细胞外液量计算装置和细胞外液量计算方法

技术领域

本说明书公开的技术涉及计算细胞外液量的技术。

背景技术

透析患者由于肾功能障碍，摄取的水全部蓄积在体内。蓄积在体内的水通过透析疗法除去，在此时，除水理论上进行至细胞外区室的水量(以下也称作细胞外液量)与肾功能正常的人的细胞外液量相等。然而，实际上测量细胞外液量的方法没有被确立。因此，在当前，将推测患者的细胞外液量与肾功能正常的人的细胞外液量相等时的患者体重定义为干体重，进行除水直至患者的体重成为干体重(Luik A,et al:Blood pressure controland fluid state in patients on long treatment time dialysis.J Am Soc Nephrol5:521,1994.)。干体重基于有无浮肿、血压水平、透析中有无血压下降、透析结束后有无疲劳感、从透析后半段到透析后有无肌肉痉挛等临床症状，一边反复试错一边确定(JaegerJQ and Mehta RL:Assessment of Dry Weight in Hemodialysis:An Overview.J Am SocNephrol 10:392-403,1999.)。然而，实际上基于临床症状的细胞外液量的评价结果并不准确(Charra B,et al:Clinical assessment of dry weight.Nephrol Dial Transplant11(Suppl 2):16-19,1996.)，并且，当经过某种程度的时间时，由于身体脂肪量、肌肉量变化，所以即使暂时确定了干体重，也不能将该值长期使用(Jaeger JQ and Mehta RL:Assessment of Dry Weight in Hemodialysis:An Overview.J Am Soc Nephrol 10:392-403,1999.)。

在当前，评价患者的透析后体重是否与干体重一致的方法之一是检查有无浮肿。在患者的细胞外液量比肾功能正常的人的细胞外液量多3～5kg以上时，认为产生浮肿(Gunal AI:How to determine‘dry weight’？Kidney Int 3:377-379,2013.)。这意味着即使假设患者处于设定的干体重的细胞外液量比肾功能正常的人的细胞外液量高，但在其程度仅为3～5kg以下的情况下，也不产生浮肿。因此，当要将有无浮肿作为指标判断干体重是否过高时，有时干体重被设定得高。此外，当水在体内过量地蓄积时，作为细胞外液的一部分的血液的量也增加，因而心脏扩张。因此，也存在将胸部X射线照片上的心脏相对于胸廓的大小(心胸比)作为指标评价干体重是否准确的方法。在血液透析结束后拍摄的胸部X射线照片上的心胸比为50％左右的情况下，判定为细胞外液量适当(Gunal AI:How todetermine‘dry weight’？Kidney Int 3:377-379,2013.)。另一方面，已知心房钠尿肽浓度(以下称作hANP浓度)当心脏承受负担时大量分泌。因此，对透析后的血液中的hANP浓度进行测定，在其为适当的浓度(40～60pg/mL)的情况下，判定为干体重适当(石井恵理子、他：血液透析(HD)患者の血中心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)値によるドライウエイト(DW)の判断基準に関する検討、日本透析医学会雑誌、37:1417-1422,2004.)。然而，已知就并发心力衰竭、心脏瓣膜病的患者而言，即使细胞外液量适当，hANP浓度也上升或者心胸比也增大(Brandt RR,et al:Atrial natriuretic peptide in heart failure.J Am CollCardiol.22(4Suppl A):86A-92A,1993.)。而且，心力衰竭、心脏瓣膜病在透析患者中高概率并发。

发明内容

发明要解决的问题

就透析患者而言，在透析前水在细胞外区室过量地蓄积。因此，在透析中进行除水直至患者的细胞外液量与肾功能正常的人的细胞外液量相等。即，在透析中进行除水直至患者的体重变成干体重。

确定干体重时的作为基础的细胞外液量基于临床症状推定。但是，基于临床症状的细胞外液量的推定结果常常不准确。因此，透析中存在如下的问题：即使进行除水直至患者的体重与设定的干体重一致，透析后的细胞外液量实际上也不一定为与正常肾功能的人的细胞外液量相等的量。

