用作酪氨酸激酶抑制剂的喹啉衍生物

背景技术

本申请是要求2018年6月1日提交的美国临时申请序列号62/679,095的优先权的非临时申请，该申请的披露内容通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及化合物、药物组合物和使用这些化合物和含有这些化合物的组合物的方法的领域。本发明更具体地涉及嘧啶并异喹诺酮化合物和其药物组合物，用这些化合物抑制一种或多种激酶，如TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族中的一种或多种的方法，以及用这些化合物治疗和/或预防疾病的方法的领域。

背景技术

近年来，抑制特异性的癌症相关的酪氨酸激酶作为癌症治疗的重要方法出现。酪氨酸激酶作为细胞信号传导的介导物，在包括细胞生长和分化的许多不同的生理途径中发挥作用。酪氨酸激酶活性的失调可导致细胞转化，导致癌症的发展。

Tyro 3涉及几种恶性疾病，并且其表达在AML、CML、多发性骨髓瘤、子宫内膜癌和黑色素瘤中上调。Tyro 3也已经显示出具有转化能力，并且可以在肿瘤发生中起促存活因子的作用。在黑色素瘤细胞中，Tyro 3敲低抑制增殖并且在体外导致对化学治疗剂的敏感性增加。

Axl受体酪氨酸激酶(Axl)在许多不同的肿瘤细胞类型中过表达。已经显示，Axl信号传导通过增殖和抗凋亡信号传导途径的激活，以及通过促进血管生成和肿瘤侵袭来促进肿瘤生长。Axl与各种癌症的发展和维持有关，这些癌症包括肺癌、骨髓性白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、骨肉瘤、肾细胞癌和甲状腺癌。在某些类型的癌症(特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、骨髓性白血病和胃癌)中，这种细胞信号传导分子的过表达表明患者的预后较差。

Mer是由细胞外部分的两个免疫球蛋白结构域和两个纤连蛋白III结构域，以及胞内部分的酪氨酸激酶结构域构成的跨膜受体酪氨酸激酶。Mer过表达与许多不同的癌症有关，这些癌症包括B和T细胞白血病、淋巴瘤、垂体腺瘤、胃癌和横纹肌肉瘤的子集。

发明内容

鉴于上述情况，我们认识到抑制TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族的一种或多种激酶，尤其是酪氨酸受体激酶的新型治疗剂可以是有用的，并且因此对于治疗增殖性障碍，特别是血液赘生物，例如急性骨髓性白血病(AML)是理想的。

因此，本发明包含化合物，药物组合物以及通过抑制TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族中的一种或多种来用其治疗和/或预防疾病的方法。

本文披露了具有结构式(I)的化合物

和其药学上可接受的盐、前药和N-氧化物(和其溶剂化物和水合物)，其中R

本文还披露了药物组合物。此类组合物的实例包括具有至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，和如本文所述的化合物、药学上可接受的盐、前药、或N-氧化物(或溶剂化物或水合物)的那些。

本发明的另一方面包含通过抑制细胞TAM受体来治疗和/或预防疾病的方法。因此，本发明还包含使用本发明披露的化合物和药物组合物来治疗疾病的方法。

本文引用的所有出版物均在不与本文呈现的教导相矛盾的范围内通过引用以其全文并入本文。

具体实施方式

在一方面，本发明包含抑制一种或多种TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族的化合物。

在此第一方面的实施例I

或其药学上可接受的盐、前药、或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物，其中

X是Het或Hca，其中Het和Hca被1、2、3或4个-R

每个-R

其中每个-R

Y

Y

Y

Z是C

其中每个-R

每个R独立地是氢或C

R

其中

Hca是包含1、2、3、或4个O、S、或N原子的3-15元非芳族环或非芳族环系统，其条件是无O或S与另一个O或S相邻；

Het是包含1、2、3、或4个O，S，或N原子的5-15元芳族环或芳族环系统，其条件是无O或S与另一个O或S相邻；

Cak是3-15元非芳族碳环或非芳族碳环环系统，其可以是饱和的或部分不饱和的并且任选地包括形成稠环、螺环或桥环系统的一个或多个其他芳族和非芳族环；并且

Ar是具有至少一个碳环芳族环的6-16元芳族环或芳族环系统，所述碳环芳族环任选地稠合一个或多个芳族或非芳族环；

其条件是，

(a)当Y

(b)当Z是Hca(C

在一些实施例中，本发明包含实施例I

在实施例I

在实施例I

在实施例I

在实施例I

在实施例I

在实施例I

在实施例I

在实施例I

在实施例I

在实施例I

在实施例I

(1a)X是Het或Hca，其中Het和Hca被1、2、3或4个-R

每个-R

其中每个-R

(1b)X是根据基团(1a)，其中Het和Hca任选地被1、2或3个-R

(1c)X是根据基团(1a)，其中Het和Hca任选地1个或2个-R

(1d)X是根据基团(1a)，其中Het和Hca任选地被1个-R

(1e)X是根据基团(1a)，其中Het和Hca任选地被2个-R

(1f)X是根据基团(1a)，其中Het和Hca任选地被3个-R

(1g)X是根据基团(1a)，其中Het和Hca任选地被4个-R

(1h)X是基团(1a)-(1g)中任一个，其中X是Het。

(1i)X是基团(1a)-(1g)中任一个，其中X是Hca。

(1j)基团(1a)，其中X是

其中n是0、1、2、3或4。

(1k)基团(1a)，其中X是

其中n是0、1、2、3或4。

(1l)基团(1a)，其中X是

其中R

(1m)基团(1a)，其中X是

(1n)基团(1a)，其中X是

(1o)基团(1a)，其中X是

(1p)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1q)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1r)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1s)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1t)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1u)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1v)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1w)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1x)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1y)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1z)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1aa)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1bb)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1cc)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1dd)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ee)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ff)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1gg)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1hh)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ii)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1jj)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1kk)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ll)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1mm)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1nn)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1oo)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1pp)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1qq)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1rr)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ss)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1tt)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1uu)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1vv)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ww)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1xx)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1yy)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1zz)X是基团(1a)-(1mm)中任一个，其中Ar(C

(1aaa)X是基团(1a)-(1mm)中任一个，其中Ar(C

(1bbb)X是基团(1a)-(1mm)中任一个，其中Ar(C

(1ccc)X是基团(1a)-(1jj)和(1nn)-(1qq)中任一个，其中-R

(1ddd)X是基团(1a)-(1jj)和(1nn)-(1qq)中任一个，其中-R

(1eee)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1fff)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ggg)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1hhh)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1iii)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1jjj)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1kkk)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1lll)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1mmm)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1nnn)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ooo)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ppp)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1qqq)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1rrr)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1sss)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1ttt)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1uuu)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1vvv)X是基团(1a)-(1o)中任一个，其中-R

(1www)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(1xxx)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(1yyy)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(1zzz)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(1aaaa)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(1bbbb)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(1cccc)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(1dddd)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(1eeee)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(1ffff)X是基团(1a)-(1fff)和(1kkk)-(1vvv)中任一个，其中-R

