作为Trk抑制剂的咪唑并1,2-b哒嗪类

本发明涉及某些咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物和此类化合物的可药用盐。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物、以及此类化合物及盐在治疗与原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-related kinase，Trk)活性相关的疾病或病症中的用途。更具体地，本发明涉及可用作Trk抑制剂的化合物及其盐。

原肌球蛋白相关激酶(Trk)是由神经营养因子激活的受体酪氨酸激酶家族，所述神经营养因子是一组可溶性生长因子，包括神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)、脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)以及神经营养因子-3(Neurotrophin-3，NT-3)和神经营养因子-4/5(Neurotrophin-4/5，NT-4/5)。Trk受体包括三个家族成员TrkA、TrkB和TrkC，其结合神经营养因子并介导源自神经营养因子的信号转导。NGF激活TrkA，BDNF和NT-4/5激活TrkB，并且NT3激活TrkC。

原肌球蛋白相关激酶与以下疾病相关：特应性皮炎，银屑病，湿疹和结节性痒疹，急性和慢性发痒，瘙痒，炎症，癌症，再狭窄，动脉粥样硬化，血栓形成，瘙痒，下尿路障碍，炎性肺疾病例如哮喘，变应性鼻炎，肺癌，银屑病关节炎，类风湿性关节炎，炎性肠疾病例如溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)，纤维化，神经变性疾病，与髓鞘发育不良或脱髓鞘相关的疾病、障碍和病症，某些感染性疾病例如克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)感染(查加斯病(Chagas disease))，癌症相关疼痛，慢性疼痛，神经母细胞瘤，卵巢癌，结直肠癌，黑素瘤，头颈癌，胃癌，肺癌，乳腺癌，胶质母细胞瘤，髓母细胞瘤，分泌性乳腺癌(secratorybreast cancer)，唾液腺癌，乳头状甲状腺癌，成人髓样白血病，肿瘤生长和转移以及间质性膀胱炎。(C.Potenzieri and B.J.Undem，Clinical&Experimental Allergy，2012(42)8-19；Yamaguchi J，Aihara M，Kobayashi Y，Kambara T，lkezawa Z，J Dermatol Sci.2009；53：48-54；Dou YC，Hagstromer L，Emtestam L，Johansson O.，Arch Dermatol Res.2006；298：31-37；Johansson O，Liang Y，Emtestam L.，Arch Dermatol Res.2002；293：614-619；Grewe M，Vogelsang K，Ruzicka T，Stege H，Krutmann J.，J Invest Dermatol.2000；114：1108-1112；Urashima R，Mihara M.Virchows Arch.1998；432：363-370；Kinkelin I，Motzing S，Koltenzenburg M，Brocker EB.，Cell Tissue Res.2000；302：31-37；TongLiu&Ru-Rong Ji，Pflugers Arch-Eur J Physiol，DOI10.1007/s00424-013-1284-2，2013年5月1日在线公开)；国际专利申请公开号WO2012/158413、WO2013/088256、WO2013/088257和W02013/161919，(Brodeur，G.M.，Nat.Rev.Cancer 2003，3，203-216)，(Davidson.B.，etal.，Clin.Cancer Res.2003，9，2248-2259)，(Bardelli，A，Science 2003，300，949)，(Truzzi，F.，et al.，Dermato-Endocrinology 2008，3(I)，pp.32-36)，Yilmaz，T.，et al.，Cancer Biology and Therapy 2010，10(6)，pp.644-653)，(Du，J.et al.，World Joumalof Gastroenterology 2003，9(7)，pp.1431-1434)，(Ricci A，et al.，American Journalof Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4)，pp.439-446)，(Jin，W.，et al.，Carcinogenesis 2010，31(11)，pp.1939-1947)，(Wadhwa，S.，et al.，JoumalofBiosciences 2003，28(2)，pp.181-188)，(Gruber-Olipitz，M.，et al.，Joumal ofProteome Research2008，7(5)，pp.1932-1944)，(Euthus，D.M.et al.，Cancer Cell 2002，2(5)，pp.347-348)，(Li，Y.-G.，et al.，Chinese Joumal of Cancer Prevention andTreatment 2009，16(6)，pp.428-430)，(Greco，A，et al.，Molecular and CellularEndocrinology 2010，321(I)，pp.44-49)，(Eguchi，M.，et al.，Blood1999，93(4)，pp.1355-1363)，(Nakagawara，A(2001)Cancer Letters 169：107-114；Meyer，J.et al.(2007)Leukemia，1-10；Pierottia，M.A and Greco A，(2006)Cancer Letters 232∶90-98；Eric Adriaenssens，E.，et al.Cancer Res(2008)68：(2)346-351)，(FreundMichel，V；Frossard，N.，Pharmacology ck Therapeutics(2008)117(1)，52-76)，(Hu Vivian Y；et.al.The Journal of Urology(2005)，173(3)，1016-21)，(Di Mola，F.F，et.al.Gut(2000)46(5)，670-678)(Dou，Y.-C.，et.al.Archives of Dermatological Research(2006)298(1)，31-37)，(Raychaudhuri，S.P，et al.，J.Investigative Dermatology(2004)122(3)，812-819)和(de Melo-Jorge，M.et al.，Cell Host ck Microbe (2007)1(4)，251-261)。

在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物或者其可药用盐或溶剂合物：

其中：

L是(CR

Z不存在或选自：

其中*表示与L的连接点，并且**表示与R

m为1或2；

n为1或2；

p为0或1；

前提是m、n和p之和为2至4；

r为0或1；

R

X选自-CH

R

R

R

R

R

R

R

R

在如以上任何地方所限定的本发明的一个实施方案中，R

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，R

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，r是0。

在如以上任何地方所限定的本发明的另一个实施方案中，Z不存在。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I’化合物或者其可药用盐或溶剂合物，

其中R

在另一个实施方案中，本发明提供了式Ia化合物或者其可药用盐或溶剂合物，

其中R

在另一个实施方案中，本发明提供了式Ia’化合物或者其可药用盐或溶剂合物，

其中R

在一个替代实施方案中，本发明提供了式Ib化合物或者其可药用盐或溶剂合物，

其中R

在另一个实施方案中，本发明提供了式Ib’化合物或者其可药用盐或溶剂合物，

其中R

在另一个实施方案中，根据本发明的单独的化合物是在下面的实施例部分中列出的那些。

在本发明的另一个实施方案中，提供了根据本发明的化合物，其选自实施例1至31或者其可药用盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了根据本发明的化合物，其选自：

6-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

戊酸3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；

3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；

6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；

3-{[3-{6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸乙酯；

6-[4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]-6-[2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[4-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[1-(3-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

乙酸3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；

3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸；

3-{[3-{6-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；

5-[4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；

或者其可药用盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了根据本发明的化合物，其选自：

6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

戊酸3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；

3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；

3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸乙酯；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]-6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]吖丁啶-3-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S，4S)-1-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(6S)-4-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(6R)-4-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]-1，4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-(3-羟基苯甲酰基)吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺；

乙酸3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯基酯；

3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸；

3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸丁酯；

5-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-{1-[(3-羟基苯基)甲基]哌啶-4-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺；

或者其可药用盐或溶剂合物。

在仅限定了某些变量的本文中提及的一些实施方案中，意图是剩余变量如本文任一实施方案中所限定。因此，本发明提供了变量的有限或任选的限定的组合。

本文中使用的以下术语旨在具有以下含义：

本文中使用的“任选取代的”意指所提及的基团可以是未经取代的，或者在一个或两个或三个位置处被其后列出的取代基的任一个或任意组合取代。

本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。

本文中使用的术语“烷基”是指具有多至20个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃部分。除非另外提供，否则烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。烷基的一些代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。

本文中使用的“C

本文中使用的术语“环烷基”是指3至12个碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环、双环或三环烃基。除非另外提供，否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基。示例性的单环烃基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的双环烃基包括：冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。

“C

本文中使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中所限定。烷氧基的一些代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-，等。通常来说，烷氧基具有约1至7个、更优选地约1至4个碳。

本文中使用的术语“杂环烷基”是指饱和或不饱和的非芳族环或环体系，例如其为4、5、6或7元单环环系，7、8、9、10、11或12元双环环系或者10、11、12、13、14或15元三环环系，并且包含选自O、S和N的至少一个杂原子，其中N和S还可任选地被氧化成多种氧化态。杂环基可在杂原子或碳原子处连接。C-连接的杂环基可在碳原子处连接。杂环的一些实例包括：四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂硫戊环(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷、氧杂噻烷、硫代吗啉、高吗啉(homomorpholine)等。

在本说明书和所附权利要求书通篇，除非上下文中另有要求，否则词语“包括/包含”及其变化形式应被理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他的整数或步骤或者整数或步骤的组。

本发明的化合物包括：式(I)化合物，和如下文中所限定的其盐，如下文中所限定的其多晶型物、异构体和溶剂合物(包括旋光异构体、几何异构体和互变异构体)，以及经同位素标记的式(I)化合物。