此外，在各个透析患者中，脂肪量、肌肉量随着营养状态的变化而增减。此时，当将干体重固定时，随着脂肪量、肌肉量的变化，细胞外液量会变化。为了防止这种情况，需要定期地更新干体重。然而，现有的干体重确定方法存在精度的问题，并且现有的干体重确定方法还存在不适合为了将细胞外液量适当地保持而频繁地重新设定干体重的问题。例如，有无浮肿根据皮肤张力的程度判定，但是皮肤张力缺乏的老年人中，根据皮肤张力的程度判定有无浮肿原本就困难。即，老年人中，难以从有无浮肿评价细胞外液量。此外，因为如果细胞外液量不比适当的细胞外液量增加3～5kg以上就不产生水肿(Gunal AI:How todetermine‘dry weight’？Kidney Int 3:377-379,2013.)，所以在着眼于有无水肿的情况下，仅在细胞外液量显著增加时才能够检测到细胞外液量的异常。而且，有时判定结果由于判定者(例如医生)的技能不同而不同，基于临床症状未必能够可靠地判定细胞外液量的过量或不足。此外，根据胸部X射线照片评价细胞外液量的方法存在拍摄胸部X射线照片需要花费劳力、时间的问题，并且存在需要用于拍摄X射线照片的设备的问题。而且，就心脏功能低下的患者即并发心力衰竭的患者、并发心脏瓣膜病的患者而言，存在即使干体重适当即细胞外液量适当心胸比也大的问题。即，当有心力衰竭、心脏瓣膜病时，心胸比失去可靠性。此外，根据hANP浓度评价细胞外液量的方法存在为了测定hANP浓度要花费高额费用而不适于频繁地进行的问题。而且，就心脏功能低下的患者即并发心力衰竭的患者或者有心脏瓣膜病的患者而言，存在即使细胞外液量适当hANP浓度也示出高值的问题。因此，就并发心脏相关疾病的患者而言，不能基于胸部X射线照片、hANP浓度准确地判断细胞外液量是否适当。

本说明书公开了一种准确且容易地评价透析患者的细胞外液量的技术。

用于解决问题的方案

本说明书所公开的细胞外液量计算装置具有能够取得用于透析的透析器的膜面积的取得部和基于尿酸透析前后的收支计算透析后的细胞外液量的运算部。运算部基于透析器的尿酸总质量转移-面积系数计算通过透析除去的尿酸除去量、基于在取得部取得的透析器的膜面积计算尿酸总质量转移-面积系数。

上述的细胞外液量计算装置中，通过着眼于细胞外区室的透析前后的尿酸的收支，计算透析后的细胞外液量。即，通过透析除去的尿酸除去量等于透析前的细胞外区室的尿酸量与透析后的细胞外区室的尿酸量的差这样的理论，能够计算透析后的细胞外液量。例如，已知尿酸除去量能够根据透析中的透析器的尿酸清除率和血浆尿酸浓度计算。另一方面，透析中的透析器的尿酸清除率能够根据流通于透析器中的血浆流通速度和透析液流通速度、以及透析器的与尿酸有关的尿酸总质量转移-面积系数使用公知的公式计算。需要说明的是，透析器的与尿酸有关的尿酸总质量转移-面积系数能够根据使用牛血的ex vivo(活体外)的实验中在流通于透析器中的既定的血浆流通速度和规定的透析液流通速度下测定的透析器的尿酸清除率使用公知的公式计算。而且，通常，在该目的的实验中，将流通于透析器的血浆流通速度设定为136mL/分钟，将流通于透析器的透析液流通速度设定为500mL/分钟。但是，对于在透析中使用的全部透析器进行用于求出与尿酸有关的尿酸总质量转移-面积系数的这样的ex vivo(活体外)的实验并不现实。本发明人等进行深入研究，结果判明尿酸的总质量转移-面积系数与透析器的膜面积之间有关联。因此，能够根据透析器的膜面积计算尿酸总质量转移-面积系数。即，能够根据透析器的膜面积计算透析器的尿酸清除率。因此，通过使用透析器的膜面积，能够容易地计算尿酸除去量，由此，能够极容易地计算细胞外液量。