(2a)Z是C

其中每个-R

(2b)Z是Ar(C

其中每个-R

(2c)Z是根据基团(2a)，其中C

(2d)Z是根据基团(2a)，其中C

(2e)Z是根据基团(2a)，其中C

(2f)Z是根据基团(2a)，其中C

(2g)Z是根据基团(2a)，其中C

(2h)Z是根据基团(2a)，其中C

(2i)Z是根据基团(2a)，其中C

(2j)Z是根据基团(2b)，其中Ar(C

(2k)Z是根据基团(2b)，其中Ar(C

(2l)Z是根据基团(2b)，其中Ar(C

(2m)Z是根据基团(2b)，其中Ar(C

(2n)Z是根据基团(2b)，其中Ar(C

(2o)Z是根据基团(2b)，其中Ar(C

(2p)Z是根据基团(2b)，其中Ar(C

(2q)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Ar(C

(2r)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是C

(2s)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是C

(2t)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Ar(C

(2u)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是C

(2v)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Ar(C

(2w)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Hca(C

(2x)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是C

(2y)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是C

(2z)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是C

(2aa)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Ar(C

(2bb)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是C

(2cc)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Ar(C

(2dd)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Hca(C

(2ee)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是甲基、Ar(C

(2ff)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是甲基或Ar(C

(2gg)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是甲基或Hca(C

(2hh)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Ar(C

(2ii)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是甲基。

(2jj)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Ar(C

(2kk)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是Hca(C

(2ll)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是甲基、-CH

(2mm)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是-CH

(2nn)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是甲基或-CH

(2oo)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是甲基。

(2pp)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是-CH

(2qq)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是-(CH

(2rr)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是-(CH

(2ss)Z是基团(2a)-(2p)中任一个，其中Z是-(CH

(2tt)Z是基团(2a)-(2ss)中任一个，其中-R

(2uu)Z是基团(2a)-(2ss)中任一个，其中-R

(2vv)Z是基团(2a)-(2ss)中任一个，其中-R

(2ww)Z是基团(2a)-(2ss)中任一个，其中-R

(2xx)Z是基团(2a)-(2ss)中任一个，其中-R

(2yy)Z是基团(2a)-(2ss)中任一个，其中-R

(2zz)Z是基团(2a)-(2ss)中任一个，其中-R

(2aaa)Z是基团(2a)-(2ss)中任一个，其中-R

(2bbb)Z是基团(2a)-(2ss)中任一个，其中-R

(3a)R

(3b)R

(3c)R

(3d)R

(3e)R

(3f)R

(3g)R

(3h)R

本发明此方面的特定实施例包含具有式(I)和(Ia)-(Io)中的任一个的化合物(每个在以下每一行中定义)(或其药学上可接受的盐、前药、或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目是如上定义的基团编号(例如，(2aa)是指Z是甲基，并且破折号“-”表示变量如实施例I

在一些实施例中，具有式(I)或(Ia)-(Io)的化合物是以下化合物(或其药学上可接受的盐、前药、或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)中的一种：

在此方面的实施例II

或其药学上可接受的盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物，

Y

X

X

R

其中每个-R

R

Z是C

其中每个-R

R

每个R独立地是氢或C

其中

Hca是包含1、2、3、或4个O、S、或N原子的3-15元非芳族环或非芳族环系统，其条件是无O或S与另一个O或S相邻；

Het是包含1、2、3、或4个O，S，或N原子的5-15元芳族环或芳族环系统，其条件是无O或S与另一个O或S相邻；

Cak是3-15元非芳族碳环或非芳族碳环环系统，其可以是饱和的或部分不饱和的并且任选地包括形成稠环、螺环或桥环系统的一个或多个其他芳族和非芳族环；并且

Ar是具有至少一个碳环芳族环的6-16元芳族环或芳族环系统，所述碳环芳族环任选地稠合一个或多个芳族或非芳族环；

其条件是，当Z是C

在实施例II

在实施例II

在实施例II

在实施例II

在实施例II

在实施例II

在实施例II

在实施例II

在实施例II

在此方面的实施例III

或其药学上可接受的盐、前药或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物，

Y

X

X

X

R

其中每个-R

Z是C

其中每个-R

R

每个R独立地是氢或C

其中

Hca是包含1、2、3、或4个O、S、或N原子的3-15元非芳族环或非芳族环系统，其条件是无O或S与另一个O或S相邻；

Het是包含1、2、3、或4个O，S，或N原子的5-15元芳族环或芳族环系统，其条件是无O或S与另一个O或S相邻；

Cak是3-15元非芳族碳环或非芳族碳环环系统，其可以是饱和的或部分不饱和的并且任选地包括形成稠环、螺环或桥环系统的一个或多个其他芳族和非芳族环；并且

Ar是具有至少一个碳环芳族环的6-16元芳族环或芳族环系统，所述碳环芳族环任选地稠合一个或多个芳族或非芳族环。

在实施例III

在实施例III

在实施例III

在实施例III

(4a)R

(4b)R

(4c)R

(4d)R

(4e)R

(4f)R

(4g)R

(4h)R

(4i)R

(4j)R

(4k)R

(4l)R

(4m)R

(4n)R

(4o)R

(4p)R

(4q)R

(4r)R

(4s)R

(4t)R

(4u)R

(4v)R

(4w)R

(4x)R

(4y)R

(4z)R

(4aa)R

(4bb)R

(4cc)R

(4dd)R

(4ee)R

(4ff)R

(4gg)R

(4hh)R

(4ii)R

(4jj)R

(4kk)R

(4ll)R

(4mm)R

(4nn)R

(4oo)R

(4pp)R

(4qq)R

(4rr)R

(4ss)R

(4tt)R

(4uu)R

(4vv)R

(4ww)R

(4xx)R

(4yy)R

(4zz)R

(4aaa)R

(4bbb)R

(4ccc)R

(4ddd)R

(4eee)R

(4fff)R

(4ggg)R

(4hhh)R

(4iii)R

(4jjj)R

(4kkk)R

(4lll)R

(4mmm)R

(4nnn)R

(4ooo)R

(4ppp)R

(4qqq)R

(4rrr)R

(4sss)R

(4ttt)R

本发明此方面的特定实施例包含具有式(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的任一个的化合物(每个在以下每一行中定义)(或其药学上可接受的盐、前药、或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目是如上定义的基团编号(例如，(2aa)是指Z是甲基，并且破折号“-”表示变量如实施例I

在一些实施例中，具有式(I)、(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的任一个的化合物是以下化合物中的一种(或其药学上可接受的盐、前药、或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)：2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、16、18、21、22、23、25、26、27、28、30、35、36、37、38、39、40、42、43、44、46、49。

在一些实施例中，具有式(I)、(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的任一个的化合物是以下化合物中的一种(或其药学上可接受的盐、前药、或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)：2、4、5、6、7、9、10、13、16、18、23、26、28、30、35、36、37、38、39、40、42、43、46、49。

在一些实施例中，具有式(I)、(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的任一个的化合物是以下化合物中的一种(或其药学上可接受的盐、前药、或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)：4、5、6、10、26、28、30、35、36、38、39。

在一些实施例中，具有式(I)、(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的任一个的化合物是以下化合物中的一种(或其药学上可接受的盐、前药、或N-氧化物，或其溶剂化物或水合物)：4、5、6、10、35、39。

在另一方面，本发明包含药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明前述方面的任一项的或其任何实施例的化合物，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

在另一方面，本发明包含如本发明前述方面的任一项所述的或其任何实施例所述的化合物用于制备用于治疗受益于细胞因子信号传导的抑制的医学疾病或病症的药物的用途。在此方面考虑的医学病症包括本文所述的所有疾病和病症。

具有以上所述的式(I)、(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)的化合物可用作酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶的特征在于激酶结构域和粘附分子样细胞外结构域内的保守序列。酪氨酸激酶调节许多生物学过程，包括细胞增殖/存活、细胞粘附和迁移、血凝块稳定和炎性细胞因子释放的调节。酪氨酸激酶功能，特别是TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族的遗传或实验改变可能促成许多疾病状态，包括凝血病、自身免疫性疾病、色素性视网膜炎和癌症。由于家族成员在一系列人类癌症中过表达并且在一些癌症中具有预后意义，因此，酪氨酸激酶，特别是TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族在致癌机制中起作用。在一方面，本发明化合物对于一种或多种酪氨酸激酶是选择性的。例如，示例性化合物抑制TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族中的一种或多种。在某些实例中，本发明化合物以与Axl相比低约5倍至约等效的效力抑制Mer。在其他实例中，相比于Axl，本发明化合物选择性地抑制Mer。

具体地，本发明的化合物可被用于治疗障碍，如肺动脉高压、慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部障碍、角膜损伤、糖尿病肾病、受损的神经功能、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹腔和皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、和肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精诱发性肝炎、癌症、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性障碍、皮肤的瘢痕形成和光老化。