本发明还包括式(I)化合物的可药用盐。“可药用盐”旨在意指由式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的、生物学上可耐受的或在其他方面是生物学上适合于施用于对象的。通常来说，参见G.S.Paulekuhn，etal.，″Trends in Active PharmaceuticalIngredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database″，J.Med.Chem.，2007，50：6665-72，S.M.Berge，et al.，″Pharmaceutical Salts″，J PharmSci.，1977，66∶1-19，和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，andUse，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。

可药用盐的一些实例是在药理学上有效并且适合于与对象的组织接触而没有过度的毒性、刺激或变态反应的那些。式(I)化合物可具有足够酸性基团、足够碱性基团或两种类型的官能团，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应以形成可药用盐。

可药用酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和三氟甲基磺酸盐。

可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可以与无机和有机碱形成。

可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和来自周期表第I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可由其衍生盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

可药用盐的一些实例特别地包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和苦杏仁酸盐。

另外，本文中给出的任何式旨在也指此类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物、及其混合物，即使未明确列出这样的形式。式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐可作为溶剂合物获得。溶剂合物包括由本发明的化合物以溶液或作为固体或结晶形式与一个或更多个溶剂相互作用或复合而形成的那些。在一些实施方案中，溶剂是水，则溶剂合物是水合物。另外，式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐的某些结晶形式可作为共晶体获得。在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐可以以结晶形式获得。在另一些实施方案中，式(I)化合物可以以数种多晶型之一、作为结晶形式的混合物、作为多晶型或作为无定型获得。在另一些实施方案中，式(I)化合物可以在溶液中在一种或更多种结晶形式和/或多晶型之间转化。

包含能够用作氢键的供体和/或接受体的基团的本发明化合物可以能够与合适的共晶体形成剂(co-crystal former)形成共晶体。这些共晶体可以通过已知的共晶体形成方法由式(I)化合物制备。这样的方法包括在结晶条件下在溶液中使式(I)化合物与共晶体形成剂一起研磨、加热、共升华、共熔融或接触，以及分离由此形成的共晶体。合适的共晶体形成剂包括WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶体。

本文中给出的任何式旨在表示具有由结构式所描绘的结构以及某些变化或形式的化合物。特别地，本文中给出的任何式的化合物可具有不对称中心，并且因此以不同的对映体形式存在。通式化合物的所有旋光异构体和立体异构体、及其混合物被都认为在该式的范围内。因此，本文中给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或更多种对映体形式、一种或更多种非对映体形式、一种或更多种阻转异构体形式(atropisomeric form)、及其混合物。此外，某些结构可作为几何异构体(即，顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。

式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式均包括在本发明所要求保护的化合物的范围内，包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物，及其一种或更多种的混合物。还包括酸加成或碱加成盐，其中反荷离子是旋光活性的(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋的(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。

当式(I)化合物包含例如酮基或胍基或芳族部分时，可发生互变异构现象(“互变现象”)。因此，单一化合物可表现出多于一种类型的异构现象。由本发明化合物示出的可能的互变异构类型的一些实例包括：

顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员公知的常规技术来分离，例如通过色谱和分步结晶。

用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括由合适的旋光纯前体进行的手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或其他衍生物的外消旋体)。

本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱(通常为HPLC)，在具有不对称的固定相和由包含0至50％的乙醇(通常为2％至20％)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相的树脂上以对映体富集的形式获得。浓缩洗脱液得到富集的混合物。

立体异构体的混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术来分离(参见，例如，E L Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994))。

本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。同样，本文中使用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本发明所给出的化合物而言可存在的多种立体异构构型中的任意一种，并且包括几何异构体。应理解，取代基可以在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。“对映体”是一对立体异构体，其是彼此互不重叠的镜像。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。该术语在适当的情况下用于指代外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其彼此不为镜像。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，可由R或S指定各手性碳处的立体化学。绝对构型未知的拆分化合物可以根据其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物包含一个或更多个不对称中心或轴，并且因此可以产生对映体、非对映体和可以根据绝对立体化学限定为(R)-或(S)-的其他立体异构体形式。本发明意在包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯形式和中间体混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物包含双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物包含双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还旨在包括所有互变异构形式。互变异构体是平衡存在的两种或更多种结构异构体之一，并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。

互变异构体的一些实例包括但不限于权利要求书中所限定的那些化合物。

本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-的形式存在。

因此，如本文中所使用的，本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。

可以基于组分的物理化学差异将任何所产生的异构体混合物分离成纯的或基本纯的几何或旋光异构体、非对映体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶来进行。

可以通过已知的方法将任何所产生的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过使在旋光活性的酸或碱的情况下获得的其非对映体盐分离并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。因此，特别地，可以采用碱性部分来将本发明化合物拆分成其旋光对映体，例如通过与旋光活性的酸形成的盐的分步结晶来进行，所述旋光活性的酸例如：酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O’-对甲苯酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)来拆分。

由于本发明的化合物旨在用于药物组合物中，因此容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯的，更合适地至少75％纯的，并且优选至少85％，特别地至少98％纯的(％是基于重量/重量的)。化合物的不纯制剂可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式；这些较不纯的化合物制剂应含有至少1％，更合适地至少5％，并且优选10％至59％的本发明化合物。

当碱性基团和酸性基团二者存在于同一分子中时，本发明的化合物还可以形成内盐，例如两性离子分子。

本发明还涉及式(I)化合物的可药用前药和使用这样的可药用前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在施用于对象之后，通过化学或生理学过程例如溶剂解或酶切割或者在生理条件下(例如，前药在达到生理pH值时会转化为式(I)化合物)在体内产生所述化合物。“可药用前药”是无毒性的、生物学上可耐受的以及在其他方面在生物学上适合于施用于对象的前药。用于选择和制备合适的前药衍生物的举例说明性方法描述于例如″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。

前药是在将前药施用于对象之后通过体内生理作用例如水解、代谢等而被化学修饰成本发明化合物的活性或无活性化合物。本发明的化合物本身可以是具有活性的和/或用作在体内转化为活性化合物的前药。制备和使用前药所涉及的适用性和技术是本领域技术人员公知的。前药在概念上可以分为两个非排他性类别：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Wermuth编辑，Academic Press，SanDiego，Calif.，2001)。通常来说，生物前体前药是无活性的或与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其包含一个或更多个保护基并通过代谢或溶剂解转化为活性形式。活性药物形式和任何所释放的代谢产物二者均应具有可接受的低毒性。载体前药是包含转运部分的药物化合物，该转运部分例如改善摄取和/或向作用部位的局部递送。

对于这样的载体前药，期望的是，药物部分和转运部分之间的连接是共价键，该前药是无活性的或相比于药物化合物是更低活性的，并且任何所释放的转运部分是可接受无毒性的。对于其中转运部分旨在增强摄取的前药，通常转运部分的释放应是迅速的。在另一些情况下，期望利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他部分，例如环糊精。载体前药可以例如用于改善以下特性中的一种或更多种：提高的亲脂性、提高的药理作用持续时间、提高的位点特异性、降低的毒性和不良反应，和/或药物制剂(例如稳定性、水溶性、对不期望的感官或理化特性的抑制)的改善。例如，亲脂性可通过(a)羟基与亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)、或者(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)的酯化来提高。

示例性的前药是例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文中所限定的含义。合适的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的可药用酯衍生物，例如本领域中常规使用的低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单取代或双取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯，α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰氧基甲基酯等。另外，胺被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶切割，释放游离的药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团的药物，例如咪唑、酰亚胺、吲哚等，已经被N-酰氧基甲基掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希(Mannich)碱异羟肟酸前药、其制备和用途。

本发明还涉及式(I)化合物的药物活性代谢物，其也可用于本发明的方法中。“药物活性代谢物”意指式(I)化合物或其盐在体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知或可获得的常规技术来确定。参见，例如，Bertolini，et al.，JMed Chem.1997，40，201 1-2016；Shan，et al.，J Pharm Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；以及Larsen，Design andApplication of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen，et al.，编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。

本文中给出的任何式也旨在表示化合物的未经标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文中给出的式所示的结构，不同之处在于一个或更多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替代。可并入本发明化合物中的同位素的一些实例包括氢、碳、氮、氧和氟的同位素，例如分别为

同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过实施在以下描述的方案或实施例和制备例中公开的方法用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。

此外，用较重的同位素，特别是氘(即

根据本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D

本发明的示例性化合物和可用于本发明方法的示例性化合物现在参考以下用于其通用制备的说明性合成方案和以下具体实例来描述。技术人员将认识到，为了获得本文中的多种化合物，可以适当地选择起始物料，以使得适当时在有或没有保护的情况下在反应方案中携带最终期望的取代基以产生期望产物。或者，可能有必要或期望在最终期望的取代基的地方使用合适的基团，该基团可在反应方案中携带并用期望的取代基适当地替代。除非另有说明，否则变量如上文中参考式(I)所限定。反应可以在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可以采用常规加热或微波加热来使反应加热。反应也可在高于溶剂的正常回流温度下在密封压力容器中进行。

