血压控制设备、存储其控制程序的非暂时性计算机可读记录介质，和控制血压的方法

技术领域

本公开涉及血压控制设备、存储血压控制设备的控制程序的非暂时性计算机可读记录介质，以及用于控制血压的方法。

特别地，本公开涉及用于在调节平均血压(BP)和BP变异性中进行自主闭环神经调节以治疗患有高血压、压力失调和/或心力衰竭的患者的系统和方法。该系统与原生(native)压力反射系统并行运行，增强了BP的压力反射调节，并使平均BP和BP变异性的定量可编程控制成为可能。

要求2018年11月1日提交的美国临时专利申请No.62/753931的优先权，其内容通过引用并入本文。

背景技术

心血管疾病仍是全球主要的死亡原因。在各种心血管病理生理学中，高血压是迄今为止最普遍的(超过50％的>60岁的一般人群，全球有10亿患者)。尽管高血压的药物治疗取得了显著进展，但近10％的患者对治疗产生耐药性(3种或3种以上药物，BP>140/90mmHg)。此外，最近的临床试验表明，长期心血管事件不仅取决于BP水平，还取决于BP变异性。尽管大多数抗高血压药能够降低平均BP，但没有一种抗高血压药能成功降低BP变异性。由于高血压的大规模流行，这是一个巨大的全球医疗保健问题，并且亟待解决。为了克服高血压药物治疗的局限性，我们开发了一种以编程方式调节平均BP和BP变异性的自主闭环神经调节系统。

循环稳态是支持我们正常生理和生活的重要基础构造。为此，大自然在心血管系统中发展了复杂的神经-激素调节系统。在这些调节系统中，自主神经系统在调节和稳定BP中起核心作用。生理学研究表明，BP诱导的动脉壁压力感受器拉伸(stretching)激活压力感受器传入神经，经脑干血管舒缩中心抑制交感神经活动，并降低BP。由于压力感受器感觉到血压降低，压力感受器诱导的血压调节构成负反馈系统(压力反射系统)。

在相关技术中，血压控制设备是已知的(例如，参见专利文献1)。该血压控制设备具有血压传感器和电刺激部，所述血压传感器作为用于检测活体的血压值的血压检测装置，所述电刺激部输出要给予活体的脊髓交感神经系统的刺激电。电刺激部包括刺激频率控制部和脉冲电流输出部，所述刺激频率控制部计算为了将活体的血压值升高到目标设定值而需要给予活体的脊髓交感神经系统的刺激电的刺激频率，所述脉冲电流输出部输出由控制部计算出的刺激频率的刺激电。

[引用列表]

[专利文献]

[专利文献1]

日本未审专利申请，第一次公开号No.2004-065529

发明内容

[技术问题]

基于压力反射激活的装置已被探索多年。然而，技术的不成熟使我们无法将神经调节疗法作为高血压的治疗选择。最近，压力反射激活疗法被重新审视，并显示出对降低BP的显著影响。但该装置在无BP反馈的情况下，以恒定的速率持续刺激压力感受器或压力感受器传入神经。这意味着，在自主神经系统存在广泛变化的生理驱动的情况下，神经调质无法知道它们需要以多强或多弱刺激压力感受器传入神经。为了克服压力反射激活疗法的这种局限性，本发明人先前开发了一种具有闭环反馈回路的压力反射激活疗法。该系统使得我们能够在没有原生压力反射系统的情况下恢复正常的压力反射功能。然而，仍无法使平均BP和BP变异性完全可编程。

[问题解决方案]

在本系统中，本发明人通过具有与原生压力反射系统并行的闭合反馈的附加神经调节系统来增强原生压力反射系统，并且配置该系统以使平均BP和BP变异性是完全可编程的。

本公开的一个目的是提供一种血压控制设备、存储血压控制设备的控制程序的非暂时性计算机可读记录介质，以及一种用于控制血压的方法，它们能够独立地控制血压和血压的变异性的平均值，并且能够改善容量耐受性(volume tolerance)和解决急性心力衰竭中的肺充血。