可以用本发明的化合物治疗的具体的增殖性疾病包括选自以下的那些：良性或恶性肿瘤，脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌，肉瘤，胶质母细胞瘤，多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或大肠腺瘤或颈部和头部肿瘤，表皮增生，黑素瘤，牛皮癣，前列腺增生，瘤形成，上皮性瘤形成，白血病和淋巴瘤，乳腺癌或白血病。其他疾病包括多发性错构瘤综合征、Lhermitte-Dudos疾病和Bannayan-Zonana综合征、或PI3K/PKB途径异常激活的疾病。

本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界中常规发现的原子质量不同的原子质量。可掺入本本披露的化合物的同位素的实例包括但不限于

在另一方面，本发明包含用于治疗癌症的组合疗法，所述癌症包括恶变前赘生物和恶变赘生物。在此方面，本发明包含治疗癌症的方法，所述方法包括将与癌症的治疗性治疗结合的本文披露的化合物施用至受试者。在本发明的一些实施例中，本文披露的化合物与癌症的标准护理抗增殖治疗组合使用。本文披露的用于组合疗法的化合物的量是足以抑制TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族中一种或多种的量。因此，用本发明的化合物的治疗阻断癌症干细胞重现通过标准护理治疗破坏的肿瘤的能力。治疗的功效可以通过通常用于治疗的特定癌症的任何本领域认可的方法确定，并且包括例如肿瘤生长的延迟、抑制或消退。

提及的“组合疗法”和用与另一种治疗性治疗方法“结合”的本文披露的化合物的治疗意指所述化合物和其他治疗性治疗可以同时或依序施用，使得所得治疗比单独的任一种治疗更有效。

在受试者中治疗癌症的一个实施例包括，向有需要的受试者施用与治疗有效量的一种或多种化疗剂的施用组合的以上所述量的本文披露的化合物，其中所述一种或多种化疗剂选自由以下组成的组：抗代谢药、烷基化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、逆转录酶的抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物、长春花生物碱、紫杉烷、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标志物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。

本发明中有用的BCL-2抑制剂是ABT-199。

用于治疗受试者的方法的另一个实施例包括，向受试者施用与治疗有效量的一种或多种化疗剂的施用组合的一定量(如上所述)的本文披露的化合物，所述一种或多种化疗剂独立地选自由以下组成的组：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、甲基苄肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷、巯基嘌呤(mecaptopurine)、氟达拉滨、克拉屈滨、磺胺嘧啶、硫唑嘌呤、长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、放线菌素、柔红霉素、博莱霉素、天冬酰胺酶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、泼尼松、地塞米松、氨基格鲁米特、福美坦、阿那曲唑、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、他莫昔芬、安吖啶、米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康、喜树碱、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、硼替佐米、卡非佐米、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、达拉菲尼、依维莫司(evorolimus)、依鲁替尼、LDK378、LGX818、MEK162、瑞戈非尼、鲁索替尼、舍美替尼、索拉菲尼、曲美替尼、维莫非尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、帕柏西利、帕唑帕尼、泊马替尼、瑟玛沙尼、西罗莫司、舒尼替尼、坦罗莫司、瓦他拉尼、凡德他尼、抗Her2抗体、干扰素-α、干扰素-γ、白介素2、GM CSF、抗CTLA 4抗体、利妥昔单抗、抗CD33抗体、MGCD0103、伏立诺他、17-AAG、沙利度胺、来那度胺、雷帕霉素、CCI-779、多柔比星、吉西他滨、美法仑、NPI052、吉妥珠单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxaetan)、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、曲妥珠单抗、ado-曲妥珠单抗、奥比妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、和抗-TRAIL死亡受体抗体。

特别地，本发明披露的化合物可与免疫肿瘤药剂，如检查点抑制剂组合使用。此类药剂的实例包括抗CTLA 4药剂、抗PD1和抗PD-L1药剂。在CTLA 4抗体中，可在本发明中使用的抑制剂是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)以

其他检查点途径抑制剂包括PD-1抑制剂(如纳武单抗和拉姆布罗力珠单抗(lambrolizumab))和PD-L1抑制剂(如派姆单抗、阿特珠单抗、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446)。用于与在此公开的化合物组合的另外的检查点抑制剂包括抗-LAG-3药剂，如BMS-986016(MDX-1408)。

用于与本披露的TAM受体家族抑制剂组合的另外的化疗剂包括抗-SLAMF7药剂(如人源化单克隆抗体埃罗妥珠单抗(BMS-901608))、抗-KIR药剂(如抗-KIR单克隆抗体利瑞单抗(BMS-986015))和抗-CD137药剂(如完全人源性单克隆抗体尤尔单抗(BMS-663513)。

下表显示了在本发明的组合疗法中治疗的示例性癌症和用于与本文披露的化合物一起使用的治疗性药物和/或其他治疗：

在另一方面，本发明包含确定和测量本文披露的化合物抑制TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族的能力的方法，以鉴定癌症以及，更具体地，肿瘤。在一个实施例中，可通过使用本领域技术人员已知技术测试TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族活性来鉴定对此类组合疗法易感的赘生物。任选地，在此实施例中，当发现测试化合物抑制测试肿瘤中的TAM(Tyro3，Axl和Mer)受体家族中的多个时，随后将化合物用于治疗如本文所述的赘生物的组合疗法中。

本文披露的化学结构的名称通过ChemDraw Profession版本16由结构产生。

本文使用的术语的前面或后面可以是单破折号“-”或双破折号“＝”，以指示命名的取代基与其母体部分之间的键的键级；在螺环取代基的情况下，单破折号表示单键，双破折号表示双键或一对单键。在不存在单破折号或双破折号的情况下，应理解，在取代基与其母体部分之间形成单键；此外，除非破折号另有指示，否则取代基“从左向右”读。例如，芳基烷基，芳基烷基-，和-烷基芳基表示相同的官能度。

为简单起见，化学部分被定义并且在全文主要指单价化学部分(例如，烷基，芳基等)。然而，此类术语也用于在本领域技术人员清楚的适当结构情况下表达相应的多价部分。例如，虽然“烷基”部分可以指单价基团(例如CH

如本文所使用的，术语“烷基”包括具有设计数的碳原子，如1至6个碳(即，包括1和6)，1至6个碳，1至3个碳，或1、2、3、4、5或6个碳的烷基，烯基和炔基基团。术语“C

术语“卤代烷基”是被一个或多个卤素原子(例如F、Cl、Br和I)取代的烷基基团。更具体的术语，例如“氟烷基”是被一个或多个氟原子取代的烷基。“氟烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、己氟异丙基等。在本文披露的化合物的某些实施例中，每个卤代烷基是氟烷基。

术语“芳基”或“Ar”指具有至少一个碳环芳族环(例如，苯基)的6-16元芳族环或芳族环系统，该碳环芳族环任选地稠合到一个或多个芳族或非芳族环。“芳基”包括(a)单一芳族环和(b)具有6-16个环原子的稠环系统，其中至少一个环是碳环芳族环。如果多环稠环系统经由多环稠环系统的芳族环附接到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上，则将多环稠环系统指定为“芳基”。如本文所述的，一个或多个芳族或非芳族环可以是，例如芳基(Ar)、杂芳基(Het)、环烷基(Cak)或杂环烷基(Hca)环。芳基基团的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、萘满基、和6,7,8,9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。在某些实例中，芳基基团包括具有与第二芳族或非芳族环稠合的第一碳环芳族环的那些，例如2,3-二氢苯并呋喃基。如下所述，本文的芳基基团是未取代的，或当指定为“任选地取代的”时，除非另外说明，否则可以在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。

术语“杂芳基”或“Het”指在芳族环中含有5-15元和至少一个杂原子、任选地稠合到一个或多个芳族或非芳族环的芳族环或芳族环系统，所述杂原子选自的氮、氧和硫。杂芳基基团将具有1-4个O、S或N原子，其条件是无O或S与另一个O或S相邻。最常见的，杂芳基基团将具有1、2、3或4个杂原子。“杂芳基”包括(a)单个杂芳基环和(b)具有5-16个环原子的稠环系统，其中至少一个环是杂芳基并且环系统经由稠环系统的杂芳基环键合到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIf)、(IIl)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上。如本文所述的，一个或多个芳族或非芳族环可以是，例如芳基(Ar)、杂芳基(Het)、环烷基(Cak)和杂环烷基(Hca)环。如果环系统经由稠环系统的杂芳基环键合到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上，则将多环稠环系统指定为“杂芳基”。例如，将通过嘧啶基环键合到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIf)、(IIl)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上的7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-d]嘧啶基基团

