含有右旋布洛芬的改善了稳定性的注射用制剂及包含其的注射用药物容器

技术领域

本发明涉及含有右旋布洛芬和精氨酸的改善了稳定性的注射用制剂及含有其的提高了储存稳定性的注射用药物容器。

背景技术

布洛芬(ibuprofen)作为非甾体抗炎药(NSAID)的一种，具有缓解疼痛、发热和炎症的疗效。布洛芬的化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，分子量为206.28，目前以美林(Motrin)、艾德维尔(Advil)和努普林(Nuprin)等商品名市售。

布洛芬具有两个光学异构体，即(R)-布洛芬和(S)-布洛芬，其中，显示药理活性的物质是(S)-布洛芬。在包含外消旋混合物作为有效成分的布洛芬制剂的情况下，通常(R)-布洛芬在体内转化为(S)-布洛芬后显示活性。将上述(S)-布洛芬具体称为右旋布洛芬(dexibuprofen)。

上述右旋布洛芬((S)-布洛芬)与如阿司匹林和对乙酰氨基酚等其它镇痛药相比具有很多优点，但由于是对水的溶解性很差的难溶性药物，因此将其制剂化具有很多限制。因此，以往也试图努力改善其水溶性来开发药学上稳定的液体组合物。

右旋布洛芬与如阿司匹林和对乙酰氨基酚等其它镇痛剂相比具有很多优点，但对于水的溶解性非常低。右旋布洛芬是pKa＝4.4的单质子酸(monoprotic acid)。因此，其的溶解度与pH密切相关，可以从酸性pH下的78μg/mL变化到碱性pH下的291mg/mL。因此，正在试图努力开发右旋布洛芬的特定给药形态，特别是注射用制剂及升高其稳定性。

韩国公开专利第10-2020-0111138(2020年09月28日)涉及透明糖浆制剂及其的制造方法，该糖浆制剂包含右旋布洛芬或其的药学上可接受的盐、以及增溶剂，且这时以透明状态包含右旋布洛芬或其药学上可接受的盐，pH为6至8，公开了根据本发明的糖浆制剂不仅溶解度高，而且药理活性成分以溶液状态存在而生物利用率优异，长期保管时不会引起重结晶、沉淀或层分离，因此具有改善了药效均一性的优异的效果。

在韩国公开专利第10-2020-0073905(2021年06月21日)中公开了改善了稳定性的注射用制剂，其特征在于，含有右旋布洛芬和精氨酸，以右旋布洛芬400重量份为基准，精氨酸的含量为344重量份至500重量份，pH为6.5至8.5。

另一方面，精氨酸(Arginine)是必需氨基酸之一，是将体内的氨转化为尿素时的必需要素，对细胞分裂、伤口治愈、清除体内的氨、免疫功能以及激素释放发挥着重要作用，并且作为一氧化氮(NO)合成的前体，对调节血压很重要，已知精氨酸对于T细胞在体内发挥作用是必需的，如果枯竭，可能会导致调节放缓，已知精氨酸一天口服摄取最多20g也是安全的。(https://en.wikipedia.org/wiki/Arginine)

但是，有报告称将精氨酸以静脉注射剂(intravenous)的形式进行给药时产生了副作用，作为代表性的使用精氨酸的注射剂时由于过量使用而显示出来的副作用，报告了出现意识模糊(confusion)、眩晕及呼吸加快(deepor fast breathing with dizziness)、困倦(drowsiness)、肌肉震颤(muscle tremors)、脚、手、嘴周围麻木(numbness of thefeet,hands,and around the mouth)、呼吸深快(rapid,deep breathing)、不安(restlessness)、胃痉挛(stomach cramps)等。

(https://www.drugs.com/cons/arginine.html；

https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/arginine-intravenous-route/sid eeffects/drg-20406819？p＝1)

因此，在制造右旋布洛芬注射剂时，作为右旋布洛芬的溶解助剂的精氨酸的使用量选择为最佳的最小量来制造注射剂在稳定性和安全性方面也非常重要。

本发明确认了在制造右旋布洛芬注射剂时，以右旋布洛芬400重量份为基准，精氨酸为320重量份至350重量份的较少的用量，确保了对于精氨酸的副作用的安全性，而且确保了在通过这样的注射用组合物的氮置换而使注射容器内饱和氧为5％以下来制造的注射用储存容器中的右旋布洛芬的优异的稳定性，从而完成了发明。