根据本公开，提供了一种血压控制设备，包括获取部、产生部和供应部，所述获取部被配置为获取指示受试者血压的生物信息，所述产生部被配置为基于生物信息产生调频脉冲串(frequency modulated pulse train)，所述供应部被配置为基于调频脉冲串向附着在受试者上的电极供应电流，其中，所述电流刺激受试者的压力感受器传入神经。

根据本公开，提供了一种存储血压控制设备的控制程序的非暂时性计算机可读记录介质，所述控制程序使得血压控制设备至少执行以下项：获取指示受试者的血压的生物信息，基于所述生物信息产生调频脉冲串，以及基于所述调频脉冲串向附着在所述受试者上的电极供应电流，其中，所述电流刺激所述受试者的压力感受器传入神经。

根据本公开，提供了一种控制血压的方法，所述方法包括获取指示受试者的血压的生物信息，基于所述生物信息产生调频脉冲串，以及基于所述调频脉冲串向附着在所述受试者上的电极供应电流，其中，所述电流刺激所述受试者的压力感受器传入神经。

心血管疾病仍是全球主要的死亡原因。在心血管病理生理学中，高血压是迄今为止导致中风、缺血性心脏病、心力衰竭和死亡的最常见疾病。尽管已经开发了许多有效的抗高血压药，但近10％经治疗的患者对治疗产生耐药性。此外，最近的研究表明，不仅平均BP，而且BP变异性在决定高血压患者的长期预后方面也同样重要。众所周知，大多数抗高血压药能够降低平均BP。然而，不幸的是，没有抗高血压药曾成功降低BP变异性。由于高血压的大规模流行，这是一个巨大的全球医疗保健问题，从而不可避免亟待解决。本公开涉及在调节平均血压(BP)和BP变异性中自主闭环神经调节以治疗患有高血压、压力失调和/或心力衰竭的患者的系统和方法。该系统与原生压力反射系统并行运行，增强了BP的压力反射调节，并使平均BP和BP变异性的是完全可编程的。

[本发明的有利效果]

根据本公开，提供一种血压控制设备、存储血压控制设备的控制程序的非暂时性计算机可读记录介质，以及一种用于控制血压的方法是可能的，它们能够独立地控制血压的平均值和血压的变异性，并且能够改善容量耐受性和解决急性心力衰竭中的肺充血。

急性心力衰竭(AHF)会增加交感神经活性(SNA)，交感神经活性进而增加前负荷和后负荷，并经常导致伴危及生命的肺水肿的高血压。因此，交感神经去负荷(unloading)是一个合理的治疗选择。此外，压力反射衰竭会恶化容量耐受性，并增加肺充血的风险。由于sBAT(智能压力反射激活疗法)在保持血流动力学的情况下降低了SNA，因此sBAT显著改善了AHF模型大鼠的容量耐受性，并立即(在5秒内)解决了肺充血问题。

附图说明

图1是整个系统的示意图。

图2示出了血压控制设备的示意图。

图3示出了解释运行理论的系统的功能框图。

图4示出了如何将经测量的BP编码为调频脉冲串以刺激压力感受器传入神经来建立闭合反馈神经调节。

图5示出了清醒大鼠的系统运行性能。

图6示出了在麻醉大鼠中在容积扰动下的实验结果。

图7示出了sBAT的配置。

图8示出了sBAT响应于容积变化抑制AP和LVEDP。

图9示出了sBAT立即改善AHF中血流动力学。

具体实施方式

[第一实施方案]

在下文中，将参考附图描述本公开的实施方案。首先，将参照图1描述根据第一实施方案的血压控制设备所应用的系统的配置。

图1是自主闭环神经调节系统1的示意图。系统1由4个主要部件组成：血压感测部件、将血压(BP)编码为调频脉冲串的控制器部件，和刺激压力感受器传入神经的神经刺激器部件和驱动刺激电流以激活压力感受器传入神经的神经电极部件。