所有的式(I)衍生物可以通过以下给出的通用方法中描述的操作或通过其常规变化形式来制备。本发明还涵盖用于制备式(I)衍生物的这些方法中的任意一种或更多种，以及其中使用的任何新的中间体。

以下路线，包括实施例和制备例中提及的那些，举例说明了合成式(I)化合物的方法。技术人员将理解，本发明的化合物及其中间体可通过除本文中具体描述的方法之外的方法，例如通过本文中描述的方法的改编形式，例如通过本领域已知的方法来制备。合成、官能团相互转化、保护基的使用等的合适的指导例如：RC Larock的“ComprehensiveOrganic Transformations”，VCH Publishers Inc.(1989)；J.March的“Advanced OrganicChemistry”，Wiley Interscience(1985)；S Warren的“Designing Organic Synthesis”，Wiley Interscience(1978)；S Warren的“Organic Synthesis-The DisconnectionApproach”，Wiley Interscience(1982)；RK Mackie和DM Smith的“Guidebook to OrganicSynthesis”，Longman(1982)；TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第5版，John Wiley and Sons，Inc.(2014)；以及PJ，Kocienski的“ProtectingGroups”，Georg Thieme Verlag(1994)；以及这些标准著作的任何更新版本。

另外，技术人员将理解，在本发明化合物的合成的任何阶段，可能有必要或期望保护一个或更多个敏感基团以防止不希望的副反应。特别地，可能有必要或期望保护酚或羧酸基团。用于本发明化合物制备的保护基可以以常规方式使用。参见，例如，Theodora WGreene和Peter G M Wuts的′Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis′，第5版，(John Wiley and Sons，2014)，特别是第3章(“Protection for Phenols”)、第5章(“Protection for the Carboxyl group”)和第7章(“Protection for the AminoGroup”)中描述的那些，其通过引用并入本文，其也描述了用于除去这样的基团的方法。

在下面的通用合成方法中，除非另有说明，否则取代基如上文关于上述式(I)化合物所限定。

当给出溶剂的比例时，该比例是按体积计的。

技术人员将理解，在以下方案中列出的实验条件举例说明了用于实现所示转化的合适条件，并且可能有必要或期望改变制备式(I)化合物所使用的精确条件。还将认识到，可能有必要或期望以与方案中描述的不同的顺序实施转化，或者改变一种或更多种转化以提供期望的本发明化合物。

根据上述方案制备的化合物可以通过对映合成、非对映合成或区域特异性合成或者通过拆分，作为单对映体、非对映体或区域异构体来获得。根据上述方案制备的化合物可作为替代地作为外消旋(1∶1)或非外消旋(非1∶1)混合物或者作为非对映体或区域异构体的混合物来获得。在获得对映体的外消旋和非外消旋混合物的情况下，单对映体可使用本领域技术人员已知的常规分离方法来分离，例如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成、向非对映体加成物的衍生化、生物转化或酶促转化。当获得区域异构体混合物或非对映体混合物时，单一异构体可使用常规方法例如色谱或结晶来分离。

本发明化合物可通过用于制备类似结构的化合物的本领域已知的任何方法来制备。特别地，本发明化合物可通过参考以下方案所描述的方法，或者通过实施例中所描述的具体方法，或者通过与任一种相似的方法来制备。

技术人员将理解，在以下方案中列出的实验条件举例说明了用于实现所示转化的合适条件，并且可能有必要或期望改变制备式(I)化合物所使用的精确条件。还将认识到，可能有必要或期望以与方案中描述的不同的顺序实施转化或者改变一种或更多种转化以提供期望的本发明化合物。

式(I)化合物可以如方案1所示由式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物来制备。

方案1

PG

式(III)胺是可商购的，或者可以通过文献中已知的方法的类似方法或如方案6所示来制备。

式(IV)氯化物是可商购的，或者可以通过文献中已知的方法的类似方法来制备。

式(VI)化合物是可商购的，或者可以通过由Brinner et.al.(Org.Biomol.Chem.，2005，3，2109-2113)或者Fan et.al.(WO2012 034091)描述的方法的类似方法以手性形式来制备。或者，式(VI)化合物可以通过由Huihui et.al.(J.A.C.S.，2016，138，5016-5019)描述的方法的类似方法来制备。

式(V)化合物可以通过在升高的温度下在极性非质子溶剂中在存在无机碱下用式(IV)氯化物处理式(VI)胺来制备。优选的条件包括在升高的温度(通常为130℃)下在溶剂(例如DMSO)中在存在KF下用式(VI)胺处理式(IV)化合物。

式(II)化合物可以通过在合适的水性溶剂中在合适的酸性或碱性条件下水解式(V)化合物来制备。优选的条件包括在室温下在EtOH水溶液中用KOH处理式(V)酯。

式(I)化合物可以通过在合适的极性非质子溶剂中在存在合适的偶联剂和有机碱下使式(II)酸与式(III)胺形成酰胺键来制备。优选的条件包括在室温下在合适的溶剂(例如DMF)中在存在合适的有机碱(通常为DIPEA)下在存在HATU或TPTU下使式(II)酸与式(III)胺反应。

当R

或者，式(I)化合物可以如方案2所示由式(II)、(III)和(VII)的化合物来制备。

方案2

式(I)胺可以通过在室温下在DCM中通常使用草酰氯和DMF由式(II)酸形成式(VII)酰基氯并随后在0℃下在存在合适的有机碱(通常为三乙胺)下使式(VII)酰基氯与式(III)胺形成酰胺键来制备。

或者，其中Z存在的式(I)化合物可以如方案3所示使用还原胺化(a)、酰胺化(b)或磺酰胺形成反应由式(VIII)、(IX)、(X)和(XI)的化合物来制备。

方案3

当Z存在且X为-CH

当Z存在且X为-C(O)-时，式(I)酰胺可以通过如先前在方案1中所述在存在合适的偶联剂和有机碱下使式(X)酸与式(VIII)胺形成酰胺键来制备。优选的条件包括在室温下在DMF中在存在合适的有机碱(通常为DIPEA)下在存在HATU下使式(X)酸与式(X)胺反应。

当Z存在且X为-S(O)

当R

当R

式(VIII)化合物可以如方案4所示由式(II)、(XII)和(XIII)的化合物来制备。

方案4

PG

式(XII)胺是可商购的，或者可以通过文献中已知的方法的类似方法或如方案6所示来制备。

式(XIII)酰胺可以通过如先前在方案1中所述在存在合适的偶联剂和有机碱下使式(II)酸与式(XII)胺形成酰胺键来制备。优选的条件包括在室温下在DMF中在存在合适的有机碱(通常为DIPEA)下在存在HATU下使式(II)酸与式(XII)胺反应。式(VIII)胺可以通过合适的去保护反应来制备，其通常包括在合适的温度(例如0℃至回流温度)下，优选在室温下，在合适的非质子溶剂(例如DCM或二氧六环)中用酸(例如HCl或TFA)处理式(XIII)化合物。

式(III)化合物可以如方案5所示由式(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)的化合物来制备。

方案5

PG

式(XIV)、(XV)和(XVI)的化合物是可商购的，或者可以通过文献中已知的方法的类似方法来制备。

式(XVII)胺可以如先前在方案3中所述使用式(XV)和(XVI)的化合物的还原胺化(a)或酰胺化(b)方法来制备。

式(III)胺可以如先前在方案4中所述的通过合适的胺去保护反应来制备。

在另一个实施方案中，可以如方案6和方案7所示使用标准化学转化使式(I)化合物转化为替代的式(I)化合物。

式(IB)化合物(其中R

方案6

式(ID)化合物(其中R

方案7

上述通用方案可用于制备本发明的化合物。所期望的特定化合物可通过选择合适的起始物料、反应物和反应条件来制备。

上述方案中的起始物料和试剂全部都是可商购的或者可以按照文献先例来制备。

在本文的范围内，除非上下文另外指出，否则仅不是本发明化合物的特定所期望终产物的组成的易于除去的基团被称为“保护基”。在例如以下标准参考著作中描述了通过这样的保护基对官能团的保护、保护基本身及其切割反应：例如Theodora W Greene和Peter G M Wuts的′Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis′，第5版，(JohnWiley and Sons，2014)，特别是第3章(“Protection for Phenols”)和第5章(“Protectionfor the Carboxyl group”)，其通过引用并入本文，其也描述了用于除去这样的基团的方法；J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，Londonand New York 1973，″The Peptides″；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress，London and New York 1981；″Methoden der organischen Chemie″(Methods ofOrganic Chemistry)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit，″

具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本领域技术人员已知的方式制备。例如，具有酸基团的本发明化合物的盐可以例如通过用以下物质处理该化合物而形成：金属化合物，例如合适的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物；或者氨或合适的有机胺；优选使用化学计量的量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或合适的阴离子交换试剂处理该化合物来获得。含有酸和碱性成盐基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐可例如通过将盐(例如酸加成盐)例如用弱碱中和至等电点，或者通过用离子交换剂进行处理来形成。

盐可以根据本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。金属盐和铵盐可以例如通过用合适的酸进行处理而转化，并且酸加成盐例如通过用合适的碱性试剂进行处理而转化。