此外，本说明书所公开的细胞外液量计算方法具有取得用于透析的透析器的膜面积的取得工序和基于尿酸透析前后的收支计算透析后的细胞外液量的细胞外液量计算工序。细胞外液量计算工序具有基于在取得工序中取得的透析器的膜面积计算尿酸总质量转移-面积系数的第1计算工序和基于在第1计算工序中计算出的透析器的尿酸总质量转移-面积系数计算通过透析除去的尿酸除去量的第2计算工序。

在上述的细胞外液量计算方法中，基于尿酸透析前后的收支计算透析后的细胞外液量的细胞外液量计算工序基于透析器的膜面积计算该透析器的与尿酸有关的总质量转移-面积系数，基于计算出的尿酸总质量转移-面积系数计算尿酸除去量。因此，能够实现与上述的细胞外液量计算装置同样的作用效果。

附图说明

图1为示出实施例所涉及的细胞外液量计算装置的系统构成的图。

图2为示出分布在细胞内区室和细胞外区室的物质的示意图。

图3为示出透析器的膜面积与尿酸的总质量转移-面积系数的关系的图。

图4为示出通过透析除去的尿酸除去量的实测值与根据膜面积计算出的通过透析除去的尿酸除去量的图。

图5为示出运算装置计算细胞外液量的处理的一个例子的流程图。

具体实施方式

先列出以下所说明的实施例的主要特征。需要说明的是，以下所记载的技术要素是各自独立的技术要素，单独或通过各种组合发挥技术实用性，并不限于申请时权利要求所记载的组合。

(特征1)在本说明书公开的细胞外液量计算装置中，取得部可以构成为能够取得透析器的血浆流通速度和透析器的透析液流通速度。运算部可以基于尿酸清除率和血浆尿酸浓度计算尿酸除去量、基于在取得部取得的透析器的血浆流通速度和透析液流通速度以及与根据透析器的膜面积计算出的尿酸总质量转移-面积系数计算尿酸清除率。根据这样的构成，能够几乎不产生追加的特别处理，取得用于尿酸除去量的计算的上述各个要素。因此，能够容易地计算尿酸除去量，由此，能够容易地计算细胞外液量。

实施例

以下，对于实施例所涉及的细胞外液量计算装置10进行说明。细胞外液量计算装置10计算透析患者体内的细胞外液量。已知无论透析患者的体内水分量过量(即患者处于水分过多的状态)还是体内水分量不足(即患者处于脱水状态)，细胞内区室40的水量几乎不变，仅细胞外区室50的水量增加或减少。因此，需要通过利用透析而进行的除水进行调节的是透析后的细胞外液量。因此，为了评价在透析后透析患者的细胞外液量是否为适当量，本实施例的细胞外液量计算装置10计算透析患者在透析后的细胞外液量。

如图1所示，细胞外液量计算装置10由运算装置12和界面(interface)装置30构成。运算装置12能够由具有例如CPU、ROM、RAM等的计算机构成。通过计算机执行程序，运算装置12作为图1所示的计算部20等发挥功能。关于计算部20的处理，在后面进行详细叙述。

此外，如图1所示，运算装置12具有患者信息存储部14、透析信息存储部16以及计算方法存储部18。患者信息存储部14存储与透析患者有关的各种信息。患者信息存储部14存储经由界面装置30输入的透析患者的信息、由计算部20计算出的透析患者的信息。经由界面装置30输入的透析患者的信息为例如透析患者的透析前后的血浆尿酸浓度、血细胞比容值等。由计算部20计算出的透析患者的信息为例如基于经由界面装置30输入的信息计算出的透析后的细胞外液量等。

