氟尼辛与卡马西平共晶的两种溶剂合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种氟尼辛与卡马西平共晶的两种溶剂合物及制备方法。

背景技术

将药物活性分子与其他生理安全的有机小分子通过超分子作用可以形成药物共晶。在不破坏药物分子结构的前提下,共晶的形成可以改善药物活性分子的物理化学性能和成药性。将两种已知的药物活性分子结合在一起形成的药物-药物共晶，有望展现出优于单一药物的治疗效果。两种具有协同治疗效果的药物分子结合在一起后，各自的溶解性能有可能取得一个最佳的平衡，有利于最大限度地发挥药物的治疗效果。这类药物共晶的独特之处，不同于简单的联合用药，而是在通过人体消化道时两种固态形式的药物在超分子作用驱动下可以“协同作战”，最终实现最优化的药物吸收效果。此外，两种药物分子形成共晶后，还可以克服单一药物在固态稳定性上的缺陷。药物-药物共晶不涉及分子结构的改变，具有显著的新颖性、应用性、明确性，是一类独特的药物结晶形式。

氟尼辛是一种非甾体解热镇痛消炎药，并作为一种兽药被广泛应用。如今氟尼辛用于人体疾病的治疗的研究也在进行中。目前市场上的药物有氟尼辛葡甲胺，与抗生素联用可以明显改善治疗效果，增强抗生素的活性。

卡马西平是一种广泛用于癫痫发作和神经性疼痛的药物。临床证明也可用于预防或治疗躁狂症和抑郁症，该药对躁狂症及抑郁症均有明显治疗作用，也能减轻或消除精神分裂症患者躁狂、妄想症状。同时，卡马西平是一种具有多种晶型的药物，并且可以和许多药物活性分子形成共晶，用以改善药物的物理化学性质。卡马西平微溶于水,可溶于乙醇和丙酮，易溶于二氯甲烷。

综上所述，将氟尼辛与卡马西平这两种药物活性分子通过超分子作用形成药物-药物共晶，对开发氟尼辛和卡马西平在解热镇痛和抗癫痫等方面的应用具有重要意义。目前尚未有氟尼辛和卡马西平形成药物-药物共晶的溶剂合物的公开报道。

发明内容

基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供氟尼辛与卡马西平共晶的两种溶剂合物，其制备方法简便易行，晶体结构明确，结构中同时包含氟尼辛和卡马西平两种药物分子，并且在晶胞内含有溶剂分子。在水中药物共晶的丙酮溶剂合物的溶解度相对于氟尼辛提高了两倍，但卡马西平的溶解度降低一半。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物：所述氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物由1个氟尼辛分子与1个卡马西平分子形成的共晶，并且与乙醇或者丙酮形成溶剂合物，并通过氢键作用形成基本结构单元。

作为上述技术方案的优选，本发明提供的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物进一步包括下列技术特征的部分或全部：

作为上述技术方案的改进，当溶剂为乙醇时，所述共晶与乙醇形成乙醇溶剂合物，同时，乙醇溶剂合物的晶体结构基本单元中包括一个氟尼辛分子、一个卡马西平分子和半个乙醇分子。该共晶的乙醇溶剂合物的空间群为三斜晶系，

作为上述技术方案的改进，在共晶的乙醇溶剂合物的晶胞内，氟尼辛吡啶环上的羧酸基团与卡马西平氮杂环上的甲酰胺基团通过氢键作用形成八元环，氢键作用形式为O-H…O和O-H…N。

作为上述技术方案的改进，当溶剂为丙酮时，所述共晶与丙酮形成溶剂合物，在共晶的丙酮溶剂合物中，氟尼辛与卡马西平形成共晶的同时，晶胞内含有一个丙酮分子。该共晶的丙酮溶剂合物的空间群为三斜晶系，

作为上述技术方案的改进，所述乙醇或者丙酮与氟尼辛与卡马西平共晶形成溶剂合物，在氟尼辛与卡马西平共晶的晶胞内含有乙醇或者丙酮，溶剂合物调节药物的溶解度，从而增加共晶溶解度，提高药物在制剂中的单位含量。