归类为杂芳基(Het)。当多环杂芳基环系统是通过杂原子稠合时，可以将多环杂芳基环系统归类为犹如杂原子在与具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物键合的环中。例如，将吲嗪基基团

归类为与C

术语“杂环烷基”或“Hca”指含有3-15元和至少一个杂原子并且任选地包括形成稠环、螺环或桥环系统的一个或多个其他芳族和非芳族环的非芳族环或非芳族环系统，所述杂原子优选地选自氮、氧和硫，其中所述杂原子是在非芳族环中。杂环烷基可以具有1-4个O、S或N原子，其条件是无O或S与另一个O或S相邻。杂环烷基可以具有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基可以是饱和的(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即，杂环烯基)。“杂环烷基”包括(a)单个杂环烷基和(b)具有3-15个环原子的稠环系统，其中至少一个环是杂环烷基并且环系统经由稠环系统的杂环烷基键合到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上。如本文所述的，一个或多个芳族或非芳族环可以是，例如芳基(Ar)、杂芳基(Het)、环烷基(Cak)和杂环烷基(Hca)环，包括桥环、稠环和螺环系统，其中每个环包括三到八个环原子，或者环系统包括3-15元。如果环系统通过杂环烷基中的原子键合到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上，则将多环稠环系统指定为“杂环烷基”。例如，将通过四氢-2H-吡喃基环键合到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上的7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-d]嘧啶基基团

归类为杂环烷基(Hca)。当多环杂环烷基环系统是通过杂原子稠合时，可以将多环杂环烷基环系统归类为犹如杂原子在与具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物键合的环中。例如，6,7,8,9-四氢-4H-喹嗪-4-酮-基：

归类为与被氧代基团取代的C

术语“环烷基”或“Cak”指非芳族碳环或非芳族碳环环系统，所述非芳族碳环或非芳族碳环环系统含有3-15元(其可以是饱和的(例如环烷基)或部分不饱和的(例如，环烯基))并且任选地包括形成稠环、螺环或桥环系统的一个或多个其他芳族和非芳族环。“环烷基”包括(a)单个环烷基和(b)具有3-15个环原子的稠环、螺环或桥环系统，其中至少一个环是环烷基并且环系统经由稠环、螺环或桥环系统的环烷基键合到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上。如本文所述的，一个或多个芳族或非芳族环可以是，例如芳基(Ar)、杂芳基(Het)、环烷基(Cak)和杂环烷基(Hca)环，包括桥环、稠环和螺环系统，其中每个环包括三到八个环原子，或者环系统包括3-15元。如果环系统通过环烷基上的原子键合到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上，则将多环系统指定为“环烷基”。例如，将通过环烯基环键合到具有式(I)(或式(Ia)-(Io)、(II)、(IIa)-(IIl)、(III)、和(IIIa)-(IIIn)中的一种)的化合物上的5,6,7,8-四氢喹唑啉基基团

归类为环烷基(Hca)。在披露的化合物中存在的环烷基基团的某些实例在单个环上具有3至8元，如在单个环上具有5或6元。在一些实施例中，环烷基基团在单个环上具有3、4、5、6、7或8元。环烷基基团的实例包括，例如，环己基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢萘基和二环[2.2.1]庚烷。本文的环烷基基团是未取代的，或当指定为“任选地取代的”时，可以在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。

术语“环系统”包括单环，以及稠合多环、螺多环、和/或桥接多环。

如本文所使用的，术语“稠合”指通过两个相邻原子和在那些原子上的两个可用的取代位置形成的环状部分。稠合系统中的每个环独立地是芳族或非芳族。例如，部分如

如本文所使用的，术语“螺环”指通过原子和在相同原子上的两个可用的取代位置形成的环状部分。例如，部分如

如本文所使用的，术语“桥接”指通过两个不相邻原子和在那些原子上的两个可用的取代位置形成的环状部分。例如，部分如

术语“氧杂”意指链中的二价氧，有时指定为-O-。

术语“氧代”意指双键的氧，有时指定为＝O，或例如在描述羰基时，“C(O)”可用于表示被氧代取代的碳。

术语“吸电子基团”意指与类似连接的氢原子相比，从与其连接的结构吸取电子密度的基团。例如，吸电子基团可以选自由以下组成的组：卤代(例如，氟、氯、溴、和碘)、氰基、-(C

除非另外指明，否则当用于修饰特定基团时，术语“取代的”意指特定基团或残基的一个或多个氢原子各自独立地被如下定义的相同或不同的取代基基团取代。

除非另外指明，否则用于在特定基团或残基中的饱和碳原子上取代氢的取代基基团是-R

除非另外指明，“取代的”烯烃、炔烃、芳基和杂芳基基团中的不饱和碳原子上的氢的取代基基团是-R

除非另外指明，“取代的”杂烷基和杂环烷基基团中的氮原子上的氢的取代基基团是：-R

在本文披露的化合物的某些实施例中，取代的基团具有1、2、3、或4个取代基，1、2、或3个取代基、1或2个取代基或1个取代基。

在某些实施例中，在“取代的”烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团上的取代基基团是-卤代、-OH、-O-(C

本文披露的化合物还可以作为药学上可接受的盐提供。术语“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸或无毒碱(包括无机酸和无机碱和有机酸和有机碱)制备的盐。如果化合物是碱性的，则盐可能通过药学上可接受的无毒酸制备。此类盐可以是，例如，至少一种以下酸的酸加成盐：苯磺酸、柠檬酸、α-葡庚糖酸、D-葡糖酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、扑酸、癸二酸、硬酯酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-氯苯磺酸、乙二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、葡萄糖醛酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、马尿酸、羟基乙磺酸(乙醇磺酸)、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、2-萘磺酸、特戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、n-十二烷基硫酸、3-羟基-2-萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、(+)-樟脑酸、d-樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、甲磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精、水杨酸、龙胆酸、和/或4-乙酰氨基苯甲酸。

本文所述的化合物还可以以前药形式提供。“前药”指活性化合物(药物)的衍生物，所述衍生物在使用条件下(如在体内)经历转化以释放活性药物。前药通常但不是必须地是药学上无活性的，直到转化为活性药物。前药通常是通过用前基团(以下定义的)掩盖药物中的官能团(被认为是活性所需的部分)以形成前部分来获得的，所述前部分在指定的使用条件下经历转化，如裂解，以释放官能团，并且因此释放活性药物。前部分的裂解可以自发进行，如通过水解反应，或者该裂解可以通过另一种药剂(如通过酶)、通过光、通过酸、或通过改变或暴露于物理或环境参数，如温度变化来催化或诱导。药剂对于使用条件可以是内源性的，如向其施用了前药的细胞中存在的酶或胃的酸性条件，或者药剂可以是外源性提供的。适用于掩盖活性药物中的官能团以产生前药的多种前基团以及所得的前部分是本领域熟知的。例如，羟基官能团可以作为以下被掩盖：磺酸盐、酯或碳酸盐前部分，其可以在体内水解以提供羟基基团。氨基官能团可以作为以下被掩盖：酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基(phosphenyl)、磷酰基或亚氧硫基前部分，其可在体内水解以提供氨基基团。羧基基团可以作为以下被掩盖：酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前部分，其可在体内水解以提供羧基基团。合适的前基团及其各自前部分的具体实例将是本领域技术人员显而易见的。