透析信息存储部16存储与透析有关的各种信息。透析信息存储部16存储经由界面装置30输入的与透析有关的信息、由计算部20计算出的与透析有关的信息。经由界面装置30输入的与透析有关的信息为例如通过透析除去的除水量、透析时间、在透析中通过透析器的血液流通速度和透析液流通速度、用于透析的透析器的膜面积等。由计算部20计算出的与透析有关的信息为例如基于经由界面装置30输入的信息计算出的、用于透析的透析器的与尿酸有关的总质量转移-面积系数、尿酸清除率、尿酸除去量等。

计算方法存储部18存储用于计算透析后的细胞外液量的各种数学式。例如，计算方法存储部18存储在以下详细说明的数学式3、6～9、13、15、23等所表示的公式。计算部20通过将患者信息存储部14和透析信息存储部16所存储的各种数值代入计算方法存储部18所存储的数学式来计算用于计算透析后的细胞外液量的各种数值。

界面装置30是向操作者提供(输出)由细胞外液量计算装置10计算出的各种信息的显示装置，并且是接受来自操作者的指示、信息的输入装置。例如，界面装置30能够向操作者显示计算出的透析后的细胞外液量等。此外，界面装置30能够接受与透析患者有关的各种信息(透析前后的血浆尿酸浓度、血细胞比容值等)、与透析有关的各种信息(除水量、透析时间、通过透析器的血液流通速度、通过透析器的透析液流通速度、用于透析的透析器的膜面积等)等的输入。

在此，对于使用从界面装置30输入的各种信息来计算透析后的细胞外液量的方法进行说明。本实施例的细胞外液量计算装置10着眼于尿酸在细胞外区室50中的透析前后的收支来计算透析后的细胞外液量。如图2所示，体内的水分区室被分成细胞内区室40和细胞外区室50，细胞外区室50被进一步分成间质区室52和血管区室54。尿酸分布在细胞内区室40和细胞外区室50这两者，但在4小时左右的透析时间里，尿酸不通过细胞膜42。另一方面，尿酸通过毛细血管膜56。因此，能够通过着眼于尿酸在细胞外区室50中的透析前和透析后的收支来计算透析后的细胞外液量。

对于基于尿酸在细胞外区室50中的透析前后的收支计算透析后的细胞外液量的方法进一步详细地进行说明。通过透析从细胞外区室50除去的尿酸量(以下也称作“尿酸除去量”)与在透析前分布在细胞外区室50的尿酸量与在透析后分布在细胞外区室50的尿酸量之差一致。其中，分布在细胞外区室50的尿酸量能够作为细胞外液量和在细胞外区室50中的尿酸浓度之积来计算。因此，以下的数学式1所表示的公式成立。需要说明的是，

[数学式1]

接着，对于细胞外区室50的透析中的水的收支进行说明。透析前的细胞外液量与透析后的细胞外液量的差与通过透析除去到体外的水的量(以下，也仅称做“除水量”)一致。因此，以下的数学式2所表示的公式成立。需要说明的是，

[数学式2]

通过上述的数学式1、2所表示的公式，可得到以下的数学式3所表示的公式。

[数学式3]

如上所述，透析前的细胞外区室50中的尿酸浓度

在本实施例中，尿酸除去量

除本实施例的方法以外，尿酸除去量

以下对于本实施例的透析器的尿酸清除率的计算方法进行详细说明。已知透析中血浆尿酸浓度会呈指数函数降低。因此，以下的数学式4所表示的公式成立。需要说明的是，

[数学式4]

[数学式5]

由上述的数学式4、5所表示的公式，可得到以下的数学式6所表示的公式。

[数学式6]

此外，透析中的在时间t处的尿酸除去速度能够通过在时间t处的透析器的尿酸清除率和在时间t处的血浆尿酸浓度

[数学式7]

需要说明的是，透析器的尿素清除率

[数学式8]

