或组合2种以上使用。

另外，可以作为汤类、果汁类、果汁饮料、牛奶、乳饮料、乳清饮料、乳酸菌饮料、茶饮料、药茶等红茶、酒精饮料、咖啡饮料、碳酸饮料、清凉饮料、水饮料、可可饮料、果冻状饮料、运动饮料、减肥饮料等液态饮料，布丁、酸奶等半固体食品，面类、点心类、涂抹酱类等，制造食品组合物。

食品组合物中可以配合各种食品添加物。作为食品添加物，例如，可举出抗氧化剂、色素、香精、调味料、甜味剂、酸味剂、pH调节剂、品质稳定剂、防腐剂等。

将本发明制备成医药组合物时，制备成包含作为有效成分的具有抗EMT活性的成分与优选药学上可接受的载体的制剂。药学上可接受的载体一般是指不与上述有效成分反应的、无活性的、无毒的、固体或液体的、增量剂、稀释剂或胶囊化材料等，例如，可举出水、乙醇、多元醇类、适当的它们的混合物、植物性油等溶剂或分散介质等。

医药组合物通过口服、非口服，例如，向口腔内、消化道内或鼻腔内给予。作为口服给予制剂，可举出固体制剂(片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂、咀嚼片等)、液体制剂(糖浆剂、悬浮剂、吸入剂)等。作为非口服给予制剂，可举出点滴剂、滴鼻剂和注射剂等。

医药组合物可以进一步含有在医药领域惯用的添加剂。作为这样的添加剂，例如，有赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂等，可以根据需要适当地使用。为了能够长时间作用使其缓释化，可以用已知的缓释剂等包衣。医药组合物可以进一步根据需要加入其它的添加剂、药剂，例如抗酸剂、胃粘膜保护剂。

医药组合物可以以口腔用组合物、内服组合物等形态使用。另外医药组合物可以用于治疗，也可以用于非治疗。

具有抗EMT活性的成分的成人每日的口服摄入量或给药量可以根据个体的状态、体重、性别、年龄、材料的活性、摄取或给予路径、摄取或给予方案、制剂形态或其它的要因适当地决定。

黑米或其提取物的成人每日的口服摄入量或给药量例如优选为0.001mg/kg体重/日以上，更优选为0.005mg/kg体重/日以上，进一步优选为0.01mg/kg体重/日以上，特别优选为0.05mg/kg体重/日以上，最优选为0.1mg/kg体重/日以上。黑米或其提取物的成人每日的口服摄入量或给药量例如优选为2000mg/kg体重/日以下，更优选为1500mg/kg体重/日以下，进一步优选为1000mg/kg体重/日以下，特别优选为800mg/kg体重/日以下，最优选为500mg/kg体重/日以下。黑米或其提取物的成人每日的口服摄入量或给药量例如优选为0.001～2000mg/kg体重/日，更优选为0.005～1500mg/kg体重/日，进一步优选为0.01～1000mg/kg体重/日，特别优选为0.05～800mg/kg体重/日，最优选为0.1～500mg/kg体重/日。黑米或其提取物的含量可以为成为上述的摄入量或给药量的量。应予说明，成人每日的口服摄入量或给药量根据剂型，如果为例如胶囊剂，则分成1～6个胶囊、1～4个胶囊、1～3个胶囊或1～2个胶囊服用。

[适用对象者]

在功能性食品等食品和饮料领域使用本发明时，没有限制，适用对象者例如可以为具有伴随月经产生的不适症状的人群。另外，适用对象者例如也可以为未被诊断为痛经的人、没有因为与月经有关的诊疗而继续性去医院的人、或者没有因为伴随月经产生的不适状态而继续性接受医药品的处方的人。除月经时或月经前，没有特别感觉到不适状态的对象者被称为病前状态者。

另外，虽没有限定，但适用对象者例如也可以是根据医生的问诊、检查等的结果，排除器质性痛经的人。器质性痛经的排除可以通过如下方式进行：在选自妇科检查、超声波检查、外周血、CRP检查、细菌培养检查、衣原体抗原检测和影像诊断中的至少1种中判断为无异常。

另外，伴随月经产生的不适状态有年轻女性容易反应强烈的趋势。因此，本发明的组合物可以用于青春期(10岁左右到18岁左右)、青年期(15岁左右到30岁左右)，可以用于15岁左右以上，也可以为中年人(45岁左右以上且小于55岁)。