可根据本发明获得的异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式分离成单独的异构体；非对映体可以例如通过以下来分离：在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶上)，或者例如在反相柱上进行中压液相色谱；并且外消旋体可以例如通过以下来分离：与旋光纯的成盐剂形成盐，并分离可如此获得的非对映体的混合物，例如通过分步结晶或通过在旋光活性柱材料上进行色谱。

中间体和终产物可以根据标准方法，例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等来进行后处理和/或纯化。

以下内容总体上适用于上文中和下文中中提及的所有方法。

所有上述提及的方法步骤均可以在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括：具体提及的那些；不存在或通常存在溶剂或稀释剂，包括例如对于所使用的试剂是惰性的并溶解所使用的试剂的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，例如阳离子交换剂(例如H+形式)，其取决于反应和/或反应物的性质，在降低的、正常的或升高的温度下，例如在约-100℃至约190℃的温度范围内，包括例如约-80℃至约150℃，例如在-80℃至-60℃下、在室温下、在-20℃至40℃下或在回流温度下；在大气压下或在密闭容器中，在压力下适当时，和/或在惰性气氛下，例如在氩气或氮气气氛下。

在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可被分离成单独的异构体，例如非对映体或对映体，或分离成异构体的任何期望的混合物，例如外消旋体或非对映体混合物，例如以类似于在“另外的方法步骤”下所描述的方法的方式。

可以从中选择适合于任何特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些，或者，例如，水；酯，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二氧六环；液态芳族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环含氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链的烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法的描述中另有说明。这样的溶剂混合物也可以用于后处理，例如通过色谱或分配。

化合物，包括其盐，也可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体可以例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。

本发明还涉及这些形式的方法：其中将可在该方法的任何阶段作为中间体获得的化合物用作起始物料并实施剩余的方法步骤；或者其中起始物料在反应条件下形成或者以衍生物的形式，例如以受保护的形式或以盐的形式使用；或者在方法条件下产生可通过根据本发明方法获得的化合物并进一步原位加工。

用于合成本发明化合物的所有起始物料、构建单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都是可商购的或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来产生(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，第21卷)。

作为本发明的另一方面，还提供了用于制备式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物的方法。

根据本发明的另一方面，提供了制备本发明化合物或者其可药用盐或溶剂合物的方法，其包括以下步骤：

在合适的极性非质子溶剂中在存在合适的偶联剂和有机碱下，使式(II)酸与式(III)胺通过酸-胺偶联形成酰胺键，

其中R

根据本发明的另一方面，提供了制备本发明化合物或者其可药用盐或溶剂合物的方法，其包括以下步骤：

在合适的极性非质子溶剂中在存在合适的偶联剂和有机碱下，使式(VII)酰基氯与式(III)胺形成酰胺键，

其中R

根据本发明的另一方面，提供了制备其中Z存在且X为-CH

在合适的温度(例如室温)下在合适的溶剂(例如DCM)中在存在合适的还原剂下，使式(VIII)胺与式(IX)醛进行还原胺化，

R

(IX)

其中R

根据本发明的另一方面，提供了制备其中Z存在且X为-C(O)-的本发明化合物或者其可药用盐或溶剂合物的方法，其包括以下步骤：

在合适的极性非质子溶剂中在存在合适的偶联剂和有机碱下，使式(VIII)胺与式(X)酸通过酸-胺偶联形成酰胺键，

其中R

根据本发明的另一方面，提供了制备其中Z存在且X为X为-S(O)

其中R

本发明还包括本发明方法的任何变体，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始物料并实施剩余步骤，或者其中在反应条件下原位形成起始物料，或者其中反应组分以其盐或旋光纯对映体的形式使用。

本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。

根据另一方面，本发明提供了本文中所述的新中间体化合物。

本发明的化合物表现出有价值的药理特性，例如，Trk调节特性，例如如在下一部分中提供的体外和体内测试中所表明的，并且因此被指定用于治疗。

考虑到其抑制Trk活性的能力，本发明化合物(在下文中作为替代地称为“本发明药剂”)可用于治疗或预防由Trk介导的病症或障碍。

特别地，本发明化合物可用于治疗由高亲和力神经营养因子受体TrkA、TrkB和TrkC以及它们的同源神经营养因子配体-NGF、BDNF/NT-4/5、NT-3-对这些受体酪氨酸激酶的作用介导的障碍或病症。特别地，所述化合物可用于治疗或预防由高亲和力神经营养因子受体TrkA、TrkB和TrkC介导并且与炎症和神经超敏反应相关的皮肤(皮)炎症和发痒(瘙痒)病症，特别是特应性皮炎。

皮肤中免疫细胞(包括T细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞)的浸润和活化在炎性皮肤病理中发挥关键作用(Ilkovitch D.J Leukoc Biol.2011，89(1)：41-9；Kim et al，Int JMol Sci.2016，17(8))。已经证明了Trk A、B和C及其同源内源性神经营养因子配体在与皮肤病理学相关的免疫机制和神经源性机制中发挥作用(Botchkarev et al，J InvestDermatol.2006，126(8)：1719-27.；Truzzi et al，Dermatoendocrinol.2011，3(1)：32-6；Minnone et al，Int J Mol Sci.2017，11；18(5))，并且介导皮肤驻留型免疫细胞的炎性功能，所述免疫细胞特别是参与特应性皮炎病理学的那些(Raap et al，Clin Immunol.2005，(5)：419-24)，包括T细胞(Sekimoto et al，Immunol Lett.2003，88(3)：221-6；Matsumuraet al，J Dermatol Sci.2015，78(3)：215-23)、肥大细胞(Quarcoo et al，J Occup MedToxicol.2009，Apr 22；4∶8.)和嗜酸性粒细胞(Raap et al，J Allergy ClinImmunol.2005，115：1268-75；Raap et al，Clin Exp Allergy.2008，38(9)：1493-8)。

与正常对象相比，特应性皮炎患者的病变性皮肤细胞和血浆中NGF、BDNF、NT-3和NT-4/5的水平更高，并且水平与疾病严重程度相关(Yamaguchi et al，J DermatolSci.2009，53(1)：48-54；Toyoda et al，Br J Dermatol 2002，147∶71-79；Raap et al，JAllergy Clin Immunol.2005，115：1268-75；Raap et al，Allergy.2006，61(12)：1416-8)。在特应性皮炎病变性皮肤细胞中，Trk水平也上调(Dou et al，Arch Dermatol Res.2006，(1)：31-7；Raap et al，Clin Exp Allergy.2008，38(9)：1493-8)。此外，已经显示，高亲和力神经营养因子受体及其内源性配体，特别是Trk A/NGF，使初级传入神经敏化并介导皮肤过度神经支配，从而导致外周发痒敏化和瘙痒，特别是在特应性皮炎中(Tominaga et al，JDermatol.2014，41(3)：205-12；Roggenkamp D et al，J Invest Dermatol 2012，132∶1892-1900；Grewe et al，J Invest Dermatol 2000，114∶1108-1112)。在特应性皮炎的临床前小鼠模型中，用具有Trk抑制活性的小分子化合物抑制Trk信号传导减轻了皮炎和抓挠行为，并伴随地降低了表皮中的神经纤维(Takano et al，Br J Dermatol.2007，156(2)：241-6；Narayanan et al，PLoS One.2013，26；8(12))。

本发明化合物可用于治疗或预防皮肤病理或病症，包括：皮炎疾病，例如特应性皮炎(湿疹)、接触性皮炎、变应性皮炎；瘙痒疾病，例如荨麻疹(

特别地，由Trk，特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍包括但不限于：瘙痒和发痒的疾病；皮肤的自身免疫病；皮肤疼痛和神经病的疾病；以及皮炎疾病。

瘙痒和发痒的疾病包括但不限于：湿疹性皮肤疾病；特应性皮炎；湿疹；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；刺激性皮炎；光变应性皮炎；光毒性皮炎；银屑病；瘙痒；肛门瘙痒；遗传性局限性瘙痒；舍格伦综合征相关性瘙痒(Sjogrens syndrome associatedpruritis)；特发性瘙痒；硬化多发性瘙痒；结节性痒疹；肱桡肌瘙痒；急性发痒；慢性发痒；糖尿病性瘙痒；缺铁性贫血性瘙痒；真性红细胞增多性瘙痒；移植物抗宿主病；尿毒症性瘙痒；淤胆型瘙痒；妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹及斑块；妊娠性类天疱疮；老年性瘙痒；HIV相关性瘙痒；带状疱疹；耳带状疱疹；幼虫移行症；体癣；潜蚤病；疹；福克斯-福代斯病(Fox-Fordyce disease)；寄生物性皮肤病；细菌性皮肤病；皮肤T细胞；淋巴瘤相关性瘙痒；塞扎里综合征；蕈样肉芽肿病；结直肠癌；黑素瘤；头颈癌；药疹性瘙痒(医源性)；药物反应；荨麻疹；振动性荨麻疹；物理性荨麻疹；家族性冷荨麻疹；变应性荨麻疹；皮肤划纹症(dermatographia)；疱疹样皮炎；Grover病。