一种制备如上任一所述的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物的制备方法，包含如下步骤：

(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛和卡马西平置于结晶器内,同时加入乙醇或者丙酮溶剂；

(2)使溶质完全溶解；

(3)缓慢挥发溶剂，最终析出无色块状晶体；

(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛卡马西平的共晶的乙醇或者丙酮溶剂合物。

作为上述技术方案的优选，本发明提供的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：

作为上述技术方案的改进，当溶剂为乙醇时，步骤(1)中体系中溶质总含量比例为6％～10％。

作为上述技术方案的改进，步骤(2)中将体系升温到50～60℃,直到溶质完全溶解；步骤(3)为，体系缓慢冷却，冷却至室温后，缓慢挥发溶剂，最终析出无色块状晶体。

所述氟尼辛与卡马西平共晶的乙醇溶剂合物的制备方法，是采用溶液冷却结晶和自然挥发相结合的方法，具体步骤如下:

(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛和卡马西平置于结晶器内,同时加入乙醇溶剂，体系中溶质总含量比例为6％～10％；

(2)将体系升温到50～60℃,直到溶质完全溶解；

(3)体系缓慢冷却，冷却至室温后，缓慢挥发溶剂，最终析出无色块状晶体；

(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛卡马西平的共晶的乙醇溶剂合物。

作为上述技术方案的改进，当溶剂为丙酮时，步骤(1)中体系中溶质总含量比例为8％～12％。

所述氟尼辛与卡马西平共晶的丙酮溶剂合物的制备方法，是采用自然挥发的方法，具体步骤如下:

(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛和卡马西平置于结晶器内,同时加入丙酮溶剂，体系中溶质总含量比例为8％～12％；

(2)在常温下，溶质完全溶解；

(3)体系缓慢挥发溶剂，挥发过程会析出无色块状晶体；

(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛与卡马西平的共晶的丙酮溶剂合物。

一种如上任一所述的氟尼辛与卡马西平共晶的溶剂合物的应用：在制备药物制剂或保健用品中的应用。

与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：制备方法简便易行，该技术使用的乙醇溶剂便宜易得，通过加热-冷却析晶的方法可以快速获得共晶的乙醇溶剂合物。晶体结构明确，结构中同时包含氟尼辛和卡马西平两种药物分子，并且在晶胞内含有溶剂分子。在水中药物共晶的丙酮溶剂合物的溶解度相对于氟尼辛提高了两倍。因此，通过共晶的技术有可能达到提高某一种药物溶解度的效果。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单的介绍。

图1是实施例一制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的乙醇溶剂合物的晶胞结构图；

图2是实施例三制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的丙酮溶剂合物的晶胞结构图；

图3是实施例一制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的乙醇溶剂合物的X-射线粉末衍射(XRD)图；

图4是实施例三制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的丙酮溶剂合物的X-射线粉末衍射(XRD)图；

图5是实施例一制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的乙醇溶剂合物的紫外吸收(UV)图；

图6是实施例三制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的丙酮溶剂合物的紫外吸收(UV)图；

图7是实施例一制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的乙醇溶剂合物的热重分析(TGA)图；

图8是实施例三制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的丙酮溶剂合物的热重分析(TGA)图。

具体实施方式

下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。

实施例一

冷却结晶制备氟尼辛-卡马西平共晶的乙醇溶剂合物：

(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛(200mg)和卡马西平(159mg)置于结晶器内,同时加入乙醇溶剂4mL，起初体系中溶质总含量比例为6％～10％，让药品完全溶解；

(2)将体系升温到55℃,直到溶质完全溶解；

(3)体系缓慢冷却，冷却至室温后，放置一夜，最终析出无色块状晶体；

(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，用干燥的滤纸去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛与卡马西平的共晶的乙醇溶剂合物。

假定附图中的产物图谱为本实施例的表征图谱，做出如下描述，对于下面的几个实施例也应当做出同样的表征和分析。

图1是实施例一制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的乙醇溶剂合物的晶胞结构图。从图中可与看到，在晶胞中，2个氟尼辛分子与2个卡马西平分子之间存在一个乙醇分子，并通过氢键作用形成一个基本单元。