本发明可以为以下的方式。

一种用于改善伴随月经产生的不适状态的组合物，含有选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种；

一种组合物，用于改善伴随月经产生的不适状态，含有选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种；

含有选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的组合物在伴随月经产生的不适状态的改善剂的制造中的应用；

一种伴随月经产生的不适状态的改善方法，包括使人摄取含有选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的组合物；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述伴随月经产生的不适状态为在月经时或月经前产生的不适状态；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述伴随月经产生的不适状态为选自下腹痛、腰痛、腹胀感、头痛、恶心、贫血、腹泻、疲劳感、忧郁、情绪不稳定、注意力不集中、嗜睡、胸闷(乳房痛)、浮肿、皮肤粗糙、食欲不振、效率低下、体重增加和干扰日常生活的状态中的至少1种；

根据上述组合物、应用或方法，其中，在上述月经前产生的不适状态为经前期综合症(PMS)或经前期情绪障碍(PMDD)；

根据上述组合物、应用或方法，其中，在上述月经前产生的不适状态为在月经前的1～2周的身体和/或精神的不适状态；

一种用于改善痛经的组合物，含有选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种；

一种组合物，用于改善痛经，含有选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种；

含有选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的组合物在痛经改善剂的制造中的应用；

一种痛经的改善方法，包括使人摄取含有选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的组合物；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述痛经为功能性(原发性)痛经或器质性(继发性)痛经；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述黑米为糙米的种皮或果皮中的至少一方含有紫黑色素的品种；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述黑米含有选自紫黑苑、黑田苑、湖南黑米(注册商标)、黑紫和湖北紫黑米中的至少1种；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述黑米提取物为包含选自黑米的种皮、糊粉层、果皮、胚芽和胚乳中的至少1种的部位的提取物；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述黑米提取物中的多酚的含量为3质量％以上；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述黑米提取物中的多酚的含量为10质量％以上；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述黑米提取物中的多酚的含量为15质量％以上；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述樱为属于樱桃亚属(Subgen.Cerasus)的品种；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述樱含有选自樱桃(cherry)(Prunuscerasus等)、甜樱桃(Prunus avium)、寒绯樱(Prunus campanulata)、酸樱桃(Prunuscerasus)、山樱(Prunus jamasakura)、霞樱(Prunus leveilleana)、江户彼岸樱(Prunuspendula)、支那实樱(Prunus pseudocerasus)、大岛樱(Prunus speciosa)、霞樱(Prunusverecunda)、望月樱(Prunus×mochizukiana)、染井吉野樱(Prunus×yedoensis)和松月樱(Prunus lannesiana)中的至少1种；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述樱含有松月樱(Prunus lannesiana)；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述樱提取物为包含选自樱的叶、茎、干、花、根和果实中的至少1种的部位的提取物；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述樱提取物中的咖啡酰葡萄糖的含量为1质量％以上；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述樱提取物中的咖啡酰葡萄糖的含量为1.5质量％以上；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述樱提取物中的咖啡酰葡萄糖的含量为2质量％以上；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述樱提取物中的槲皮素葡萄糖苷的含量为0.01质量％以上；

上述樱提取物中的槲皮素葡萄糖苷的含量为0.1质量％以上根据上述组合物、应用或方法；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述樱提取物中的槲皮素葡萄糖苷的含量为1质量％以上；

根据上述组合物、应用或方法，其中，固体制剂的情况下的选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的含量为0.001～95质量％；

根据上述组合物、应用或方法，其中，固体制剂的情况下的选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的含量为0.05～80质量％；

根据上述组合物、应用或方法，其中，液体制剂的情况下的选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的含量为0.0001～25质量％；

根据上述组合物、应用或方法，其中，液体制剂的情况下的选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的含量为0.005～10质量％；

根据上述组合物、应用或方法，为口服剂；

根据上述组合物、应用或方法，为固体制剂(例如片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂、咀嚼片)或者液体制剂(例如饮剂、糖浆剂、悬浮剂)；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的成人每日的口服摄入量为0.001～2000mg/kg体重/日；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的成人每日的口服摄入量为0.01～1000mg/kg体重/日；

根据上述组合物、应用或方法，其中，上述选自黑米、樱和它们的提取物中的至少1种的成人每日的口服摄入量为0.1～500mg/kg体重/日；

根据上述组合物、应用或方法，其中，适用(摄取)对象者可以为青春期(10岁左右到18岁左右)、青年期(15岁左右到30岁左右)，可以为15岁左右以上，或者也可以为中年人(45岁左右以上且小于55岁)。