本文披露的化合物还可以作为N-氧化物提供。

本披露的化合物、盐、前药和N-氧化物可以以，例如溶剂化物或水合物形式提供。

药物化学领域的普通技术人员还将理解，披露的结构旨在包括本发明化合物的同位素富集形式。如本文所使用的，“同位素”包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。如本领域技术人员已知的，某些原子，如氢，以不同的同位素形式存在。例如，氢包括三种同位素形式，氕、氘和氚。如在考虑本发明的化合物后，对本领域普通技术人员显而易见的是，某些化合物可以在给定位置上富集在此位置上的原子的特定同位素。例如，可以以富集放射性氟同位素

如本文所使用的，术语“细胞”是指在体外、离体或在体内的细胞。在一些实施例中，离体细胞可以是从生物如哺乳动物切离的组织样品的一部分。在一些实施例中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施例中，体内细胞是生活在生物如哺乳动物中的细胞。

如在此所使用的，术语“接触”是指使体外系统或体内系统中的指示部分在一起。例如，使酶与化合物“接触”包括向个体或患者(如人)施用本文披露的化合物，以及例如将化合物引入包含含有酶的细胞制剂或纯化制剂的样品中。

如本文所使用的，可互换使用的术语“个体”、“患者”或“受试者”或是指任何动物，包括哺乳动物，优选地小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选地人。

如本文所使用的，短语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织、系统、动物、个体或人中引出生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。

在某些实施例中，治疗有效量可以是适用于以下的量

(1)预防疾病；例如，对易患或易感疾病、病症或障碍但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍进行预防；

(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍；或者

(3)改善疾病(包括其症状)；例如，改善正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重性。

如本文所用，术语“治疗”和“治疗”意指(i)改善提及的疾病状态、病症或障碍(或其症状)，如，例如，改善正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的疾病、病症或障碍(即，逆转或改善病理学和/或症状学)，如降低疾病或其症状的严重性；或(ii)引发提及的生物学作用(例如，调节或抑制TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族中的一种或多种)。

通过抑制TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族中一种或多种来改善疾病病症的表现可能需要同时或顺序施用另外的治疗药物，如癌症情况下的抗肿瘤药剂，或在病毒性疾病的情况下的抗逆转录病毒药剂。例如，当将TAM(Tyro 3、Axl和Mer)受体家族中的一种或多种的抑制剂用作单一药剂时，其施用并不总是产生直接的抗肿瘤作用。然而，当与化疗药物(抗肿瘤药)组合时，观察到的抗肿瘤作用高于单独每种药剂作用的总和。

如本文所使用的，术语“催化口袋”，“催化位点”，“活性位点”总体地和模糊地指含有负责底物结合(电荷，疏水性，位阻)的氨基酸残基和催化氨基酸残基的酶区域，所述催化氨基酸残基充当质子供体或受体或负责结合辅因子以及参与化学反应催化。

如本文所使用的，短语“药学上可接受的盐”指药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐和溶剂化物。此类药学上可接受的盐包括酸(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(如乙酸，HOOC-(CH

具有结构式(I)-(IV)的化合物可以按剂量单位配制品的形式以例如，口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾或经直肠施用，所述剂量单位配制品含有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如本文所使用的，术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。

可以使用本披露的化合物制备药物组合物。例如，在一个实施例中，药物组合物包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及具有参考结构式(I)-(IV)的如上所述的化合物。

在本文披露的药物组合物中，一种或多种具有结构式(I)-(IV)的化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及其他活性成分(如果需要)结合存在。含有具有结构式(I)-(IV)的化合物的药物组合物可以呈适于口服使用的形式，例如，作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆、或酏剂。

旨在用于口服使用的组合物可以根据用于制造药物组合物的任何合适的方法来制备，并且为了提供药学上精致的并且适口的制剂，此类组合物可以包含一种或多种选自下组的药剂，该组由以下各项组成：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂。片剂含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的赋形剂混合，所述赋形剂适合生产片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知技术进行包衣。在一些情况下，此类包衣可以通过合适的技术制备，从而延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此提供持续更长时间段的持续作用。例如，可采用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

口服使用的配制品还能以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

用于口服使用的配制品还可以锭剂呈现。

水性悬液含有与适于制造水性悬液的辅料相混合的活性物质。此类赋形剂可以是助悬剂，例如，羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种保护剂，例如对-苯甲酸乙酯或正丙酯，或一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油中；或矿物油，如液体石蜡中来配制油性悬浮液。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂和调味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。

通过添加水，适于制备水性悬浮液的可分散粉和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。上文已经提及的那些例示了合适的分散剂或润湿剂或助悬剂。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

药物组合物还可以处于水包油乳液的形式。油相可以是植物油或矿物油或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如单油酸山梨聚糖，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨聚糖。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。

在一些实施例中，药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂不是水。在其他实施例中，水构成少于50％的组合物。在一些实施例中，包含少于50％水的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的水。在其他实施例中，水含量以微量存在于组合物中。

在一些实施例中，药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂不是乙醇。在其他实施例中，乙醇构成少于50％的组合物。在一些实施例中，包含少于50％乙醇的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的乙醇。在其他实施例中，乙醇含量以微量存在于组合物中。

可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖来配制糖浆和酏剂。此类配制品还可以含有润药剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可以呈无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(例如，如在1,3-丁烷二醇中的溶液)。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，可以使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，发现脂肪酸(如油酸)可用于注射剂的制剂中。

具有结构式(I)-(IV)的化合物还能以用于药物的例如直肠施用的栓剂的形式来施用。可以通过将化合物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备组合物，所述赋形剂在常温下是固体并且在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂和聚乙二醇。

也可以在无菌介质中肠胃外施用具有结构式(I)-(IV)的化合物。取决于使用的媒介物和浓度，药物可以在媒介物中悬浮或溶解。有利的是，辅助剂，例如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂可以在媒介物中溶解。

可以将组合物配制成单位剂型，每个剂量包含从约5mg至约100mg，更通常是约10mg至约30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适于作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算用于产生希望的治疗效果的预定量的活性材料以及适合的药物赋形剂。

活性化合物在宽剂量范围上可以是有效的并且通常以药学上有效的量施用。然而应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况(包括有待治疗的病症，所选择的施用途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和应答，患者症状的严重性等)来确定。

对于制备固体组合物(如片剂)而言，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成包含本文所述的化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当称这些预配制组合物均匀时，活性成分典型地被均匀分散到该组合物各处，这样可以将该组合物容易地再分成同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预配制品再分成上述类型的单位剂型，其包含例如从0.1mg至约500mg的本文所述的化合物的活性成分。

片剂或丸剂可以被包衣或者以其他方式被混合，以得到提供延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者处于前者外的包膜的形式。这两种组分可以被肠溶层分开，该肠溶层用来抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠中或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

施用给患者的化合物或组合物的量将取决于施用的药物、施用的目的(如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，可以按足以治愈或至少部分地抑制疾病的症状及其并发症的量将组合物施用给已经患有该疾病的患者。有效剂量将取决于正在治疗的疾病病状并且通过主治临床医师的判断取决于以下因素，如疾病的严重性，患者的年龄、体重和一般状况等。

施用给患者的组合物可以处于上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以是经无菌过滤的。水溶液可以被包装以按原样使用，或者被冻干，在给药前将该冻干制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH典型地在3与11之间，更优选从5至9，并且最优选从7至8。应当理解，使用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂应导致形成药用盐。

化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及开处方医师的判断而变化。本文所述的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素(包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和施用途径)而变化。例如，本文所述的化合物可以被提供于用于肠胃外施用的水性生理缓冲溶液中，所述溶液包含约0.1至约10％w/v的所述化合物。一些典型的剂量范围是从约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施例中，剂量范围是从约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于如疾病或障碍的类型和进展程度、具体患者的整体健康状况、所选择的化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其给药途径等变量。可从来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推出有效剂量。

本文所述的化合物还可以与一种或多种另外的活性成分组合配制，这些成分可以包括任何药剂，如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。

通用合成方法

提供适用于合成所披露的化合物的通常已知的化学合成方案和条件的许多通用参考文献是可获得的(参见，例如Smith和March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[March的高等有机化学：反应，机制和结构],第五版,威利出版公司,2001；或Vogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis[实用有机化学教科书，包括定性有机分析],第四版,纽约:朗文出版社,1978)。