皮肤的自身免疫病包括但不限于：皮肤和结缔组织的自身免疫病；皮肤累及性自身免疫病；自身免疫性大疱性皮肤病；大疱性类天疱疮。

皮肤疼痛和神经病的疾病包括但不限于：糖尿病性神经病；神经痛；疼痛性神经病；神经压迫综合征；神经炎；感觉性周围神经病；酒精性神经病；神经根病；复杂区域性疼痛综合征；药物引起的多发性神经病；足底神经病变；多发性神经根病；坐骨神经病；三叉神经痛。

皮炎的疾病包括但不限于：湿疹性皮肤疾病；特应性皮炎；湿疹；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；刺激性皮炎；光变应性皮炎；光毒性皮炎；慢性刺激性手皮炎；职业性皮炎；玻璃纤维皮炎；漆性皮炎(dermatitis，toxicodendron)；出汗障碍性湿疹；眼睑湿疹性皮炎；眼睑变应性接触性皮炎；手足皮炎；蹄皮炎(digital dermatitis)；剥脱性皮炎；放射性皮炎；疱疹样皮炎；青少年疱疹样皮炎；自身免疫性孕酮皮炎；脂溢性皮炎；苔藓样糠疹；睑缘炎；钱币状皮炎(nummular dermatitis)；伴牛皮癣样要素的皮脂溢样皮炎(Seborrhea-Like Dermatitis with Psoriasiform Element)；与HTLV-1相关的感染性皮炎；银屑病；泛发性脓疱性银屑病；丘疹鳞屑性皮肤病；副银屑病；角化病；表皮松解性角化过度；皮肤结节病；皮肤萎缩；红斑鳞状皮肤病；伴中性粒细胞减少症的皮肤异色病；多形性红斑；伴嗜酸性粒细胞增多的血管淋巴样增生；纹状掌跖角化病3(keratosis palmoplantaris striata3)；寻常痤疮；片层状鱼鳞病；苔藓病(lichen disease)；扁平苔藓；光线性扁平苔藓；口腔扁平苔藓；毛囊扁平苔藓；硬化萎缩性苔藓；光泽苔藓；硬化性苔藓；慢性单纯性苔藓；局限性硬皮病；线性角化病伴先天性鱼鳞病和硬化性角皮病；网状红斑角化病；乳头状掌跖角化病(keratosis palmoplantaris papulose)；遗传性皮肤病；常染色体隐性先天性鱼鳞病；常染色体隐性先天性鱼鳞病1；常染色体隐性先天性鱼鳞病2；常染色体隐性先天性鱼鳞病3；常染色体隐性先天性鱼鳞病4A；常染色体隐性先天性鱼鳞病5；常染色体隐性先天性鱼鳞病6；常染色体隐性先天性鱼鳞病7；常染色体隐性先天性鱼鳞病8；常染色体隐性先天性鱼鳞病9；常染色体隐性先天性鱼鳞病10；常染色体隐性先天性鱼鳞病11。

更特别地，由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍可以是特应性皮炎。

根据本发明的治疗可以是对症的或预防性的。

因此，在另一方面，本发明包括用作药物的本发明药剂。

因此，根据另一方面，本发明提供了用于治疗或预防由Trk、特别是TrkA、B和C介导的病症或障碍的本发明药剂。

因此，根据另一方面，本发明提供了本发明药剂在制备用于预防或治疗由Trk、特别是TrkA、B和C介导的病症或障碍的药物中的用途。

因此，根据另一方面，本发明提供了用于预防或治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的本发明药剂。

根据前述内容，本发明的另一方面还提供了用于预防或治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍，更特别地特应性皮炎的方法，其包括向有此需要的对象、特别是人对象施用治疗有效量的本发明药剂。

在另一方面，本发明提供了用于预防或治疗由Trk、特别是TrkA、B和C介导的病症或障碍、更特别地特应性皮炎的本发明药剂。

在另一方面，本发明提供了本发明药剂在制备用于预防或治疗由Trk、特别是TrkA、B和C介导的病症或障碍、更特别地特应性皮炎的药物中的用途。

本文中所提及的“障碍”或“疾病”是指相对于正常生物体的有症状或无症状生物体中的潜在病理性紊乱，其可例如由感染或者获得性或先天性遗传缺陷引起。

“病症”是指尚未发生至疾病的生物体的心理或身体状态，例如体内存在某部分，例如毒素、药物或污染物。

在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或障碍的“治疗”及其变化形式是指改善疾病或障碍(即减慢或阻止或降低疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”及其变化形式是指减轻或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗”及其变化形式是指对疾病或障碍进行身体上(例如，可辨别的症状的稳定)、生理上(例如，身体参数的稳定)或这两种形式的调节。在另一个实施方案中，“治疗”及其变化形式是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发生或进展。

病症或障碍的“预防”是指延缓或预防病症或障碍的发作或降低其严重程度，如通过所述病症或障碍的一种或更多种症状的出现或程度所评估的。

本文中使用的术语“对象”是指动物。通常来说，动物是哺乳动物。对象还指例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，对象是灵长类。在另一些实施方案中，对象是人。

如本文中所用，如果对象在生物学上、在医学上或在生命质量上受益于治疗，则这样的对象是“需要”这样的治疗的。

术语本发明药剂的“治疗有效量”是指将引起对象的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、减轻病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等的本发明药剂的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于对象时有效地至少部分减轻、抑制、预防和/或改善由TrK、特别是TrkA、B和C介导的病症或障碍的本发明药剂的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时有效地至少部分抑制Trk(特别是TrkA、B和C)活性的本发明药剂的量。

在本发明的一个实施方案中，由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍选自：瘙痒和发痒的疾病；皮肤的自身免疫病；皮肤疼痛和神经病的疾病；以及皮炎疾病。

在一个具体实施方案中，由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍是特应性皮炎。

如上所述，抑制Trk、特别是Trk A、B和C的本发明药剂具有多种临床应用，并且因此本发明的另一方面提供了含有本发明药剂的药物组合物。这些药剂作为药物的用途构成了本发明的另一方面。

本发明的活性剂单独或与一种或更多种另外的活性成分组合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明的活性剂；以及(b)可药用赋形剂。

因此，在另一方面，本发明提供了包含本发明药剂和可药用赋形剂的药物组合物。

用作药物、特别地用于治疗或预防由Trk、特别是Trk A、B和C介导的障碍或病症(例如本文中所述的病症)的如本文中所述的药物组合物、和使用这样的组合物进行治疗或预防的方法、以及所述药剂用于制备用于治疗或预防这样的障碍或病症的药物的用途构成了本发明的另一些方面。

本文中所提及的“可药用”是指与组合物的其他成分相容以及对于接受者是生理学上可接受的成分。

“可药用赋形剂”是指这样的物质，其是无毒性的、生物学上可耐受的以及在其他方面在生物学上适合于施用于对象(例如惰性物质)，添加至药理学组合物或以其他方式用作载剂、载体或稀释剂以促进药剂的施用并与其是相容性的。赋形剂的一些实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

本文中使用的术语“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版.MackPrinting Company，1990，pp.1289-1329)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗性组合物或药物组合物中的用途。

根据本发明的药物组合物可以使用容易获得的成分以常规方式配制。因此，可以将活性成分与一种或更多种常规载体、稀释剂和/或赋形剂任选地与其他活性物质一起并入以产生常规的盖伦制剂(galenic preparation)，例如片剂、丸剂、散剂、锭剂、袋剂(sachet)、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂、软明胶胶囊剂和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液剂、无菌包装散剂等。

可以将药物组合物配制用于特定的施用途径，例如经口施用、肠胃外施用和经直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)制备。药物组合物可以进行常规的药学操作例如灭菌和/或可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

通常来说，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：

a)稀释剂，例如乳糖、聚内酯、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有：

c)黏合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话：

d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾剂混合物；和/或

e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。

根据本领域已知的方法，片剂可以是膜包衣的或肠溶包衣的。

用于经口施用的合适组合物包含为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明药剂。根据用于制备药物组合物的本领域已知的任何方法制备旨在用于经口使用的组合物，并且这样的组合物可包含选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或更多种试剂以提供药学上美观且可口的制剂。片剂可以包含与适合于制备片剂的无毒性可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂为，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未经包衣或已通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于经口使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊剂存在，或者作为其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊剂存在。

某些可注射的组合物是水性等张溶液剂或混悬剂，并且栓剂有利地由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可包含其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1％至75％或含有约1％至50％的活性成分。

用于表面应用于皮肤或黏膜(例如皮肤和眼睛)(即，经皮肤或经皮)的合适组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、微乳剂、撒粉剂(dustingpowder)、敷料剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、晶片剂(wafer)、植入剂、纤维、绷带剂(bandage)或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等递送。这样的表面递送系统将特别适合于皮肤应用，例如用于治疗特应性皮炎。因此，它们特别适合用于本领域中公知的表面制剂，包括化妆品制剂。这样的制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以并入渗透促进剂[参见，例如，Finnin and Morgan，J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月).]

