一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法

技术领域

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法。

背景技术

三嗪环类兽药，如沙咪珠利、地克珠利，为高效低毒的广谱抗球虫药。临床可用于禽类球虫的防治。现有抗球虫药物，如妥曲珠利、地克珠利、沙咪珠利等普遍具有较好的抗球虫性能，其中，地克珠利具有极低的用药量，沙咪珠利具有较低的抗药性，使其在禽类球虫的防治上有着广泛的使用。

现有的三嗪环类兽药地克珠利、沙咪珠利的合成过程为以醋酸为溶剂，向溶剂中加入苯胺类化合物和二乙氧羰基丙二酰胺后，再滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮后保温进行偶合、

在醋酸钠条件下进行环合、加入盐酸进行水解、最后脱羧，加上环合剂制备共计六步反应；但是在地克珠利、沙咪珠利的1,2,4-三嗪环的常规合成过程中使用的环合剂二乙氧羰基丙二酰胺极易水解，导致原料单耗较高，还会导致在重氮、偶合、环合过程中产生大量的中间体，最终造成产物纯度不高，收率较低。

中国专利CN101050202公开了具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用，该制备方法得到的三嗪类化合物的收率低，而且需要经过复杂的精制手段才能得到合格产品，不适合工业化生产。

中国专利CN113248453B公开了一种三嗪酮环的制备方法，将苯胺与丙二酸单乙酯钾进行重氮缩合反应，然后再与氰酸钠在酸性条件下进行酰胺化反应，最后加入醋酸及醋酸钠升温进行环合反应，得到三嗪酮类化合物；但是此方法使用了丙二酸单乙酯钾，使用的钾盐成本较高，在重氮步骤中又加入了醋酸及亚硝酸钠，反应结束后得到乙酸钾、乙酸钠、醋酸的混合体系，导致最终的副产物只能作为危废，而且酰胺化及环合反应也生成了氯化钠及醋酸钠的副产，导致制备中产生的危废处理困难。

中国专利CN114890962B公开了一种抗球虫类兽药1,2,4-三嗪环的合成方法，以丙二酸和氨基甲酸乙酯为反应原料，加入醋酸酐，加热经过保温反应、分离得到丙二酸单酰胺基甲酸乙酯；将苯胺类化合物和丙二酸单酰胺基甲酸乙酯加入醋酸中,经亚硝酸钠重氮偶合得到含有重氮偶合产物的反应液；取含有重氮偶合产物的反应液，向反应液中加入环合剂，升温回流、蒸馏得到产物；但是该合成方法在合成丙二酸单酰胺基甲酸乙酯时需要使用醋酸酐，此步骤中反应产生水，醋酸酐极易水解，导致原辅料的损耗较大，且该合成方法中使用亚硝酸钠水溶液，丙二酸单酰胺基甲酸乙酯在偶合过程中由于大量水的加入导致存在水解，导致原辅料丙二酸单酰胺基甲酸乙酯的使用量增加，成本增加。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，原料廉价易得，条件温和，原子利用率和收率高，还能够缩短整体反应步骤，提高经济效益，降低三废总量，更适合工业生产。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法，由以下步骤组成：重氮反应，偶合反应，环合反应；

所述重氮反应，将溶剂、苯胺类化合物加入反应容器中，将反应容器的温度控制至5-20℃，搅拌，缓慢加入亚硝酸钠，加入结束后在5-20℃下进行重氮反应，控制重氮反应的时间为1h，反应结束后得到重氮反应产物；

所述重氮反应中，溶剂为甲酸、乙酸、丙酸中的一种；

优选地，溶剂为甲酸；

溶剂与苯胺类化合物的质量比为2-3:1；

优选地，溶剂与苯胺类化合物的质量比为2.5:1；

优选地，重氮反应的温度为10-15℃；

所述亚硝酸钠的加入时间为0.5h；

苯胺类化合物和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.0-1.05；

优选地，苯胺类化合物和亚硝酸钠的摩尔比1:1；

所述苯胺类化合物的结构通式为：

其中，R1为对乙酰氨基苯氧基，R2为氢，R3为甲基；或R1为2-(4-氯苯基）乙腈基，R2为氯，R3为氯；

所述偶合反应，向重氮反应产物中加入丙二酸单乙酯钠，在20-30℃下进行偶合反应，控制偶合反应的时间为2h，反应结束后得到偶合反应产物；

所述重氮反应中的苯胺类化合物与偶合反应中丙二酸单乙酯钠的摩尔比为1:1.0-1.05；

优选地，所述重氮反应中的苯胺类化合物与偶合反应中丙二酸单乙酯钠的摩尔比为1:1.025；

优选地，所述偶合反应的温度为25℃；

所述丙二酸单乙酯钠是由丙二酸二乙酯与氢氧化钠按照摩尔比为1:1，在120℃下反应制得。

所述偶合反应产物的结构通式为：

所述环合反应，向偶合反应产物中加入环合剂和氨基甲酸乙酯，在70-90℃下进行环合反应，环合反应结束，环合反应中跟踪反应体系中偶合反应产物的浓度，直到偶合反应产物浓度＜0.1%时，反应结束，后处理，得到三嗪环类化合物；