如本文所述的化合物可以通过本领域中已知的任何手段来纯化，包括色谱手段，如HPLC、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法、以及离子交换色谱法。可以使用任何适合的固定相，包括正相和反相以及离子型树脂。最典型地，披露的化合物经由硅胶和/或氧化铝色谱法进行纯化。参见，例如Introduction to Modern Liquid Chromatography[现代液相色谱法导论],第2版,L.R.Snyder和J.J.Kirkland编,约翰威利父子出版公司,1979]；以及Thin Layer Chromatography[薄层色谱法],E.Stahl编,施普林格出版公司,纽约,1969。

在用于制备这些主题化合物的任何方法期间，保护所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团可能是必要的和/或令人希望的。这可以通过如在标准出版物中描述的常规保护基团来实现，这些标准出版物如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in OrganicChemistry[有机化学中的保护基团]”,普莱纽姆出版社,伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]”,第三版,威利出版社,纽约1999,“The Peptides[肽]”；第3卷中(编辑E.Gross和J.Meienhofer),学术出版社,伦敦和纽约1981；“Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]”,Houben-Weyl,第4版,第15卷/l,乔治蒂姆出版社(Georg Thieme Verlag),斯图加特1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit,“Aminosauren,Peptide,Proteine[氨基酸、肽、蛋白质]”,化学出版社(Verlag Chemie),Weinheim,Deerfield Beach,和Basel 1982；和/或Jochen Lehmann,“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate[碳水化合物化学：单糖和衍生物]”,乔治蒂姆出版社,斯图加特1974。这些保护基团可以使用本领域已知的方法在方便的随后阶段除去。

可以使用本领域普通技术人员熟悉的和如本文所述的程序制备本文披露的化合物。例如，可以根据方案1-3或类似的合成方案制备具有结构式(I)的化合物。

本领域技术人员可以使方案1-3的反应序列适应希望的靶分子。当然，在某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂来影响一个或多个单独的步骤或以使用某些取代基的保护型式。另外，本领域技术人员将认识到，可以使用不同的途径一起合成具有结构式(I)-(IV)的化合物。

适用于在本披露的药物组合物中使用的化合物包括本文所述的化合物。这些化合物可以根据上述一般方案，例如使用与以下实例中所述类似的程序制备。

以下实例旨在进一步说明某些实施例并且不旨在限制本披露的化合物的范围。

实例

实例1：5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’)的合成

步骤1-1：4-(3-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(3’)的合成

允许4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(7.6g，36.3mmol)、4-(3-氯丙基)吗啉(6.3mL，6.7g，40.9mmol)、碳酸钾(15.0g，108.5mmol)在DMF中的溶液在90℃下搅拌22h。LC/MS迹线表明烷基化反应已完成，因此将混合物冷却至室温，用水(240mL)稀释并且用EtOAc(5x75mL)萃取。然后将合并的有机层用水(1x100mL)，盐水(1x100mL)洗涤，干燥(MgSO

步骤2：4-(3-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(4’)的合成

允许4-(3-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(10.0g，29.7mmol)、6-氯吡啶-3-醇(5g，38.6mmol)和DMAP(4.35g，35.6mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在125℃下搅拌24h。LC/MS迹线表明仍然存在起始材料并且因此继续加热另外的24h。将反应混合物冷却至室温，用DCM(400mL)和水(400mL)稀释并且分离各层。将所得水层用DCM(5X100mL)萃取并且将所得的合并的有机层干燥(MgSO

步骤3：5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’)的合成

向4-(3-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(4’)(10.3g，0.2mmol)、Pd

实例2：8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶-6-甲酸(13’)的合成

1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡啶盐酸盐(6’)的合成

允许将2-氯乙酰胺(50.0g，524mmol)和吡啶(41.5g，524mmol)在100mL乙腈中的溶液在90℃下搅拌10h。将悬浮液冷却至室温，将所得固体过滤并用己烷洗涤以提供呈无色固体的79.1g(87％)的1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡啶盐酸盐(6’)。

步骤1：(Z)-2-亚苄基喹宁环-3-酮(9’)的合成

允许3-奎宁环酮盐酸盐(7’，50g，309mmol)、苯甲醛(8’，31.3mL，32.7g，1675mmol)和六粒氢氧化钠在150mL乙醇中的溶液回流2h。然后允许将反应混合物冷却至室温并且将所得黄色沉淀过滤，用乙醇研磨，过滤并且干燥以给出呈黄色固体的57.2g(87％)的(Z)-2-亚苄基喹宁环-3-酮(9’)。MS m/e:214(M+H)

步骤2：8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶-6(5H)-酮(10’)的合成

允许将2-亚苄基喹宁环-3-酮(9’，3.0g，14.1mmol)和1-(2-氨基-2-氧代乙基)吡啶盐酸盐(6’，7.3g，42.3mmol)在含有哌啶(5mL)和HOAc(3mL)的丁-1-醇(100mL)中的溶液在120℃下搅拌18h。在冷却至环境温度后，将反应混合物在真空下浓缩并且将所得残余物在5％MeOH/CHCl

步骤3：6-氯-8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶(11’)的合成

允许将8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶-6(5H)-酮(10’)(1.0g，4.0mmol)、亚硫酰氯(10mL，16.3g，137mmol)和DMF(0.25mL，0.24g，3.2mmol)的溶液在70℃下搅拌过夜。然后将反应混合物在真空下浓缩并且将所得残余物滴加至冰冷饱和NaHCO

步骤4：8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶-6-甲腈(12’)的合成

将6-氯-8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶(11’，0.54g，2.0mmol)、氰化锌(0.28g，2.4mmol)和Pd(PPh

步骤5：8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶-6-甲酸(13’)的合成

允许将8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶-6-甲腈(12’，0.54g，2.0mmol)在EtOH和NaOH溶液(1N)的1:1混合物中的溶液在100℃下搅拌过夜。将所得反应混合物浓缩以给出呈白色固体的8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶-6-甲酸(13’)。MS m/e:281(M+H)

实例2a：4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酸(13b’)的合成

步骤1：4-苯基-4,6,7,8-四氢-1H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(3H)-酮(10a’)的合成

向2-亚苄基喹宁环-3-酮(9’,57.2g，268mmol)和脲(38.6g，643mmol)在i-PrOH(500mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(60.1g，535.6mmol)并且允许将所得反应混合物在100℃下搅拌3h。在冷却至环境温度后，将反应混合物倒入含有水(1.5L)的烧瓶并且将所得水溶液用5％MeOH/DCM(3x100mL)萃取，合并有机层，干燥(MgSO

步骤2：4-苯基-7,8-二氢-1H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(6H)-酮(11a’)的合成

允许将4-苯基-4,6,7,8-四氢-1H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(3H)-酮(10a’，10g，39.2mmol)和Pd/C(10％)(3.0g，2.8mmol)在二甲苯(150mL)中的溶液在140℃下搅拌过夜。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，用5％MeOH/DCM洗涤硅藻土塞并且浓缩。用乙醚研磨以提供呈白色固体的定量产量的4-苯基-7,8-二氢-1H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(6H)-酮(11a’)。

步骤3：2-氯-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(12a’)的合成

允许将4-苯基-7,8-二氢-1H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(6H)-酮(11a’，2.53g，10.0mmol)、三氯氧化磷(25mL，41.1g，268mmol)和五氯化磷(12.9g，61.9mmol)的溶液在115℃下搅拌2.5h。然后将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩，并且用DCM(50mL)和冰-冷Na

步骤4：4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(13a’)的合成

将2-氯-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(12a’，1.0g，3.7mmol)、氰化锌(0.52g，4.4mmol)和Pd(PPh

步骤5：4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酸(13b’)的合成

允许将4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(13a’,0.54g，2.0mmol)在EtOH和NaOH溶液(1N)的1:1混合物中的溶液在100℃下搅拌3h。浓缩所得反应混合物，添加水(10mL)并且将碱性水溶液通过滴加浓HCl酸化至pH。将所得白色固体过滤并且风干以给出呈白色固体的0.42g(68％)的4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酸(13b’)。

