一种(R)-2-羟基-N-2-(4-氨基苯基)乙基-2-苯乙胺的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种米拉贝隆中间体(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法。

背景技术

米拉贝隆，化学名为2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，是由日本安斯泰来(Astellas)制药有限公司研发的口服有效的β

专利WO2003037881报道了米拉贝隆的合成方法，该路线以D-扁桃酸和4-硝基苯乙胺为起始原料，经酰胺缩合、硼烷还原、催化氢化还原，最后与2-氨基噻唑-4-乙酸缩合制得米拉贝隆。其中化合物A即(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺为米拉贝隆合成的关键中间体。合成路线如下：

其中硝基还原步骤采用钯碳氢化条件，所使用的贵重金属催化剂钯碳活泼易燃；氢气易燃易爆，安全风险大；催化加氢通常需要加压，对设备要求高，不适合工业化放大；且催化氢化易发生副反应。

因此，寻找新的适合工业化生产米拉贝隆或其中间体的制备方法是目前急需解决的问题。

专利CN103641792B中提到在合成米拉贝隆的工艺路线过程中的催化氢化步骤会产生一种2-羟基还原为亚甲基的杂质(化合物B)，并最终产生一种性质与米拉贝隆非常相似的杂质(化合物C)。杂质C在后续工艺中很难通过重结晶等常规方法去除，且该杂质的存在对米拉贝隆的质量影响很大，导致成品纯度不合格。

发明内容

本发明提供了一种式A化合物的制备方法，其中，在催化剂的存在下，式I化合物或其盐在溶剂中与还原剂反应，制备得到式A化合物，

所述的还原剂为水合肼；

所述的催化剂为活性碳和三价铁盐。

在本发明的一些实施方案中，式I化合物或其盐为式I化合物、其盐酸盐或其硫酸盐；在本发明的一些优选的实施方案中，式I化合物或其盐为式I化合物或其盐酸盐；进一步优选式I化合物的盐酸盐。

在本发明的一些实施方案中，所述水合肼以含量为40％～80％的水合肼的水溶液形式呈现；优选水合肼以含量为40％的水合肼的水溶液或80％的水合肼的水溶液形式呈现；优选以含量为80％的水合肼的水溶液形式呈现。

在本发明的一些实施方案中，所述催化剂由活性碳和三价铁盐组成。

在本发明的一些实施方案中，所述三价铁盐为三氯化铁或其水合物；优选六水合三氯化铁。

在本发明的一些实施方案中，所述溶剂为一元C1-C4的低级饱和脂肪醇，优选乙醇或异丙醇，进一步优选乙醇。

在本发明的一些实施方案中，所述式I化合物或其盐与水合肼的摩尔比为0.13:1～0.33:1，优选0.15:1～0.25:1，进一步优选0.18:1～0.19:1。

在本发明的一些实施方案中，所述式I化合物或其盐，与活性碳质量比为1.5:1～6:1，优选2:1～5:1，进一步优选3:1～4:1，更进一步优选3.30:1～3.40:1。

在本发明的一些实施方案中，所述式I化合物或其盐与三价铁盐的摩尔比为2:1～10:1，优选3:1～7:1，进一步优选5:1～6:1，更进一步优选5.50:1～5.60:1。

在本发明的一些实施方案中，所述溶剂与所述式I化合物或其盐的体积质量比为5～20ml/g，优选8～15ml/g，进一步优选10ml/g。

在本发明的一些实施方案中，所述式I化合物或其盐与还原剂在50～80℃下反应，优选70～80℃，进一步优选80℃。

在本发明的一些实施方案中，所述还原剂的加入方式为向含有式I化合物或其盐和催化剂的混合溶液中加入还原剂；在一些优选的实施方案中，所述还原剂的加入方式为向含有式I化合物或其盐和催化剂的混合溶液中滴加入还原剂；在一些更为优选的实施方案中，所述还原剂的加入方式为向含有式I化合物或其盐和催化剂的混合溶液中滴加入还原剂，其中所述混合溶液的温度为45～65℃，优选50～60℃，进一步优选55℃。