现有技术文献

专利文献

(专利文献0001)韩国公开专利第10-2020-0111138(2020年09月28日)

(专利文献0002)韩国公开专利第10-2020-0073905(2021年06月21日)

发明内容

本发明提供改善了稳定性的注射用制剂及包含其的提高了储存稳定性的储存容器，其特征在于，含有右旋布洛芬和精氨酸，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份，pH为6.5至8.5。

但是，本发明所要解决的技术课题并不限定于上述提及的课题，本领域技术人员可以从下述的记载明确理解未提及或其它课题。

本发明提供改善了稳定性的注射用制剂，其特征在于，含有右旋布洛芬和精氨酸，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份，精氨酸的含量优选为320重量份至350重量份，pH为6.5至8.5。

上述精氨酸可以为L-精氨酸或D-精氨酸，在上述注射用制剂中，可以进一步包含氯化钠或葡萄糖作为等渗剂。

上述注射用制剂的pH为6.5至8.5，渗透压为0.1osmol/kg至1.0osm ol/kg，比重可以为1.0g/mL至2.0g/mL。

上述注射用制剂中，上述精氨酸的含量优选为320重量份至330重量份。

在本发明的一实现例中提供改善了稳定性的注射用制剂的制造方法，其特征在于，包括在注射用水中依次投入精氨酸和右旋布洛芬的步骤，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份，pH为6.5至8.5。

另外，在制造含有上述右旋布洛芬注射用制剂的注射容器(小瓶、安瓶等)时，在经氮气置换而使注射容器内的饱和氧(Saturated Oxygen，％)为5％以下来制造的储存容器中可以确保右旋布洛芬的优异的储存稳定性。

根据本发明的含有右旋布洛芬和精氨酸并改善了稳定性的注射用制剂的特征在于，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份(优选为320重量份至350重量份)，pH为6.5至8.5，通过高含量的精氨酸和pH调节，不析出主成分，从而可以不产生沉淀物。不仅如此，在加速条件下，具有注射用制剂的稳定性优异的优点。

另外，上述注射用制剂在制造含有上述右旋布洛芬注射用制剂的注射容器(小瓶、安瓶等)时，在通过经氮气置换而使注射容器内的饱和氧(Saturated Oxygen，％)为5％以下来制造的储存容器中可以确保右旋布洛芬的优异的储存稳定性。

附图说明

图1确认了在本发明的实施例和比较例中的右旋布洛芬的稳定性(是否生成沉淀)。

图2将在本发明的实施例1中制造的右旋布洛芬注射液填充至玻璃小瓶并进行包装，确认了根据注射液储存容器内饱和氧(Saturated Oxygen)浓度和时间经过(1、2、3、4周)的储存稳定性(颜色变化)。

图3是希仕代伊利诺斯(SYSTECH illinois)公司的顶空气体(Gaspace Advance)分析仪。

具体实施方式

本发明人在制造右旋布洛芬注射液时，确认了通过以高含量含有可以同时用作助溶剂和pH调节剂的精氨酸，从而没有主成分的析出，在加速条件下可以提高注射用制剂的稳定性，在制造含有上述右旋布洛芬注射用制剂的注射容器时，确认了在经氮气置换而使注射容器内的饱和氧(Saturated Oxygen，％)为5％以下来制造的储存容器中进一步优异地确保右旋布洛芬的储存稳定性，从而完成了本发明。

下面，对本发明详细地进行说明。

本发明提供改善了稳定性的注射用制剂，其特征在于，含有右旋布洛芬和精氨酸，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份，pH为6.5至8.5。

首先，作为根据本发明的注射用制剂的主成分，含有右旋布洛芬(Dexibuprofen，(S)-布洛芬((S)-Ibuprofen)，C

[化学式1]

在上述注射用制剂内的上述右旋布洛芬的浓度可以考虑用法和用量来决定，但可以为0.1mg/mL至10mg/mL，优选为0.4mg/mL至4mg/mL，但并不限定于此。