实例3：4-苯基吡啶甲酸(16’)的合成

步骤1：4-苯基吡啶酰胺(15’)的合成将2-溴-4-苯基吡啶(14’,0.5g，2.1mmol)、氰化锌(0.3g，2.6mmol)和Pd(PPh

步骤2：4-苯基吡啶甲酸(16’)的合成

允许将2-氰基-4-苯基吡啶和4-苯基吡啶酰胺(15’，0.48g，2.4mmol)在EtOH和NaOH溶液(1N)的1:1混合物中的溶液在100℃下搅拌过夜。浓缩所得反应混合物并且添加水(10mL)并将所得沉淀过滤和处置。浓缩水层以给出呈白色固体的0.33g(69％)的4-苯基吡啶甲酸(16’)。

实例4A：4-苯基嘧啶-2-甲酸(19’)的合成

步骤1：4-苯基嘧啶-2-甲酰胺(18’)的合成

将2-溴-4-苯基嘧啶(17’，0.5g，2.1mmol)、氰化锌(0.3g，2.6mmol)和Pd(PPh

步骤2：4-苯基嘧啶-2-甲酸(19’)的合成

允许将2-氰基-4-苯基嘧啶和4-苯基嘧啶-2-甲酰胺(18’,0.42g，2.4mmol)在EtOH和NaOH溶液(1N)的1:1混合物中的溶液在100℃下搅拌3h。浓缩所得反应混合物，添加水(20mL)并且将碱性水溶液用浓HCl酸化至pH 6，以给出呈黄色固体的200mg(47％)的4-苯基嘧啶-2-甲酸(19’)。

实例4B：4-苯基喹唑啉-2-甲酸(22’)的合成

步骤1：4-苯基喹唑啉-2-甲腈(21’)的合成

将2-氯-4-苯基喹唑啉(20’,1.0g，4.2mmol)、氰化锌(0.6g，5.1mmol)和Pd(PPh

步骤2：4-苯基喹唑啉-2-甲酸(22’)的合成

允许将4-苯基喹唑啉-2-甲腈(21’，0.65g，2.8mmol)在EtOH和NaOH溶液(1N)的2:1混合物中的溶液在100℃下搅拌2h。浓缩所得反应混合物，添加水(20mL)并且将碱性水溶液用浓HCl酸化至pH 2，以给出2-羟基-、2-羧基-和2-乙氧基-4-苯基喹唑啉的混合物。柱色谱法(用DCM和5％MeOH/DCM洗脱)提供呈白色固体的195mg(28％)的4-苯基喹唑啉-2-甲酸(22’)。

实例5：N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺(1)的合成

向5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’)(100mg，0.24mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酸(65mg,7.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(130μL，96mg，0.75mmol)和HATU(150mg，0.39mmol)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩并且将所得残余物通过用5％和10％MeOH/DCM洗脱的柱色谱法纯化以提供呈白色固体的74mg的N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺(1)：

实例6：N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶-6-甲酰胺(2)的合成

向5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’，100mg，0.24mmol)，8-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-桥亚乙基-1,5-萘啶-6-甲酸(13’，80mg，0.28mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(260μL，190mg，1.5mmol)和HATU(280mg，0.74mmol)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜，但检测到显著量的起始材料2-氨基吡啶5’。添加另外当量的试剂，并且允许将反应混合物在40℃下搅拌直至消耗掉大部分起始2-氨基吡啶5’。然后将反应混合物用水(20ml)稀释并且用DCM(3x10mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO

实例7：N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基吡啶酰胺(3)的合成

向5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’，50mg，0.12mmol)、4-苯基吡啶甲酸(16’，45mg，0.23mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(100μL，74mg，0.57mmol)和HATU(140mg，0.37mmol)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜，但检测到显著量的起始材料2-氨基吡啶5’。添加另外当量的试剂，并且允许将反应混合物在室温下搅拌直至消耗掉大部分起始2-氨基吡啶5’。然后将反应混合物用水(20ml)稀释并且用DCM(3x10mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO

实例8：N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基嘧啶-2-甲酰胺(4)的合成

向5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’，50mg，0.12mmol)、4-苯基嘧啶-2-甲酸(19’，35mg，0.17mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(100μL，74mg，0.57mmol)和HATU(140mg，0.37mmol)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜，但检测到显著量的起始材料2-氨基吡啶5’。添加另外当量的试剂，并且允许将反应混合物在室温下搅拌直至消耗掉大部分起始2-氨基吡啶5’。然后将反应混合物用水(20ml)稀释并且用DCM(3x10mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO

实例9：N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基喹唑啉-2-甲酰胺(5)的合成

向5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’,50mg,0.12mmol)、4-苯基喹唑啉-2-甲酸(22’,50mg,0.2mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(100μL，74mg，0.57mmol)和HATU(140mg，0.37mmol)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用水(30ml)稀释并且用DCM(3x10mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO

实例10：4-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(11)的合成

向5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’，50mg，0.12mmol)、4-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶甲酸(50mg，0.2mmol)在DMF中的(2mL)中的溶液中添加DIEA(110μL，82mg，0.63mmol)和HATU(140mg，0.37mmol)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用水(30ml)稀释并且用10％MeOH/DCM溶液(5x10mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO

实例11：N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(12)的合成

向5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’,25mg,0.06mmol)、4-氯喹唑啉-2-甲酸(16mg，0.08mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(35μL，26mg，0.2mmol)和HATU(70mg，0.18mmol)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用水(30ml)稀释并且用DCM(3x10mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO

实例12：N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-苯基吡啶酰胺(10)的合成

向5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(5’，100mg，0.24mmol)、6-苯基吡啶甲酸(75mg，0.38mmol)在DMF中的(2mL)中的溶液中添加DIEA(130μL，96mg，0.75mmol)和HATU(280mg，0.74mmol)。然后反应混合物被允许在室温下搅拌过夜，用水(30ml)稀释并且用DCM(3x10mL)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO

方案1

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(哌啶-1-基)吡啶酰胺(13)的合成：

在50mL RB烧瓶中，将5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.100g，1.0eq，0.24mmol)和4-(哌啶-1-基)吡啶甲酸(0.095g，1.6eq，0.39mmol)吸收在15mL无水DMF中。将以上溶液冷却至0℃同时在氮气氛下搅拌。在0℃下，将HATU(0.28g，3.0eq，0.73mmol)添加至反应混合物，随后添加DIEA(0.16g，5.0eq，1.22mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且通过LCMS监测反应进程。在18小时后，将反应混合物用50mL CH

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-吗啉代吡啶酰胺(14)的合成：

使用与用于化合物13的程序相同的程序使用4-吗啉代吡啶甲酸代替4-(哌啶-1-基)吡啶甲酸制备化合物14。将粗混合物通过快速色谱法纯化以给出72％产率的所需产物。

方案-2和方案-3描述了化合物15-22的合成。描述了用于合成化合物15的代表性实验程序，并且通过使用各自的胺，按照相同的程序合成化合物16-22。

4-氯-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(3”)的合成：

方案2

将4-氯吡啶甲酸(0.46g，1.2eq，2.92mmol)吸收进10mL的1,2-二氯乙烷。将亚硫酰氯(3.47g，10eq，29.2mmol)添加至以上溶液。将一滴无水DMF添加至反应混合物并且在N

合成化合物15-22的代表性程序：

方案3

4-(4-乙氧基哌啶-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(15)：

将4-氯-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(0.050g，1.0eq，0.091mmol)、S-Phos PdG2(0.05eq)，Cs2CO3(3eq)和4-乙氧基哌啶(1.8eq)放入螺旋盖小瓶。将无水1,4-二噁烷(3mL)添加至小瓶并且将溶液用氩气鼓泡几分钟。将反应小瓶紧密闭合并且在144℃下加热5小时。LC/MS分析表明反应完成。在压力下除去挥发物并且将粗混合物通过反相柱色谱法纯化以给出45％产率的所需产物。

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(16)：

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶酰胺(17)：

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶酰胺(18)：

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶酰胺(19)：

4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(20)：

4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(21)：

4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(22)：

在方案-4中描述了23至30的合成。如方案-2和方案-3中所述，将类似的实验程序用于合成。

方案4

合成23-30的代表性程序：

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(哌啶-1-基)吡啶酰胺(23)：

6-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(24)：

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-吗啉代吡啶酰胺(25)：

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(26)：

6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(27)：

6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(28)：

6-(4-乙氧基哌啶-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(29)：

6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(30)：

4-氟-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(31)：MS m/e:534(M+H)

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-甲基吡啶酰胺(32)：MS m/e:530(M+H)

4-甲氧基-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(33)：MS m/e:546(M+H)

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺(34)：MS m/e:584(M+H)

N-(5-(喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺和N-(5-(喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺的代表性合成

步骤1.