所述环合剂为甲酸钠、甲酸钾、甲酸铵中的一种；

优选地，所述环合剂为甲酸钠；

所述重氮反应中的苯胺类化合物和环合反应中的氨基甲酸乙酯的摩尔比为1:1.0-1.05；

优选地，所述重氮反应中的苯胺类化合物和环合反应中的氨基甲酸乙酯的摩尔比为1:1.025；

所述重氮反应中的苯胺类化合物和环合反应中的环合剂的摩尔比为1:0-0.5；

优选地，所述重氮反应中的苯胺类化合物和环合反应中的环合剂的摩尔比为1:0.5；

所述后处理，经回收溶剂后过滤、水洗、分离。

所述三嗪环类化合物的结构通式为：

当苯胺类化合物、偶合反应产物、三嗪环类化合物的结构通式中的R1为对乙酰氨基苯氧基，R2为氢，R3为甲基时，三嗪环类化合物为沙咪珠利；

当苯胺类化合物、偶合反应产物、三嗪环类化合物的结构通式中的R1为2-(4-氯苯基）乙腈基，R2为氯，R3为氯，三嗪环类化合物为地克珠利。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

（1）本发明通过使用丙二酸二乙酯与氢氧化钠等摩尔量合成丙二酸单乙酯钠盐，然后与苯胺类化合物反应过程中，重氮偶合脱羧同步进行，再加入甲酸钠进行环合反应得三嗪环类兽药，本发明的原料廉价易得，条件温和，原子利用率高，三废少，操作简便，成本低，适合工业生产，而且节省了巯基乙酸脱羧步骤，和现有技术相比不会产生氯化钠和醋酸钠的混盐，且本发明的环合反应中的环合剂可以资源化处理；

（2）本发明在新的原料下，仅三步反应就以较高收率得到产品，具有极高的经济价值，转料少，操作简单，且原材料廉价易得，三废少，生产成本低，反应总收率96.1-98.5%，产物纯度为97.8-99.1%，适合工业生产；

（3）本发明将溶剂进行了统一，使反应可以一锅法进行，减少了投资，重氮偶合产生的甲酸钠可以当做环合试剂，减少了原辅料成本，而且产物中只有甲酸钠，可以通过简单的方式提纯进行资源化利用，相对于现有技术而言本发明的方案工业化价值更高。

附图说明

图1为实施例2中进行环合反应2h后反应体系的液相色谱图；

图2为实施例2中进行环合反应4h后反应体系的液相色谱图；

图3为实施例2中进行环合反应7h后反应体系的液相色谱图；

图4为实施例2中进行环合反应8h后反应体系的液相色谱图。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。

实施例2-24的反应路线为：

实施例25的反应路线为：

实施例1

向3000mL反应釜中加入丙二酸二乙酯2000g，氢氧化钠499.47g，在120℃下进行减压反应的同时进行精馏以脱除乙醇，当釜顶不再产生乙醇时反应结束，降温后过滤分离，得到的滤渣为丙二酸单乙酯钠，重量为949.55g，收率98.3%，纯度99.6%；滤液进行套用。

实施例2

在500mL四口瓶中加入甲酸150g，N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺50g，以300rpm的搅拌速度进行搅拌，降温至10℃，使用固体粉料螺旋送料器加入亚硝酸钠13.46g，控制加料时间为0.5h，加料结束后保温1h进行重氮反应，加入丙二酸单乙酯钠31.57g，升温至25℃，保温反应2h进行偶合反应，得到偶合产物，向得到的偶合产物中加入环合剂甲酸钠3.98g和17.81g氨基甲酸乙酯，加热至80℃进行环合反应，液相跟踪反应体系中偶合反应产物的浓度，直到偶合反应产物浓度＜0.1%时，反应结束，在进行环合反应2h、4h、7h、8h后得到的液相色谱图见图1、图2、图3、图4所示，其中，24min处的峰为偶合反应产物峰，环合反应结束后回收溶剂，过滤、水洗、分离，得到沙咪珠利67.27g，收率96.3%，纯度98.4%。