其次，根据本发明的注射用制剂为了溶解对于水的溶解度低的右旋布洛芬并调节pH，含有精氨酸。上述精氨酸可以为L-精氨酸或D-精氨酸。

本发明的特征在于，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份，优选地，优选为320重量份至350重量份，但并不限定于此。如上所述的高含量的精氨酸顺利地溶解右旋布洛芬的同时可以调节pH，因此具有在加速条件下注射用制剂的稳定性优异的优点。特别是，精氨酸的含量越高，在加速条件下可以进一步提高注射用制剂的稳定性。

但是，精氨酸的含量为500重量份以上太高时，由于精氨酸分子导致的阳离子性增加，反而具有大幅降低注射用制剂的稳定性的问题，精氨酸的含量为320重量份以下时，不能充分溶解右旋布洛芬而稳定性降低。

另一方面，为了将根据本发明的注射用制剂内的上述右旋布洛芬和上述精氨酸的浓度如上所述设置，需要用注射用水进行稀释。这时，在上述注射用水中，作为等渗剂，可以进一步包含氯化钠或葡萄糖，具体而言，上述注射用水可以使用0.1～2.0％生理盐水注射液、1～10％葡萄糖注射液或添加有乳糖的林格氏液。

另外，根据本发明的注射用制剂的pH可以为6.5至8.5，pH优选为6.5至7.5，但并不限定于此。为了这样的pH的调节，可以进一步包含盐酸等。这时，上述pH小于6.5时，具有主成分的析出(即，产生沉淀物)而导致的问题，上述pH大于8.5时，具有不能抑制微生物产生和生长而导致的问题。

另外，根据本发明的注射用制剂的渗透压可以为0.1～1.0osmol/kg。

另外，根据本发明的注射用制剂的比重可以为1.0～2.0g/mL。

另外，根据本发明的注射用制剂具有没有主成分的析出(即，不产生沉淀物)且在加速条件下注射用制剂的稳定性优异的优点，以及在制造含有注射用制剂的注射用容器时，在经氮气置换而使注射用容器内的饱和氧(Saturated Oxygen，％)为5％以下来制造的储存容器中进一步确保右旋布洛芬的储存稳定性。

另外，本发明提供改善了稳定性的注射用制剂的制造方法，其特征在于，包括向注射用水中依次投入精氨酸和右旋布洛芬的步骤，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份，pH为6.5至8.5。

如上所述，根据本发明的包含右旋布洛芬和精氨酸并改善了稳定性的注射用制剂的特征在于，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份(优选为320重量份至350重量份)，pH为6.5至8.5，通过高含量的精氨酸和pH调节，从而不析出主成分而可以不产生沉淀物，在经氮气置换而使注射容器内的饱和氧(SaturatedOxygen，％)为5％以下来制造的注射用储存容器中，具有右旋布洛芬的优异的储存稳定性。

另外，提供根据本发明的含有右旋布洛芬和精氨酸的注射液及包含其的注射容器。

提供上述注射用制剂的制造方法：

在经氮气置换的注射容器中加入适量的精氨酸，在30℃以下搅拌溶解的步骤(工序1)；

将工序1的溶液的温度维持在25～30℃，将适量的右旋布洛芬在30℃搅拌的步骤(工序2)；

用盐酸溶液将工序2的溶液调节至pH 7.5±0.2而完全溶解的步骤(工序3)；

在工序3的溶液中进一步加入注射用水而配置成规定浓度的步骤(工序4)；

将工序4的溶液用0.2μm过滤纸进行除菌过滤的步骤(工序5)；

将工序5的溶液填充至注射用储存容器中的步骤(工序6)；

使工序6的填充后的储存容器通过填充-橡胶塞-完成前

将工序7的包含注射液的储存容器在121℃灭菌20分钟的步骤(工序8)。

下面，为了帮助理解本发明而提出优选地实施例。但是，下述的实施例使为了更容易地理解本发明而提供的，本发明的内容并不限定于下述实施例。

下面，对本发明的优选的实施例进行详细地说明。但是，本发明并不限定于这里说明的实施例，可以以其它形式具体化。在这里介绍的实施例是为了更容易地理解本发明且充分传达而提供的，本发明的内容并不限定于此。