将5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.1g，0.24mmol)、5-溴噻唑-2-甲酸(0.06g，0.29mmol)、HATU(0.14g，0.36mmol)、和N,N-二异丙基乙胺(0.12ml，0.7mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩以给出残余物，将该残余物通过色谱法(100％乙酸乙酯至二氯甲烷/MeOH＝10/0.5)纯化以提供呈棕色固体的5-溴-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺(0.1g，70％)。

步骤2.

将5-溴-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺(0.06g，0.1mmol)、苯基硼酸(0.05g，0.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.012g，0.01mmol)、和Na

步骤3.

将5-溴-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺(0.06g，0.1mmol)和哌啶(0.2mL，2.0mmol)在DMSO(0.5mL)中的溶液在110℃下搅拌18h。然后将混合物在减压下浓缩以给出残余物，将该残余物通过色谱法(100％乙酸乙酯至二氯甲烷/MeOH＝10/1)纯化以提供呈浅白色固体的N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑-2-甲酰胺(0.02g，45％)。

2-溴-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺(40)

2-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺(41)

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺(42)MS m/e:598.2(M+H)

2-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺(43)

5-溴-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺(44)MS m/e:602(M+H)

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑-4-甲酰胺(46)

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑-2-甲酰胺(47)

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺(48)

4-苯基-N-(5-(喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺的代表性合成

步骤1.

将2-氯-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.25g，0.92mmol)、氰化锌(0.06g，0.51mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.32g，0.28mmol)在无水DMA(30mL)中的混合物在120℃下搅拌18h。然后将反应混合物在减压下浓缩以给出残余物，将该残余物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化以提供呈棕色固体的4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(0.21g，87％)。

步骤2.

向4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(0.21g，0.8mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加6M氢氧化钠的水溶液(3mL，18mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌3h，并且然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物用水(5mL)稀释。将所得溶液用2N水性HCl酸化至pH 2并且乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以提供呈白色固体的4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酸(0.15g，67％)。

步骤3.

将5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.04g，0.1mmol)、4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酸(0.04g，0.14mmol)、HATU(0.05g，0.13mmol)、和N,N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.3mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩以给出残余物，将所述残余物通过色谱法(100％乙酸乙酯至二氯甲烷/MeOH＝10/1)纯化以提供呈棕色固体的N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.04g，60％)。

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(35)

4-苯基-N-(5-(喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺的代表性合成

步骤1.

将5-((7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.13g，0.35mmol)、4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酸(0.13g，0.46mmol)、HATU(0.20g，0.53mmol)、和N,N-二异丙基乙胺(0.19ml，1.1mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩以给出残余物，将所述残余物通过色谱法(100％乙酸乙酯至二氯甲烷/MeOH＝10/0.5)纯化以提供呈浅白色固体的N-(5-((7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.13g，60％)。

步骤2.

将N-(5-((7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.13g，0.20mmol)和10％碳载钯(0.02g，约50％水)在乙醇(10mL)中的混合物在室温下在氢气(1atm)下振荡2h。此后，将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，将所述残余物通过色谱法(二氯甲烷/MeOH＝10/2)纯化以提供呈灰白色固体的N-(5-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.08g，68％)。

步骤3.

向N-(5-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.01g，0.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.01ml)在乙腈(0.18ml)和甲醇(0.02ml)中的混合物中添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的2M溶液(0.02mL，0.04mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩以给出残余物，将所述残余物通过色谱法(二氯甲烷/MeOH＝10/1)纯化以提供呈灰白色固体的N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.008g，80％)。

步骤4.

将N-(5-((7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.015g，0.027mmol)、1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(0.007g，0.032mmol)、K

N-(5-((7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(37)

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(38)

N-(5-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(39)

N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺的合成

步骤1.

将4-(3-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(0.9g，2.68mmol)和2-氟-4-硝基酚(0.53g，3.35mol)在2,6-二甲基吡啶(10mL)中混合物在145℃下搅拌2h。然后将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并且经硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，将所述残余物通过色谱法(100％乙酸乙酯)纯化以提供呈灰白色固体的4-(3-((4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(0.82g，67％)。

步骤2.

将4-(3-((4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)吗啉(0.4g，0.87mmol)和10％碳载钯(0.04g，约50％水)在乙醇(20mL)中的混合物在室温下在氢气(40psi)下振荡1h。此后，将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，将所述残余物通过色谱法(二氯甲烷/MeOH＝10/1)纯化以提供呈灰白色固体的3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯胺(0.18g，47％)。

步骤3.

将3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯胺(0.04g，0.10mmol)、4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酸(0.04g，0.13mmol)、HATU(0.06g，0.15mmol)、和N,N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.3mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩以给出残余物，将所述残余物通过色谱法(100％乙酸乙酯至二氯甲烷/MeOH＝10/0.5)纯化以提供呈白色固体的N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.05g，76％)。

N-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(36)

N-(5-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(49)的合成

步骤1.

将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.63g，2.80mmol)、6-氯吡啶-3-醇(0.37g，2.84mol)、和DMAP(0.35g，2.84mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。然后将反应混合物冷却至室温，并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离并且经硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物，将所述残余物通过色谱法(乙酸乙酯/己烷＝6/4)纯化以提供呈白色固体的4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.8g，90％)。

步骤2.

向4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.4g，1.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)氯仿复合物(0.06g，0.06mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(0.07g，0.17mmol)在THF(6mL)中的混合物中添加LHMDS在THF中的1M溶液(2mL，2mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温，倒入冰水，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得残余物在乙腈(12mL)和2N盐酸(4mL)中搅拌。在室温下将混合物搅拌30分钟。将形成的沉淀在真空下过滤并干燥以提供呈灰白色固体的5-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.25g，66％)。

步骤3.

将5-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.02g，0.067mmol)、4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酸(0.024g，0.087mmol)、HATU(0.04g，0.10mmol)、和N,N-二异丙基乙胺(0.035ml，0.2mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩以给出残余物，将所述残余物通过色谱法(100％乙酸乙酯至二氯甲烷/MeOH＝10/0.5)纯化以提供呈浅白色固体的N-(5-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-苯基-7,8-二氢-6H-5,8-桥亚乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲酰胺(0.027g，71％)。

实例13：pAKT HTRF-HUVEC测定

材料

二甲亚砜(DMSO)(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，D2650)

Corning

ProxiPlate-384 Plus，白色384-浅孔微板(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)6008280)

Phospho Akt(Ser473)测定试剂盒-10,000个测试(Cisbio美国，64AKSPEH)

HUVEC细胞(龙沙集团(Lonza)，CC-2519)

EGM-2BulletKit(龙沙集团，CC-3162)

EBM-2基础培养基(龙沙集团，CC-3156)

生物素-SP-缀合的抗-小鼠IgG(杰克逊免疫研究实验室(JacksonImmunoresearch Labs)，115-065-003)

抗人MerTK抗体(克隆125518)(R&D系统公司(R&D Systems)，MAB8912)

设备

SpectraMax Paradigm多模式酶标仪(分子器件公司(Molecular Devices))

方法

在EBM-2完全培养基(EBM-2基础培养基加EGM-2BulletKit补充剂)中，在37℃，5％CO

表1中显示MerTK(μM)抑制的代表性结果：