用于经皮应用的合适组合物包含有效量的本发明药剂与合适的载体。适用于经皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以有助于通过宿主的皮肤。例如，经皮装置是绷带的形式，其包含：背衬构件；贮存器，其包含化合物和任选地载体；任选地，速率控制屏障，其用于在延长的时间内以受控和预定的速率将化合物递送至宿主皮肤；以及将装置固定至皮肤的元件。

如本文中所使用，表面应用也可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地由干粉吸入器以干粉形式(单独的、作为混合物，例如与乳糖的干共混物、或者混合成分颗粒，例如与磷脂的混合成分颗粒)或者由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以气溶胶喷雾剂显示形式在使用或不使用合适抛射剂的情况下进行递送。

当然，用于实施本发明的本发明药剂的剂量将根据例如待治疗的特定病症、期望效果和施用模式而变化。通常来说，对于通过吸入施用，合适日剂量为每位患者约0.0001至30mg/kg，通常0.01至10mg，而对于经口施用，合适的日剂量为约0.01至100mg/kg。

本发明还提供了包含本发明药剂作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物的降解。

本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备无水药物组合物并储存使得保持其无水性质。因此，无水组合物使用已知防止暴露于水的材料包装，使得它们可以包含在合适的配方药盒中。合适的包装的一些实例包括但不限于气密密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。

本发明还提供了包含一种或更多种降低作为活性成分的本发明化合物分解的速率的试剂的药物组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的这样的试剂包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂等。

本发明药剂可以与一种或更多种其他治疗剂同时、或在其之前或之后施用。本发明药剂可以与其他药剂通过相同或不同的施用途径分开施用，或者在同一药物组合物中一起施用。

在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含本发明药剂和至少一种其他治疗剂作为组合制剂用于在治疗中同时、分开或顺序地使用。在一个实施方案中，治疗是由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的治疗。作为组合制剂提供的产品包括包含以下的组合物：本发明药剂和一起存在于同一药物组合物中的其他治疗剂，或者本发明药剂和为单独形式(例如药盒的形式)的其他治疗剂。

在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明药剂和另外的治疗剂。任选地，药物组合物可包含如上所述的可药用赋形剂。

在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种包含本发明药剂。在一个实施方案中，药盒包括用于分开保持所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包装。这样的药盒的一个实例是泡罩包装，如通常用于片剂、胶囊剂等的包装那样。

本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如经口的和表面的；用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物；或者用于对单独的组合物针对彼此进行滴定。为了有助于依从性，本发明的药盒通常包含施用指导。

在本发明的组合治疗中，本发明药剂和其他治疗剂可以由同一或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以将本发明药剂和其他治疗剂一起形成组合治疗：(i)在向医生发放组合产品之前进行(例如，在包含本发明药剂和其他治疗剂的药盒的情况下)；(ii)在施用之前不久由医生本人(或在医生的指导下)进行；(iii)在患者本身中进行，例如在本发明药剂和其他治疗剂的顺序施用期间。

因此，本发明提供了本发明药剂用于治疗由Trk、特别是TrkA、B和C介导的病症或障碍的用途，其中药物被制备用于与另外治疗剂一起施用。本发明还提供了另外治疗剂用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的用途，其中该药物与本发明药剂一起施用。

所述组合可用于提高效力(例如，通过在组合中包括使根据本发明的活性剂的效能或有效性增强的化合物)、降低一种或更多种副作用、或减少根据本发明的活性剂的所需剂量。

本发明还提供了用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的方法的本发明药剂，其中本发明药剂被制备用于与另外治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的方法的另外治疗剂，其中该另外治疗剂被制备用于与本发明药剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的方法的本发明药剂，其中本发明药剂与另外治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的方法的另外治疗剂，其中该另外治疗剂与本发明药剂一起施用。

本发明还提供了本发明药剂用于治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍的用途，其中对象已预先(例如在24小时内)用另外治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另外治疗剂用于治疗由Trk、特别是TrkA、B和C介导的病症或障碍的用途，其中对象已预先(例如在24小时内)用本发明药剂进行了治疗。

在一个实施方案中，本发明的化合物与一种或更多种其他治疗活性剂一起施用。例如，本发明的化合物因此可以与用于治疗特应性皮炎的一种或更多种另外的药剂组合使用，所述另外的药剂例如：一种或更多种表面和/或经口皮质类固醇；一种或更多种抗组胺药；一种或更多种抗生素；一种或更多种表面钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司(tacrolimus)和/或吡美莫司(pimecrolimus)；一种或更多种全身免疫抑制剂，例如环孢素、氨甲蝶呤、干扰素γ-1b、霉酚酸酯和/或硫唑嘌呤；一种或更多种PDE4抑制剂，例如克立硼罗(crisaborole)；一种或更多种单克隆抗体，例如度匹鲁单抗(dupilumab)。

技术人员将理解，本发明药剂可施用于对象，特别是人对象，其中所述对象正在用光疗治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍，例如特应性皮炎。本发明的化合物还可以施用于以下对象，特别是人对象，其中所述对象已预先(例如在24小时内)用光疗治疗了由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍，例如特应性皮炎。对象，特别是人对象也可以用光疗治疗由Trk、特别是Trk A、B和C介导的病症或障碍，例如特应性皮炎，其中本发明的化合物已预先(例如在24小时内)施用于对象。

因此，作为另一方面，本发明包括本发明药剂与以下的组合：用于治疗特应性皮炎的一种或更多种另外的药剂，例如：一种或更多种表面和/或经口皮质类固醇；一种或更多种抗组胺药；一种或更多种抗生素；一种或更多种表面钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司和/或吡美莫司；一种或更多种全身免疫抑制剂，例如环孢素、氨甲蝶呤、干扰素γ-1b、霉酚酸酯和/或硫唑嘌呤；一种或更多种PDE4抑制剂，例如克立硼罗；一种或更多种单克隆抗体，例如度匹鲁单抗；以及光疗。

下文中详述了用于确定化合物的Trk抑制活性的合适测定。

为了确定小分子化合物对人TRK受体的IC

将重组人TRK酶(Invitrogen)在存在或不存在化合物(在FAC情况下的11-点剂量响应为10μM)的情况下在23℃下孵育30分钟。通过将ATP添加至含有酶(NTRK1-4nM、NTRK2-1nM、NTRK3-10nM)和底物(1μM)的混合物开始激酶反应。使激酶反应在23℃下进行10至45分钟，在此之后通过添加含有EDTA、TK-Ab-经Eu

用Z’值[1-{3*(SDHPE+SDZPE)/(ZPE-HPE)}]确保板的均匀性。与每个测定板内阳性(HPE)和阴性对照(ZPE)孔的信号相比计算了化合物的作用百分比(％)，即抑制作用。在每个实验中，评价标准化合物的终点值％抑制作为质量控制措施。通过使用4-参数逻辑斯谛曲线拟合在Graphpad Prism5中绘制各个剂量下的化合物抑制确定IC

使用上述测定，本发明的化合物全部显示出小于1μM的表示为IC

实施例

参考以下实施例，使用本文中所述的方法或本领域已知的其他方法合成一些优选实施方案的化合物。

应理解，根据优选实施方案的有机化合物可表现出互变异构现象。由于本说明书中的化学结构只能表示可能的互变异构形式之一，因此，应理解，优选的实施方案涵盖所绘制结构的任何互变异构形式。

应理解，本发明不限于在本文中阐述的用于举例说明的实施方案，而是包括落入上述公开内容的范围内的其所有这样的形式。

下列实施例旨在举例说明本发明，而不应被解释为限制本发明。温度以百分度给出。如果没有另有提及，则所有蒸发均在减压下进行。终产物、中间体和起始物料的结构通过标准分析方法，例如微量分析和谱学特征，例如MS、IR、NMR来确认。所使用的缩写是本领域的常规缩写。如果未进行限定，则术语具有其普遍接受的含义。

本文中使用的缩写和首字母缩写词包括以下：

参考以下实施例，使用本文中所述的方法或本领域已知的其他方法合成一些优选实施方案的化合物。

一些优选实施方案的不同起始物料、中间体和化合物可在适当时使用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱来分离和纯化。除非另有说明，否则所有起始物料均获自商业供应商，并且无需进一步纯化即可使用。盐可通过已知的成盐方法由化合物制备。

应理解，根据优选实施方案的有机化合物可表现出互变异构现象。由于本说明书中的化学结构只能表示可能的互变异构形式之一，因此，应理解，优选的实施方案涵盖所绘制结构的任何互变异构形式。

在所有情况下，

使用电喷雾电离(electrospray ionisation，ESI)或大气压化学电离(atmospheric pressure chemical ionisation，APCI)记录质谱MS(m/z)。在相关情况下并且除非另有说明，否则提供的m/z数据是对于同位素