[实施例]注射用制剂实施例1～4和比较例1～4的制造

用下述表1的组成制造了注射用制剂。具体而言，在注射用水中投入L-精氨酸和右旋布洛芬，作为等渗剂，依次投入氯化钠或葡萄糖后进行溶解。然后，作为pH调节剂，通过投入盐酸而调节pH，从而制造了最终体积为100mL的右旋布洛芬注射用制剂。

－实施例1的制造

向经氮气置换的注射用水80mL中加入精氨酸320mg，在30℃以下搅拌30分钟而溶解，将温度维持在25～30℃，将右旋布洛芬400mg在30℃搅拌60分钟后，用盐酸溶液调节至pH 7.5±0.2，完全溶解。进一步加入注射用水，使最终体积为100mL，用0.2μm过滤纸除菌过滤，以及121℃灭菌20分钟，从而制造了注射用制剂。

【表1】

[实验例1]确认右旋布洛芬注射液是否沉淀

用目视确认了在实施例1至3和比较例1至4中制造的右旋布洛芬注射用制剂液中，在24小时之内是否产生沉淀，其结果示于图1。

如图1所述的那样，确认了在比较例1至4中制造的右旋布洛芬注射液中析出主成分而产生沉淀物，反之，确认了在实施例1至3中制造的右旋布洛芬注射液中没有析出主成分而没有产生沉淀物，维持透明的性状。

[实验例2]注射容器内的氧气量的测定

本发明的包含右旋布洛芬的注射容器内的氧气量测定使用了希仕代伊利诺斯(SYSTECH illinois)公司的顶空气体(Gaspace Advance)分析仪而测定了饱和氧(Saturated Oxygen，％)。

[实验例3]评价右旋布洛芬注射液的稳定性

将实施例1中制造的右旋布洛芬注射液填充至玻璃瓶中并进行包装而制造成样品，为了确认根据注射液储存容器内氧饱和度的储存稳定性，类型(Type)A是将实施例1的注射用液剂0.2μm过滤后，确认了储存容器内饱和氧(Saturated Oxygen，％)为20％，类型(Type)B是将实施例1的注射用液剂0.2μm过滤，加压灭菌后，确认了储存容器内饱和氧(Saturated Oxygen，％)为20％，类型(Type)C是将实施例1的注射用液剂0.2μm过滤后，用氮气置换后，加压灭菌后，确认了储存容器内饱和氧(Saturated Oxygen，％)为3.65％。

将各样品在加速(60℃、40℃、常温的温度和75％的相对湿度)条件的稳定性腔室中评价1周至4周的稳定性。具体而言，通过高纯液相色谱法测定了与右旋布洛芬的含量(投入量)相比保管1周至4周后的右旋布洛芬的相对含量(％)和颜色变化(确认了由无色→微黄色→浅黄色→黄色的颜色变化)，其结果示于表2、3、4和图2。

【表2】

稳定性试验60℃条件

【表3】

稳定性试验40℃条件

【表4】

稳定性试验20℃条件

如上述表1至3、图1所示，将实施例1中制造的右旋布洛芬注射用液剂制造成类型A、B、C后，在加速条件(60℃、40℃、以及常温的温度和75％的相对湿度)下，对右旋布洛芬注射液的稳定性进行试验的结果，确认了将类型C的注射用液剂进行0.2μm过滤，用氮气进行置换后，加压灭菌后，将储存容器内的氧饱和度(Saturated Oxygen，％)调节到3.65％以下时，右旋布洛芬的含量减少和颜色变化最优异。包含注射用液剂的储存容器内的氧饱和度(Saturated Oxygen，％)为7％以上时，确认了由于与氧发生氧化，右旋布洛芬的含量减少和向黄色的颜色变化增加，从而确认了只有储存容器内的氧饱和度(SaturatedOxygen，％)小于5％，才能显示出对于右旋布洛芬的含量减少以及颜色变化的最佳的抑制效果。

上述的本发明的说明是用于例示的，本领域技术人员可以理解在不变更本发明的技术思想或必要特征的情况下，可以容易地变形为其他具体形态。因此，应理解为以上记载的实施例在所有方面均是例示性的，而非用于限定。