在本发明的一些实施方案中，所述反应的反应时间为4～8小时，优选为6小时。

另一方面，本发明还进一步提供了后处理方法，其包括如下步骤：

(1)将反应液降温，过滤除去不溶物；

(2)蒸除步骤(1)得到的滤液中的溶剂；

(3)向步骤(2)得到的残留物中加入水，调节pH，搅拌，析出固体，抽滤；

(4)步骤(3)得到的滤饼用溶剂打浆，抽滤，干燥滤饼。

在一些实施方案中，所述步骤(1)中的降温是指自然降温；

在一些实施方案中，所述步骤(3)中的调节pH是指滴加NaOH溶液调节；

在一些实施方案中，所述步骤(4)中的溶剂是指水。

在一些优选的实施方案中，所述后处理方法，包括如下步骤：

(1a)将反应液降温至50～60℃，过滤除去不溶物；

(2a)蒸除步骤(1)得到的滤液中的溶剂；

(3a)向步骤(2)得到的残留物中加入水，调节pH至9，搅拌，析出晶体，抽滤；

(4a)步骤(3)得到的滤饼用水打浆，抽滤，50℃鼓风干燥滤饼至恒重。

再一方面，本发明还提供了一种米拉贝隆的制备方法，其包括以下步骤，

(Ⅰ)在催化剂的存在下，式I化合物或其盐在溶剂中与还原剂反应，制备得到式A化合物；所述还原剂为水合肼；所述催化剂为活性碳和三价铁盐；

(Ⅱ)式A化合物与2-氨基噻唑-4-乙酸在酸和缩合剂的存在下，在溶剂中反应，制备得到米拉贝隆。

在本发明的一些实施方案中，步骤(Ⅰ)中所述的溶剂、具体的反应条件和/或后处理条件具有如前所述的定义。

在本发明的一些实施方案中，式A化合物与2-氨基噻唑-4-乙酸在浓盐酸和EDC.HCl的存在下，在水中反应，制备得到米拉贝隆。

在本发明的一些实施方案中，式A化合物与2-氨基噻唑-4-乙酸在浓盐酸和EDC.HCl的存在下，在水中反应；反应结束后，滴加氢氧化钠水溶液调节pH至9，搅拌析晶，抽滤；滤饼用水打浆，抽滤至干；鼓风干燥至恒重，制备得到米拉贝隆。

本发明中，(R)-2-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯乙胺盐酸盐可通过市售途径获得，也可以参照专利WO2003037881的制备方法制备得到。

本发明中，杂质对照品C的获得包括但不限于通过市售途径获得，参照WO2003037881的制备方法制备得到，或分离得到。

本发明中，如无特殊规定，以下术语具有如下含义：

本发明中，“监控至反应终点”是指采用薄层色谱(TLC)监测反应原料点消失或采用高效液相(HPLC)监控反应终点，当原料的HPLC含量小于或等于1.0％时即视为反应完毕，反应时间通常在12小时以下；

本发明中，“含量”是指溶液中溶质质量与溶液质量的比值，例如，“含量为40％的水合肼的水溶液”是指N

本发明中，“浓盐酸”是指是指质量分数为36-38％的氯化氢水溶液；

本发明中，“EDC.HCl”是指1-乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐；

本发明中，“TLC”是指薄层色谱；

本发明中，“h”是指小时，“min”是指分钟，“ml”指毫升，“μl”指微升；

本发明中，“杂质对照品定位”是指在相同的高效液相色谱条件下得到的杂质对照品的保留时间与待测体系中的物质保留时间对比，来确定待测体系中该保留时间处出峰的物质为该杂质。

本发明所提供的制备方法具有反应选择性高、反应条件温和、后处理简单、收率高、产品纯度高以及生产成本低等特点；而且所采用的方法能够有效避免产生脱羟基杂质，从而获制得高纯度的米拉贝隆；尤其适合工业化生产。

附图说明

图1为实施例1制备的(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的液相色谱图。

图2为参考实施例1制备的(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的液相色谱图。

图3为实施例2制备得到的米拉贝隆的液相色谱图。

图4为参考实施例1制备的米拉贝隆的液相色谱图。

图5为化合物C的液相色谱图。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，旨在对本发明的技术方案作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之内。

本发明所使用的试剂与原料均为市售产品。

实施例1：(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备

反应瓶中加入10L无水乙醇、1kg(R)-2-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯乙胺盐酸盐(纯度99.6％，最大单杂0.18％)、150g六水合三氯化铁和300g活性碳；加热至50℃，滴加1.05kg含量为80％的水合肼的水溶液，滴毕，升温至回流反应，监控至反应终点；降温，过滤不溶物；滤液减压浓缩，残留物中加入15L水，滴加NaOH溶液调节PH至9，搅拌析晶，抽滤；滤饼用10L水打浆，抽滤至干；鼓风干燥至恒重，得到R-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺，收率85％。