当使用制备型TLC或硅胶色谱时，本领域技术人员可以选择溶剂的任何组合以纯化所期望的化合物。

本发明的示例性化合物包括：

将N-(吖丁啶-3-基)-6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例17，100mg，0.23mmol)、4-氟-3-羟基苯甲醛(36mg，0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.32mmol)在DCM(4ml)中的悬浮液在室温下搅拌过夜。使用饱和NaHCO

LCMS m/z＝551.2[M+H]

以下化合物由6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例18)和4-氟-3-羟基苯甲醛根据实施例1中所述的操作制备(30mg，23％)。

LCMS m/z＝565.4[M+H]

在N

LCMSm/z＝579[M+H]

以下化合物由6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28)和适当的胺根据实施例3中所述的操作制备。

向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28，40mg，0.102mmol)在无水DCM(0.73ml)中在室温下的溶液添加TPTU(365mg，0.122mmol)、3-羟基苄胺(138mg，0.122mmol)和DIPEA(0.035ml，0.204mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用DCM(15ml)稀释，用饱和NaHCO

LCMS m/z＝496[M+H]

向3-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}苯酚盐酸盐(制备例54，1.02g，3.86mmol)在DCM(40ml)中的悬浮液添加三乙胺(1.79ml，12.87mmol)并将混合物在冰/水浴中冷却至3℃。在10分钟内逐滴添加在DCM(40ml)中的6-[(2S，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]环戊基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-碳酰氯(制备例43，1.05g，2.57mmol)。将反应在冰/水浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。通过添加饱和NaHCO

LCMS m/z＝565.3[M+H]

在0℃下向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-1-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例8，65mg，0.117mmol)在吡啶(3.0ml)中的溶液添加戊酰氯(30mg，0.246mmol)并将反应搅拌2小时。将另一部分戊酰氯(21mg，0.175mmol)添加至反应，并在0℃下搅拌2小时。将反应物用EtOAc(30ml)稀释，并用饱和NaHCO

LCMS m/z＝649[M+H]

将在无水DCM(2.73ml)中的6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例36，0.20g，0.436mmol)和3-甲酰基苯甲酸甲酯(0.0787g，0.479mmol)在N

LCMS m/z＝607.1[M+H]

以下化合物由6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例36)和4-氟-3-羟基苯甲醛根据实施例10中所述的操作制备，产率为57％。

LCMS m/z＝583.2[M+H]

将3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸(制备例44，78mg，0.132mmol)、DMAP(4.8mg，0.039mmol)和EDC.HCl(50mg，0.264mmol)在正丁醇(0.66ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物在水(5ml)和EtOAc(15ml)之间分配，将有机层用盐水(3×10ml)洗涤，用Na

LCMS m/z＝649[M+H]

以下化合物由3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸(制备例44)和EtOH根据实施例12中所述的操作制备，产率为61％。

LCMS m/z＝621.1[M+H]

将TPTU(18.26g，61.5mmol)添加至6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28，20g，51.2mmol)、5-(氨基甲基)-2-氟苯酚(14.46g，102.5mmol)和DIEA(33.1g，256mmol)在DMSO(200ml)中的搅拌悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入EtOAc(600ml)和水(600ml)中，并分离层。将有机层用蒸馏水(4×400ml)和盐水(400ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO

将双偶联产物(7g)在室温下溶解于EtOH(15ml)中，并添加氢氧化钠(1.58g，7.9mmol)，其预先溶解于水(10ml)中。将混合物搅拌1小时。在真空中除去EtOH，用水(50ml)稀释，并随后用2M HCl将pH调节至约pH 4至5。然后用DCM(2×15ml)萃取混合物。将合并的有机层干燥(Na

LCMS m/z＝514[M+H]

向6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例19，70mg，0.16mmol)在DCM(2ml)中的溶液添加4-氟-3-羟基苯甲醛(25mg，0.18mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(144mg，0.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na

LCMS m/z＝565.1[M+H]

向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例37，386mg，0.842mmol)在DCM(15ml)中的溶液添加3-甲酰基苯甲酸甲酯(276mg，1.68mmol)，随后是乙酸(0.096ml，1.68mmol)，并将反应在室温下在N

LCMS m/z＝607.1[M+H]

以下化合物根据实施例16中所述的操作由相应的胺和醛制备。

在N

LCMS m/z＝628.4[M+H]

将粗制品溶解于MeCN(2ml)中，并添加TEAF.H

LCMS m/z＝514.3[M+H]

向在DMF(2ml)中的6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(制备例37，70mg，0.152mmol)添加3-羟基苯甲酸(23mg，0.167mmol)和HATU(64mg，0.167mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌5分钟，添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.053ml，0.30mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌16小时，然后用EtOAc(15ml)稀释。然后将其用水(15ml)、饱和盐水溶液(15ml)洗涤，经Na

LCMS m/z＝579.1[M+H]

将6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]-N-[(3S-1[(3羟基苯基)甲基]吡咯烷-3-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(实施例17，60.7mg，0.107mmol)溶解于吡啶(1.07ml)中，添加乙酸酐(20μL，0.215mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去吡啶，并将粗制物质溶解于水(5ml)中，并用EtOAc(3×5ml)萃取。将合并的有机层经无水Na

LCMS m/z＝607.2[M+H]

向3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(实施例16，234mg，0.386mmol)在MeOH(2.0ml)中的溶液逐滴添加溶解于水(0.5ml)中的NaOH(77mg，1.93mmol，5.0当量)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在此时间之后，通过添加2.0M HCl将反应物调节至pH 4，在减压下除去挥发物，并用DCM(10ml)萃取水相。将有机相干燥(Na

LCMS m/z＝593.1[M+H]

将3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸(实施例29，100mg，0.168mmol)、4-二甲基氨基吡啶(4.1mg，0.032mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.337mmol)和正丁醇(0.077ml，0.843mmol)在N

LCMS m/z＝649.4[M+H]

向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例29，100mg，0.256mmol)在DCM(5.0ml)中在室温下的溶液添加TPTU(91mg，0.307mmol)，并将反应搅拌10分钟。然后添加3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯酚盐酸盐(制备例50，68mg，0.282mmol)，随后是DIPEA(148mg，1.28mmol，5.0当量)，并将反应搅拌2小时。用饱和NH

LCMSm/z＝579[M+H]

在N

向在DMF(120ml)中的1-溴-3，5-二氟苯(50.0g，259.08mmol)添加甲硫醇钠(18.16g，259.08mmol)。将混合物加热至150℃持续30分钟，然后冷却至室温，倒入NH

在N

将Cs

LCMS m/z＝274.1[M+H]

在N

LCMS m/z＝274.0[M+H]

将2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(1.81g，10mmol)在无水THF(5ml)中的溶液(0.5ml)添加至活化的Mg屑(729.0mg，30.0mmol)在N

LCMS m/z＝390.0[M+H]

将Mg屑(2.67g，109.82mmol)在N

LCMS m/z＝388.1[M-H]

将(R)-N-[(1R)-3-(1，3-二

LCMS m/z＝212.0[M+H]

向(R)-N-((R)-3-(1，3-二

LCMS m/z＝212.0[M+H]

将(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷(制备例8，640mg，3.03mmol)在二氧六环中4M HCl(20ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。添加在DMSO(20ml)中的6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.59g，2.52mmol)，并将反应在130℃下加热16小时。将冷却的混合物在水(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配，并分离层。将有机相用盐水(3×20ml)洗涤，干燥(MgSO

LCMS m/z 401.2[M+H]

向(2R)-2-(3-氟-5-(甲硫基)苯基)吡咯烷_(制备例9，0.30mmol，1.2当量)、6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.25mmol)和KF(2.8mmol，11当量)添加DMSO(2ml)，并将反应在130℃下加热。在反应过夜之后，将反应混合物冷却至室温。添加水(10ml)和EtOAc(10ml)，并分配层。将有机层用盐水(10ml)洗涤3次，经Na

LCMS m/z＝401.1[M+H]

将KOH(0.71g，12.6mmol)分批添加至6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(制备例10，1.0g，2.52mmol)在EtOH∶水(12ml，6∶1)中的溶液并将反应在室温下搅拌1.5小时。将混合物在真空中浓缩，残余物在水(20ml)和DCM(20ml)之间分配，并分离层。将水相用2M HCl溶液调节至pH 4，然后用DCM(3×20ml)萃取。将这些合并的有机层干燥(MgSO

LCMS m/z＝373.2[M+H]

在N

LCMS m/z＝373.1[M+H]

向6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例12，150mg，0.4mmol)、HATU(183mg，0.48mmol)和3-氨基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(76mg，0.44mmol)在DMF(5ml)中的溶液添加DIPEA(0.14ml，0.81mmol)，并将反应在室温下搅拌72小时。将反应用H

标题化合物由6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例12)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按照制备例14中所述的操作制备(216mg，粗制品)。

LCMS m/z＝541.2[M+H]

将6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例13，91mg，0.24mmol)和HATU(111mg，0.29mmol)溶解在DMF(3ml)中。添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(51mg，0.27mmol)，随后是DIPEA(85μL，0.49mmol)。将反应混合物在N

LCMS m/z＝541.1[M+H]