实施例

接下来，通过实施例、试验例对本发明进行具体说明，但本发明不限于以下的实施例、试验例。

作为黑米的提取物，使用黑米提取物-P(制造商：Oryza Oil&Fat Chemical Co.,Ltd.)。是将黑米(Oryza sativa Linne(Gramineae))的种子作为原料，使用含水乙醇提取的。提取物中的多酚的含量为15质量％以上。

作为樱的提取物，使用樱的花提取物-P(制造商：Oryza Oil&Fat Chemical Co.,Ltd.)。是将蔷薇科樱桃(Prunus Lannesiana)的花作为原料，使用含水乙醇提取的。提取物中的槲皮素葡萄糖苷的含量为2质量％以上。

下述的试验例中，以上述市售品的提取物的原料的浓度为基准。使上述原料的粉末0.1g悬浮溶解于100μL的PBS，将该溶液10μL添加溶解到无血清DMEM/F12培养基240μL中。进一步将该溶液10μL添加溶解到后述的EMT诱导培养基190μL中。将其作为0.2％(W/V)试样，将进一步用EMT诱导培养基稀释成10倍、100倍而得的溶液分别作为0.02(W/V)％试样、0.002(W/V)％试样。

(试验例1.EMT抑制活性：抑制病灶(Focus)形成的试验法)

国际公开第2017/104833号公报中研究·构建了使用细胞的EMT抑制活性评价法。在国际公开第2017/104833号公报中记载了对视网膜色素上皮细胞(RPE细胞)诱导EMT时，确认形成病灶。可以通过有无添加提取物来验证病灶的形成量(以病灶的数目和体积为指标)来评价EMT抑制活性。

具体的评价法如下。

在板上接种RPE细胞(视网膜色素上皮细胞株：ARPE-19)，在37℃孵育5天。用添加有TNF-α和TGF-β的EMT诱导培养基培养RPE细胞，由此诱导EMT，同时添加评价对象提取物。作为EMT诱导对照组，使用未添加评价对象提取物的样本。诱导EMT48小时后，用4％多聚甲醛溶液在室温处理30分钟使细胞固定后，用PBS清洗3次。用0.2％Triton-X/PBS溶液处理5分钟，用PBS清洗3次。用荧光染色溶液(0.2％Phalloidin-Alexa 568(Molecular Probes公司#A12380)/0.05％ Hochest 33342(Invitrogen公司#H3570)/3％BSA-PBS)在室温用1小时将细胞染色后，用PBS进行5分钟×3次清洗。对进行过荧光染色的细胞使用ImageExpress Micro(Molecular Devices公司)进行图像化，使用MetaXpress2.0(MolecularDevices公司)进行数值化。根据数值数据分析病灶的形成量(病灶量，Focus量)，将未添加化合物时的数值作为基准，通过下式1算出EMT抑制活性(抑制率(％))，验证各提取物中的EMT抑制效果。病灶的形成量是将病灶的数目和体积作为指标求出的。为了以低倍视野观察整体图像，将取得荧光图像后的细胞用100％甲醇在室温下进行10分钟×2次处理，加入姬姆萨染色液(NACALAI TESQUE,INC.#37114-35)，在室温用15分钟染色。用甲醇清洗3次后，在室温用3小时使其干燥。用显微镜观察干燥的细胞。

(式1)

EMT抑制活性、病灶量(未添加提取物)、病灶量(添加提取物)

将使用黑米提取物的EMT抑制活性(抑制率(％))的评价结果示于图1，将使用樱的花提取物的结果示于图2。

如图1所示，黑米提取物即便为100分之1的稀释倍率(0.002％试样)也保持了100％的EMT抑制活性。

如图2所示，樱的花提取物即便为提取物原液的10分之1的稀释倍率(0.02％试样)，也保持了100％的EMT抑制活性。

如专利文献1和2所示，曲尼司特具有将子宫内膜上皮细胞的间质样的性状诱导成上皮样的作用(EMT抑制活性)，在功能性(原发性)痛经、器质性(继发性)痛经的任一患者中都确认了明显的改善痛经的效果。

由此，推测本申请中发现的新型的具有抗EMT活性的成分也能够通过同样的作用将子宫内膜上皮组织中的性状的变化维持成正常的状态，能够抑止、改善伴随月经产生的不适状态。