在时间t处的尿酸清除率

[数学式9]

通过透析器的透析液流通速度Q

对于透析器的与尿酸有关的总质量转移-面积系数

对于膜面积不同的透析器中，基于使用ex vivo(活体外)的牛血的实验分别计算与尿酸有关的总质量转移-面积系数的例子进行说明。作为透析器，使用属于相同系列的中空纤维型(PES-SEαeo系列，Nipro Group制)的膜面积为1.1m

[数学式10]

血浆为从血液中除去了血球成分的区室的名称。因此，数学式10所表示的公式中的通过透析器的血浆流通速度QP通过以下的数学式11所表示的公式计算。需要说明的是，Ht表示血细胞比容值，Q

[数学式11]

QP＝(1-Ht/100)×Q

如上所述，使用上述的ex vivo(活体外)的实验的牛血的血细胞比容值为32％，通过各透析器的血液流通速度Q

接着，通过将数学式9所表示的公式变形而导出以下的数学式12，使用该数学式12所表示的公式，计算各透析器的与尿酸有关的总质量转移-面积系数。需要说明的是，KoA表示各透析器的与尿酸有关的总质量转移-面积系数，Q

[数学式12]

上述那样进行计算出各透析器的与尿酸有关的总质量转移-面积系数，得到以下的结果。

[表1]

图3为示出上述表1所示的结果中透析器的膜面积与尿酸的总质量转移-面积系数之间的关系的图表。如图3所示，确认透析器的膜面积与尿酸的总质量转移-面积系数之间有以下的数学式13所表示公式所示出的相关关系。

[数学式13]

y＝76.306ln(x)+184.23

综上，通过在上述数学式13所表示的公式中输入用于透析的透析器的膜面积，能够计算尿酸的总质量转移-面积系数

接着，对于计算在透析中的时间t中通过透析器的血浆流通速度Q

[数学式14]

PV＝{1-Ht/100}×BV

当将数学式14所表示的公式改写成透析中的在时间t处通过透析器的血液流通速度与血浆流通速度的关系时，可得到数学式15所表示的公式。需要说明的是，Ht(t)表示透析中的在时间t处的血细胞比容值(％)，Q

[数学式15]

Q

在此，通过透析器的血液流通速度Q

如果除水速度为固定，则透析中的体内的血液量大致呈直线下降。这通过本发明人观察BV计(血容量计)的测定结果得到确认。因此，当将透析中的在时间t处的血液量定义为BV(t)、将t＝0时的血液量定义为BVs时，透析中的在时间t处的血液量BV(t)用以下的数学式16所表示的公式示出。不过，通常α取负值。

[数学式16]

BV(t)＝α×t+BVs

将透析结束时的血液量定义为BVe，通过将t＝Td代入到数学式16所表示的公式能够计算α值。

[数学式17]

BVe＝α×Td+BVs

当改写上述的数学式17所表示的公式时，可得到以下的数学式18所表示的公式。

[数学式18]

当将用数学式18所表示的公式计算出的α代入上述的数学式16所表示的公式时，可得到以下的数学式19所表示的公式。

[数学式19]

另一方面，体内的红血球的总数为固定不随时间变化。这意味着红血球容积的总和也为固定不随时间变化。其中，体内的红血球容积的总和可作为体内的血液量和血细胞比容值的1/100之积求出。因此，可得到以下的数学式20～数学式22所表示的公式。需要说明的是，TE表示体内的红血球容积的总和。

[数学式20]

BV(t)×Ht(t)/100＝TE

[数学式21]

BVs×Hts/100＝TE

[数学式22]

BVe×Hte/100＝TE

通过上述的数学式19所表示的公式和数学式20～数学式22所表示的公式，可得到以下的数学式23所表示的公式。

[数学式23]