向3-{6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(制备例14，216mg，0.4mmol)在DCM(2ml)中的溶液添加TFA(1ml)，并将反应在室温下搅拌30分钟。将反应物浓缩并与DCM共沸。将粗制物质通过SCX-离子交换树脂随后是正相色谱(2-30DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(169mg，59％)。LCMS m/z＝427[M+H]

以下化合物由(3S)-3-{6-[(2R)-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例15)按照制备例17中所述的操作制备，(140mg，64％)。

LCMS m/z＝441.3[M+H]

将(3S)-3-{6-[(2R)-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例16，117mg，0.22mmol)溶解于DCM(1ml)中，并在室温下搅拌混合物的同时逐滴添加TFA(2ml)。将反应混合物在相同温度下搅拌过夜。除去溶剂之后，将残余物与DCM共蒸发。将粗制物质装载到SCX柱上，并首先使用MeOH然后是MeOH中7.0N的氨进行洗脱。蒸发溶剂，得到标题化合物(70mg，72％)。

LCMS m/z＝441.1[M+H]

将2-溴-4-氟-1-(甲硫基)苯(0.5g，2.26mmol)逐滴添加至活化的Mg屑(1.92g，79mmol)在N

向1，3-二氟-5-碘苯(50.0g，208.3mmol)在DMF(250ml)中的搅拌溶液分批添加MeSNa(14.6g，208.3mmol)。将反应在150℃下加热1小时。添加另外的MeSNa(1.5g，21mmol)，并将反应在150℃下再搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，然后用蒸馏水(250ml)稀释，然后用MTBE萃取五次(5×150ml)。然后将合并的有机层用盐水洗涤3次(3×150ml)。将有机层干燥(MgSO

将(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-羧酸(1.07g，4.6mmol)在EtOAc(12.5ml)中的溶液添加至N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.75g，4.6mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(0.95g，4.6mmol)在EtOAc(12.5ml)中在N

LCMC m/z＝278.9[M-Boc]

在N

LCMS m/z＝230.1[M-Boc]

向(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例23，1.21g，3.67mmol)在MeOH(15ml)中的溶液添加HCl(在二氧六环中4M溶液，10ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，得到深褐色油状物，将其溶解于MeOH(2ml)中，并装载到SCX柱上，并用在MeOH中的7N氢氧化铵冲洗。将合并的溶液在真空中浓缩以得到作为深橙色油状物的标题化合物(0.4g，53％)。

LCMS m/z＝230.0[M+H]

将NiBr

将浅黄色油状物在室温下在N

LCMS m/z＝230[M+H]

在N

将6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(89mg，0.40mmol)、KF(253mg，4.36mmol)和(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷(制备例24，100mg，0.38mmol)悬浮在无水脱气DMSO(5ml)中。将反应在130℃下加热20小时。将混合物用EtOAc(20ml)稀释，用水(15ml)和盐水(2×15ml)洗涤，干燥(Na

LCMS m/z＝419.0[M+H]

将(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷盐酸盐(制备例25，23.75g，89.4mmol)、KF(46.73g，804.3mmol)、6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(19.76g，87.6mmol)悬浮在DMSO(350ml)中。将反应在130℃下加热82小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入蒸馏水(750ml)中，其沉淀出米色固体。将液体倾倒出，并将固体用蒸馏水洗涤3次(3×250ml)。将米色固体溶解于MTBE(500ml)中，并在饱和NH

LCMS m/z＝419[M+H]

向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(制备例26，174mg，0.42mmol)在EtOH(897μL)和水(143μL)中的溶液添加KOH(117mg，2.08mmol)。将反应在室温下搅拌15分钟，然后用水(20ml)稀释，并用EtOAc(2×20ml)洗涤。将水酸化至pH 4，然后用EtOAc(3×20ml)萃取，并在真空中浓缩以得到作为浅黄色玻璃状固体(vitreous solid)的标题化合物(94mg，50％)。

LCMS m/z＝391[M+H]

将6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(制备例27，30.52g，72.9mmol)在室温下溶解于EtOH(159ml)中。在室温下向该搅拌的混合物分批添加NaOH(14.59g，364.7mmol)在水(26ml)中的溶液。3小时之后，在真空中除去EtOH，并将所得残余物溶解于蒸馏水(500ml)中。将其用MTBE(2×250ml)萃取。将碱性水溶液通过逐滴添加浓HCl酸化至pH 5，然后用EtOAc(5×250ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO

LCMS m/z＝391[M+H]

将6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28，0.30g，0.768mmol)溶解于无水DCM(5.49ml)中，随后是TPTU(0.273g，0.922mmol)，并在N

LCMS m/z＝559.1[M+H]

将6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例29，600mg，1.54mmol)溶解于DMF(15.84ml)中，并在室温下在N

LCMS m/z＝559.2[M+H]

以下化合物由6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例29)和合适的胺根据制备例31中所述的操作制备。

在室温下将(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例30，0.429g，0.768mmol)溶解于DCM(5.91ml)中，并逐滴添加TFA(1.69ml，14.86mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物在真空中浓缩，然后添加DCM(30ml)，然后再次在真空中浓缩。重复该过程(2×30mlDCM)。将粗制残余物装载到SCX柱(10g，用3CV MeOH预洗涤)上，用4CV MeOH洗涤，然后最终用5CV的MeOH中2M NH

LCMS m/z＝459.0[M+H]

在室温下将(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[3-氟-5-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备例31，0.858g，1.54mmol)溶解于DCM(11.81ml)中，并逐滴添加TFA(2.27ml，29.7mmol，19.35当量)。将反应在室温下搅拌90分钟。将反应物在真空中浓缩，然后与DCM(3×10ml)共蒸发。将粗制残余物装载到SCX柱(5g，用3CV MeOH预洗涤)上，用4CV MeOH洗涤，然后最终用5CV的MeOH中2M NH

LCMS m/z＝459.2[M+H]

以下化合物由合适的受保护胺根据制备例37中所述的操作制备。

向6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸(制备例28，1.0g，2.57mmol)在DCM(50ml)中的悬浮液添加草酰氯(390mg，0.264ml，3.08mmol)，随后是1滴DMF。观察到气体放出，并且内部温度从20℃升高到21℃。将反应在室温下搅拌30分钟，然后干燥以得到作为浅黄色泡沫的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。

在室温下向3-{[(3S)-3-{6-[(2R，4S)-4-氟-2-[5-氟-2-(甲硫基)苯基]吡咯烷-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-酰胺基}吡咯烷-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(实施例10，190mg，0.313mmol，1当量)在MeOH(0.69ml)中的溶液添加NaOH(62mg，1.57mmol，5.0当量)在水(0.46ml)中的溶液。将混合物搅拌1小时，然后添加另外的NaOH(5当量)在水(0.46ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去MeOH，将反应混合物用水(15ml)稀释，并用2M HCl将pH调节至pH 4。将混合物用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na

LCMS m/z＝593[M+H]

向在室温下在DCM(100ml)中的N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(8.19g，40.9mmol)和3-羟基苯甲醛(5.00g，40.9mmol)添加乙酸(3.79ml，49.1mmol，1.1当量)，并将反应混合物搅拌15分钟，然后分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(17.35g，81.80mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM(250ml)稀释，并且有机层用水(2×250ml)洗涤。通过小心地添加碳酸氢钠将水层碱化至pH 5。然后使用MTBE/EtOAc(3×300ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO

以下化合物由适当的胺和醛根据制备例45中所述的操作制备。

向在室温下在DCM(250ml)中的N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20.0g，107mmol，1当量)和3-羟基苯甲醛(13.1g，107mmol，1当量)添加乙酸(6.76ml，118mmol，1.1当量)，并将反应混合物搅拌1小时，然后分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(45.5g，215mmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物小心地倒入在0℃下的饱和NaHCO

LCMS m/z＝293[M+H]

在室温下在N

以下化合物由合适的受保护胺根据制备例50中所述的操作制备。

向在室温下在N

LCMS m/z＝193[M+H]

向在室温下的在THF(7ml)中的5-(氨基甲基)-2-氟苯酚(500mg，3.54mmol)添加在水(7ml)中的碳酸氢钠(893mg，10.63mmol)和二碳酸二叔丁酯(850mg，3.90mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(15ml)稀释，用盐水(2×15ml)洗涤，干燥(Na

LCMS m/z＝240.0[M-H]

在室温下，向N-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(制备例55，294mg，1.22mmol)在DMF中的溶液添加TBDMSCl(276mg，1.83mmol)和咪唑(125mg，1.83mm0l)。将反应混合物搅拌2小时，然后在水(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配。将有机层用水(3×20ml)、饱和盐水溶液(20ml)洗涤，经Na

LCMS m/z＝240[M-TBDMS]w

向冷却至0℃的N-({3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-氟苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(制备例56，433mg，1.22mmol)在DCM(2.4ml)中的溶液逐滴添加TFA(2.4ml)，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在DCM(20ml)和水(20ml)之间分配。用NaOH将pH调节至约pH11，分离层，并用20ml DCM萃取水层。将合并的有机层经Na