在图1所示的实例中，血压感测部件用作检测部11。检测部11包括血压传感器11A。血压传感器检测受试者的血压。由血压传感器检测到的血压用作生物信息。

在另一实例中，检测部11可以包括检测血压替代变量(诸如血管应变、瞬时流量和/或脉搏波速度)的另一传感器(未示出)。血压替代变量用作生物信息。

在图1所示的实例中，控制器部件和神经刺激器部件用作血压控制设备10。

图2示出血压控制设备10的示意图。血压控制设备10包括获取部10A、产生部10B和供应部10C。获取部10A获取指示由血压传感器11A检测到的血压的生物信息。产生部10B基于由获取部10A获取的生物信息产生调频脉冲串。

产生部10B包括刺激频率计算部10B1、增益(gain)调节部10B2、参考压力调节部10B3，和初始值设定部10B4。刺激频率计算部10B1基于增益、参考压力和由生物信息指示的血压来计算调频脉冲串的刺激频率。特别地，刺激频率计算部10B1通过将参考压力和血压之间的差乘以增益来计算刺激频率。

增益调节部10B2调节增益的值。参考压力调节部10B3调节参考压力的值。初始值设定部10B4设定增益的初始值和参考压力的初始值。

供应部10C基于由产生部10B产生的调频脉冲串向附接在受试者上的电极12(参见图1)供应电流。该电流刺激受试者的压力感受器传入神经。

由于压力感受器传入神经的刺激降低BP，系统1配置闭环负反馈系统，其与原生压力反射系统并行运行。由于系统1的并行配置，系统使得平均BP(血压的平均值)和BP变异性(血压的变异性)是可编程的。

图3是示出运行理论的系统1的功能框图。从该框图中，可通过下面的表达式(1)得出运行BP。

[公式1]

在表达式(1)中，4个参数是增益G、参考压力P

[公式2]

表达式(2)中，P

表达式(1)的最后一项表明增益G的增加以双曲线方式(hyperbolically)减弱了压力扰动P

利用这种系统配置，通过调节参考压力P

图4示出了在控制器中，如何将经测量的BP编码为调频脉冲串，以刺激压力感受器传入神经并建立具有可编程平均BP和BP变异性特征的闭合反馈神经调节。在本发明人的研究中，使用了具有预定阈值的可重设积分器(resettable integrator)，用于将BP转换为调频脉冲串。以超过参考压力P

如上所述，刺激频率计算部10B1(参见图2)通过将参考压力P

在根据第一实施方案的血压控制设备10中，增益调节部10B2基于由生物信息指示的血压的变异性来调节增益G的值。特别地，当血压的变异性大于预定值时，增益调节部10B2增加增益G的值。因此，在根据第一实施方案的血压控制设备10中，血压的变异性可以被合适地控制。

BP、增益G和阈值P

[公式3]

BP

基于本发明人的先前研究，以伏特为单位的刺激脉冲的幅度被确定为在10Hz的刺激频率下达到30mmHg的BP下降。如下表达式(4)，这给出了BP下降转换因子C

[公式4]

如下表达式(5)，本发明人定义了从BP到神经刺激频率的转换因子C

[公式5]

F＝C

将表达式(3)中的F替换为表达式(5)，得到如下表达式(6)。

[公式6]

BP

因此，压力反射总环路增益G由如下表达式(7)给出。

[公式7]

G＝C

因此，对于给定的BP下降转换因子C

[公式8]

G＝3C

本发明人举例说明了如何通过使用如上所述的将BP转换为刺激频率的算法来定义总环路增益G，并从而定义转换因子C

[公式9]

T＝P

由于刺激频率F是时间T的倒数，因此刺激频率F如下表达式(10)给出。

[公式10]

F＝1/T＝BP/Pt Hz (10)

因此，刺激频率F与BP成比例。转换因子C

[公式11]

C

将表达式(8)中的转换因子C

[公式12]

G＝3/P

因此，可以通过调节预先设定的阈值P

即使BP在积分过程中发生变化，该公式的一般性仍然成立。在这种情况下，时间T成为BP的积分达到预定阈值P

在本发明人的实验中，增益G的值在0.5至3的范围内，其对应于1至6的预定阈值P

在表达式(7)中，增益G是转换因子C

[公式13]

G(f)＝C

[公式14]