实施例2：(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的应用：米拉贝隆的制备

反应瓶中加入24L水、760g 2-氨基噻唑-4-乙酸和930g浓盐酸，搅拌混合，加入1200g实施例1制备得到的R-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺；再加入EDC.HCl1.24kg，控温20℃以下反应，监控至反应终点；滴加10％氢氧化钠水溶液调节pH至9，搅拌析晶，抽滤；滤饼用120ml水打浆，抽滤至干；鼓风干燥至恒重得米拉贝隆，收率99％，纯度99.95％。

参考实施例1：

参照WO2003037881的专利申请中米拉贝隆的制备方法，具体操作如下：

步骤一：在氢气氛围中，在反应瓶中加入10g的(R)-2-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯乙胺盐酸盐(纯度99.6％，最大单杂0.18％；与实施例1所用原料为同一批次)、100ml甲醇及500mg湿的10％钯-碳的混合物,进行搅拌直至氢气的吸入停止，过滤反应液，加热滤液，使甲醇溶液浓缩的同时断续加入乙酸乙酯，滴加4M氯化氢乙酸乙酯溶液使其淤浆化，滤取生成的结晶，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，获得(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺盐酸盐，收率79.4％。

步骤二：反应瓶中加入210ml水、6.7g 2-氨基噻唑-4-乙酸和8.2g浓盐酸，搅拌混合，加入12g上述步骤一制备得到的R-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺；再加入EDC.HCl 10.9g，控温20℃反应，监控至反应终点；滴加氢氧化钠水溶液调节pH至9，搅拌析晶，抽滤；滤饼用120ml水打浆，抽滤至干；鼓风干燥至恒重得米拉贝隆，收率99％。

实施例3 HPLC检测方法(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的HPLC检测方法：

色谱柱：Waters Xbbridg C18(4.6mm×150mm,3.5μm)；

柱温：25℃；

流速：1.0ml/min；

检测波长：210nm；

进样体积：20.0μl；

流动相：流动相A：水-乙腈-四氢呋喃(体积比为850:100:50)；

流动相B：乙腈；

运行时间：45.0min；

采用上述HPLC检测方法检测实施例1和参考实施例1制备得到的(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺；其液相色谱图分别如图1和2所示；其分析结果如表1和2所示。

米拉贝隆的HPLC检测方法

色谱柱：Waters Xbridge C18(4.6mm×150mm，3.5μm)；

柱温：25℃；

流速：1.0ml/min；

检测波长：250nm；

进样体积：20.0μl；

流动相：流动相A：高氯酸盐缓冲液(取高氯酸钠一水合物7.0g，加水1000ml使溶解，用高氯酸调节pH值至2.0)-乙腈-四氢呋喃(体积比为850:100:50)；

流动相B：乙腈；

运行时间：45.0min；

采用上述HPLC分析方法检测实施例2和参考实施例1制备得到的米拉贝隆，其液相色谱图分别如图3和4所示；其分析结果如表3和4所示；采用上述米拉贝隆的HPLC测试方法测定化合物C(杂质对照品)的液相色谱图，如图5所示；该图为米拉贝隆的杂质对照品定位图。

表1：实施例1制备的(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺样品色谱分析结果

从图1和表1可以看出：实施例1制备得到的(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺纯度达到100.00％。

表2：参考实施例1制备的(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺合成的样品色谱分析结果

从图2和表2可以看出：参考实施例1制备的(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺纯度为96.33％；保留时间13.873min处有一个杂质峰存在，占比0.47％，经杂质对照品定位，确认该杂质为化合物B。

表3：实施例2合成的米拉贝隆样品色谱分析结果

从图3和表3可以看出：实施例2制备得到的米拉贝隆纯度较高，达到99.97％。

表4：参考实施例1合成的米拉贝隆样品色谱分析结果

从图4和表4可以看出：参考实施例1制备的米拉贝隆纯度为98.93％；保留时间26.516min处有一个较大杂质峰存在，占比0.40％，经杂质对照品定位图(图5)确认该杂质为化合物C。