图3是实施例一制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的乙醇溶剂合物的X-射线粉末衍射(XRD)图，从图中可以看到，乙醇溶剂合物的X-射线粉末衍射图案，以衍射角2θ°±0.1表示在：5.8°，7.4°，9.2°，9.6°，11.7°，12.0°，12.2°，13.5°，14.3°，15.0°，15.8°，16.1°，17.5°，17.6°，18.1°，18.4°，18.9°，19.4°，20.0°，20.4°，24.4°，22.4°，23.2°，23.6°，24.2°，24.5°，24.7°，24.9°，25.6°，25.8°，26.5°，27.1°，27.5°，28.4°，29.4°，29.6°，30.3°，30.8°，31.1°，31.3°，32.2°，32.9°处有特征衍射峰。图5是实施例制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的乙醇溶剂合物的紫外吸收(UV)图，从图中可以看到，共晶作为一个整体溶解在水中，而不是其包含的两种药物独立溶解在水中。图7是实施例制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的乙醇溶剂合物的热重分析(TGA)图，从图中可以看到，乙醇溶剂合物在90℃开始失去溶剂，在170℃开始失重分解，通过差示扫描量热法测量在173.3℃处有一个熔融分解峰，在106℃有一个较弱的吸收峰。

实施例二

自然挥发法制备氟尼辛-卡马西平共晶的乙醇溶剂合物

(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛(200mg)和卡马西平(159mg)置于玻璃瓶内,同时加入6mL乙醇溶剂，起初体系中溶质总含量比例为6％～10％，让药品完全溶解；

(2将瓶子套上封口膜，封口膜上留有几个小孔，让溶剂在室温下缓慢挥发；

(3)一周后，析出无色块状晶体；

(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，用干燥的滤纸去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛与卡马西平的共晶的乙醇溶剂合物。

实施例三

冷却结晶制备氟尼辛-卡马西平共晶的丙酮溶剂合物：

(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛(200mg)和卡马西平(159mg)置于结晶器内,同时加入2mL丙酮溶剂，初始体系中溶质总含量比例为6％～10％，让药品完全溶解；

(2)将体系升温到50℃,直到溶质完全溶解；

(3)体系缓慢冷却，冷却至室温后，放置一夜，最终析出无色块状晶体；

(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，用干燥的滤纸去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛与卡马西平的共晶的丙酮溶剂合物。

假定附图中的产物图谱为本实施例的表征图谱，做出如下描述，对于下面的几个实施例也应当做出同样的表征和分析。

图2是实施例三制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的丙酮溶剂合物的晶胞结构图。氟尼辛与卡马西平形成共晶的同时，晶胞内含有一个丙酮分子。

图4是实施例三制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的丙酮溶剂合物的X-射线粉末衍射(XRD)图，从图中可以看到，丙酮溶剂合物的X-射线粉末衍射图案，以衍射角2θ°±0.1表示在：5.8°，7.4°，9.4°，9.5°，11.5°，12.0°，12.2°，13.5°，13.7°，14.2°，14.9°，15.6°，16.1°，17.3°，17.5°，17.6°，18.1°，18.3°，19.0°，20.0°，21.0°，21.4°，22.0°，22.5°，23.0°，23.4°，23.5°，24.2°，24.3°，24.4°，24.6°，24.9°，25.4°，25.9°，26.8°，27.1°，28.3°，28.9°，29.5°，29.7°，30.2°，30.9°，31.6°，32.4°，32.6°，32.9°处有特征衍射峰。图6是实施例制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的丙酮溶剂合物的紫外吸收(UV)图，从图中可以看到，共晶作为一个整体溶解在水中，而不是其包含的两种药物独立溶解在水中。图8是实施例制备的氟尼辛-卡马西平药物共晶的丙酮溶剂合物的热重分析(TGA)图，丙酮溶剂合物在85℃开始失去溶剂，在170℃开始失重分解，通过差示扫描量热法测量在168.8℃处有一个熔融分解峰，在100℃有一个较弱的吸收峰。

实施例四

自然挥发法制备氟尼辛-卡马西平共晶的丙酮溶剂合物

(1)将摩尔比为1：1的氟尼辛(200mg)和卡马西平(159mg)置于玻璃瓶内,同时加入4mL丙酮溶剂，初始体系中溶质总含量比例为6％～10％，让药品完全溶解；

(2将瓶子套上封口膜，封口膜上留有几个小孔，让溶剂在室温下缓慢挥发；

(3)一天后，析出无色块状晶体；

(4)在溶剂未完全挥发并且有晶体析出时，取出晶体，用干燥的滤纸去除晶体表面的溶剂，得到氟尼辛与卡马西平的共晶的丙酮溶剂合物。

本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。