实施例3

采用与实施例2相同的制备方法，其不同之处在于：将丙二酸单乙酯钠的加入量改为30.81g，最终得到沙咪珠利67.97g，收率97.6%，纯度98.7%。

实施例4

采用与实施例2相同的制备方法，其不同之处在于：将丙二酸单乙酯钠的加入量改为30.06g，最终得到沙咪珠利67.55g，收率96.8%，纯度98.5%。

由实施例2-4的结果可以看出，苯胺和丙二酸单乙酯钠的最佳摩尔比为1:1.025。

实施例5

采用与实施例3相同的制备方法，其不同之处在于：将偶合反应的温度为20℃，最终得到沙咪珠利67.90g，收率96.9%，纯度98.1%。

实施例6

采用与实施例3相同的制备方法，其不同之处在于：将偶合反应的温度为30℃，最终得到沙咪珠利67.69g，收率96.7%，纯度98.2%。

由实施例3、5、6的结果可以看出，偶合反应的最佳温度为25℃。

实施例7

采用与实施例3相同的制备方法，其不同之处在于：将亚硝酸钠的加入量改为13.80g，最终得到沙咪珠利67.83g，收率97.2%，纯度98.5%。

实施例8

采用与实施例3相同的制备方法，其不同之处在于：将亚硝酸钠的加入量改为14.13g，最终得到沙咪珠利67.76g，收率97%，纯度98.4%。

由实施例3、7、8的结果可以看出，苯胺和亚硝酸钠的最佳摩尔比为1:1。

实施例9

采用与实施例3相同的制备方法，其不同之处在于：将重氮反应的温度改为5℃，最终得到沙咪珠利67.06g，收率96.1%，纯度98.5%。

实施例10

采用与实施例3相同的制备方法，其不同之处在于：将重氮反应的温度改为15℃，最终得到沙咪珠利67.83g，收率97.5%，纯度98.8%。

实施例11

采用与实施例3相同的制备方法，其不同之处在于：将重氮反应的温度改为20℃，最终得到沙咪珠利67.55g，收率96.5%，纯度98.2%。

由实施例3、9-11的结果可以看出，重氮反应的最佳温度为10-15℃。

实施例12

采用与实施例3相同的制备方法，其不同之处在于：将甲酸的加入量改为100g，最终得到沙咪珠利67.62g，收率96.8%，纯度98.4%。

实施例13

采用与实施例3相同的制备方法，其不同之处在于：将甲酸的加入量改为125g，最终得到沙咪珠利68.18g，收率98.1%，纯度98.9%。

由实施例3、12、13的结果可以看出，甲酸与N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺的最佳质量比为2.5:1。

实施例14

采用与实施例13相同的制备方法，其不同之处在于：将甲酸等量替换为乙酸，最终得到沙咪珠利67.90g，收率97.4%，纯度98.6%。

实施例15

采用与实施例13相同的制备方法，其不同之处在于：将甲酸等量替换为丙酸，最终得到沙咪珠利67.96g，收率96.7%，纯度97.8%。

由实施例13-15的结果可以看出，重氮反应中溶剂的最优选择为甲酸。

实施例16

采用与实施例13相同的制备方法，其不同之处在于：将氨基甲酸甲酯的加入量改为17.38g，最终得到沙咪珠利68.25g，收率97.7%，纯度98.4%。

实施例17

采用与实施例13相同的制备方法，其不同之处在于：将氨基甲酸甲酯的加入量改为18.25g，最终得到沙咪珠利67.90g，收率97.5%，纯度98.7%。

由实施例13、16、17的结果可以看出，N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺与氨基甲酸乙酯的最优摩尔比为1:1.05；

实施例18

采用与实施例13相同的制备方法，其不同之处在于：将甲酸钠的加入量改为1.33g，最终得到沙咪珠利67.83g，收率97.3%，纯度98.6%。

实施例19

采用与实施例13相同的制备方法，其不同之处在于：将甲酸钠的加入量改为6.63g，最终得到沙咪珠利68.32g，收率98.5%，纯度99.1%。

实施例20

采用与实施例13相同的制备方法，其不同之处在于：省略甲酸钠的加入，最终得到沙咪珠利66.66g，收率93.1%，纯度96%。

由实施例13、18、19、20的结果可以看出，N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺与甲酸钠的最优摩尔比为1:0.5；

实施例21

采用与实施例19相同的制备方法，其不同之处在于：将环合反应的温度改为70℃，最终得到沙咪珠利68.39g，收率98.4%，纯度98.9%。

实施例22

采用与实施例19相同的制备方法，其不同之处在于：将环合反应的温度改为90℃，最终得到沙咪珠利68.39g，收率98.3%，纯度98.8%。

由实施例19、21、22的结果可以看出，环合反应的温度为70-90℃，收率均较高。

实施例23

采用与实施例19相同的制备方法，其不同之处在于：将甲酸钠等量替换为甲酸钾，最终得到沙咪珠利68.25g，收率98%，纯度98.7%。

实施例24

采用与实施例19相同的制备方法，其不同之处在于：将甲酸钠等量替换为甲酸铵，最终得到沙咪珠利67.90g，收率97.1%，纯度98.3%。

由实施例19、23、24的结果可以看出，环合反应中环合剂的最优选择为甲酸钠。

实施例25

采用与实施例19相同的制备方法，其不同之处在于：将50g N-（4-（4-氨基-2-甲基苯氧基）苯基）乙酰胺替换成60.79g 2-（4-氨基-2,6-二氯苯基）-2-（4-氯苯基）乙腈，最终得到地克珠利80.37g，收率97.5%，纯度98.9%。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。