透析前的血细胞比容值Hts和透析后的血细胞比容值Hte能够作为实测值取得。此外，如上所述，透析时间Td能够作为实测值取得。因此，通过将透析前的血细胞比容值Hts、透析后的血细胞比容值Hte以及透析时间Td代入到上述的数学式23所表示的公式，能够计算透析中的在时间t处的血细胞比容值Ht(t)。然后，通过将使用数学式23所表示的公式计算出的在时间t处的血细胞比容值Ht(t)和取得的通过透析器的血液流通速度Q

通过将使用数学式13所表示的公式计算出的与尿酸有关的透析器的总质量转移-面积系数

此外，通过将使用数学式9所表示的公式计算出的在时间t处的尿酸清除率

进而，通过将使用数学式8所表示的公式计算出的尿酸除去量

综上，在本实施例中透析后的细胞外液量

另外，本发明人等进行的验证中确认到，基于使用数学式13所表示的公式由膜面积计算出的尿酸的总质量转移-面积系数

[表2]

图4为对于上述表2所示的结果，将通过透析除去的尿酸除去量汇总于透析器的每单位膜面积所示出的图表。如图4所示，各个膜面积的透析器中，实测值与计算值之间没有显著差异。

接下来，对于细胞外液量计算装置10计算透析后的细胞外液量

接下来，运算装置12取得与透析有关的各种信息(S14)。与透析有关的各种信息为例如除水量

需要说明的是，在本实施例中，依次实施步骤S12、步骤S14，但不限于这样的构成。例如，也可以先实施步骤S14，其后实施步骤S12。此外，关于在步骤S12中取得的多个信息和在步骤S14中取得的多个信息的取得顺序，也没有特别限定。只要能够取得步骤S12和步骤S14的全部项目即可，例如，也可以在将在步骤S12中取得的多个信息全部取得之前，取得在步骤S14中取得的信息。

接着，计算部20使用在步骤S14取得的与透析有关的信息中用于透析的透析器的膜面积的值，计算尿酸的总质量转移-面积系数

接着，计算部20使用在步骤S12取得的与透析患者有关的信息、在步骤S14取得的与透析有关的信息和在步骤S16计算的透析器的与尿酸有关的总质量转移-面积系数

具体而言，计算部20首先将在患者信息存储部14存储的透析前的血细胞比容值Hts和透析后的血细胞比容值the、以及在透析信息存储部16存储的透析时间Td代入到数学式23所表示的公式，计算透析中的在时间t处的血细胞比容值Ht(t)。接着，计算部20将使用数学式23所表示的公式计算出的在时间t处的血细胞比容值Ht(t)和在透析信息存储部16存储的通过透析器的血液流通速度Q

接着，计算部20使用在步骤S12取得的与透析患者有关的信息、在步骤S14取得的与透析有关的信息和在步骤S18计算出的在时间t处的尿酸清除率

最后，计算部20使用在步骤S12取得的与透析患者有关的信息、在步骤S14取得的与透析有关的信息和在步骤S20计算出的尿酸除去量

具体而言，计算部20将透析前的尿酸浓度

在本实施例中，通过着眼于通过透析除去的尿酸除去量

另外，在本实施例中，在不考虑透析中从细胞外区室50移动到细胞内区室40的水的量的情况下计算透析后的细胞外液量

以上，详细说明了在本说明书中公开的技术的具体例，但是这些只不过是例示，并不限定请求保护的范围。在请求保护的范围所记载的技术中，包括对以上例示的具体例进行了各种各样变形、变更的技术。此外，在本说明书或附图中说明的技术要素单独或通过各种组合发挥技术实用性，并不限于申请时权利要求所记载的组合。

例如，在本实施例中，将实际使用的透析器的膜面积代入到示出透析器的膜面积与尿酸的总质量转移-面积系数之间的关系的实验式，计算透析器的与尿酸有关的总质量转移-面积系数。但是，它们只不过是例示。可以预先作出各种各样的透析器的膜面积与各自膜面积对应的尿酸的总质量转移-面积系数的表，从该表读出与实际使用的透析器的膜面积对应的尿酸的总质量转移-面积系数。