G(f)＝C

表达式(14)表明，可以通过改变转换因子C

系统可以运行调频脉冲串生成的替代算法。这使用压控振荡器。以往的生理学研究表明，在各种动物物种(大鼠、猫、兔和犬)中压力反射压力调节的优势角频率范围为0.01-0.03Hz。由于角频率在各种动物物种中相对恒定，本发明人假设人类的主要角频率也位于该频率范围内。如果是这种情况，与生成快速直接调频的脉冲串成比例的BP的第一种算法不同，调频编码器不一定立即更新脉冲频率。本发明人对瞬时BP进行低通滤波，并以1.0Hz抽取(decimated)。经抽取的BP驱动压控振荡器，并生成与血压成比例的调频脉冲串。振荡频率每秒更新。

本发明人如何调节参考压力P

[公式15]

G＝α-1 (15)

一旦调节了增益G，需要参考压力P

[公式16]

给出了确定增益G和参考压力P

平均BP P

在本申请中，本发明人使用动脉内压力传感器来知道瞬时动脉压。然而，可以使用任何压力感测机制及其替代物，诸如通过各种方法估计的动脉应变、脉搏波速度和动脉流量。

如上所述，在根据第一实施方案的血压控制设备10中，产生部10B基于闭环负反馈系统产生调频脉冲串，该闭环负反馈系统与原生压力反射系统并行运行以增强原生压力反射功能。

此外，在根据第一实施方案的血压控制设备10中，产生部10B基于生物信息产生调频脉冲串，以独立地控制平均BP和减弱BP变异性。

特别地，在根据第一实施方案的血压控制设备10中，初始值设定部10B4基于治疗要求或受试者的生理血压变化来设定参考压力的初始值。

在应用根据第一实施方案的血压控制设备10的实例中，产生部10B基于由生物信息指示的瞬时血压产生调频脉冲串。特别地，产生部10B基于利用生理系统的有限压力反射速度的生物信息指示的瞬时血压产生调频脉冲串。

在应用根据第一实施方案的血压控制设备10的实例中，由增益调节部10B2调节的增益G是生理上频率相关的。特别地，由增益调节部10B2调节的增益G是频率相关的，以频率相关地抑制血压和血压的变异性。

在应用根据第一实施方案的血压控制设备10的实例中，根据受试者来校准增益G。特别地，根据受试者来校准由初始值设定部10B4设定的增益G的初始值。

如上所述，在根据第一实施方案的血压控制设备10中，增益调节部10B2调节增益G的值。特别地，定量地调节增益G，以使平均BP和BP变异性是可编程的。即，将根据第一实施方案的血压控制设备10应用于系统1(参见图1)，用于独立地控制平均BP和BP变异性。

图5示出了清醒大鼠的系统运行性能。图5中，cBAT示出了持续刺激的压力反射激活治疗，并且sBAT示出了闭环调节刺激的压力反射激活治疗。由此可见，经开发的闭环压力感受器神经调节系统(sBAT)显著降低了平均BP和BP变异性。相反，恒定频率(sBAT平均频率)的开环压力感受器神经刺激(恒定频率刺激，cBAT)可降低BP，但不能减弱BP的变异性。

图6示出了在麻醉大鼠中在容积扰动下的实验结果。图6中，HR示出了心率，LVEDP示出了左心室舒张末期容积，并且SNA示出了交感神经活动。如图6所示，经开发的系统(sBAT)显著降低了BP和BP的变异性。相反，cBAT不能减弱BP的变异性。sBAT和cBAT均抑制了平均SNA。然而，在sBAT中SNA的变异性比在cBAT中大得多，这表明SNA正在平衡BP的外源性变化。

[第二实施方案]

将描述根据第二实施方案的血压控制设备10。除了以下要描述的点之外，根据第二实施方案的血压控制设备10具有与根据第一实施方案的血压控制设备10相同的配置。因此，在根据第二实施方案的血压控制设备10中，除了以下要描述的点之外，可以获得与根据第一实施方案的血压控制设备10相同的有利效果。

如上所提及的，将根据第一实施方案的血压控制设备10应用于系统1(参见图1)，用于独立地控制平均BP和BP变异性。根据第二实施方案的血压控制设备10应用于改善容量耐受性和解决急性心力衰竭中的肺充血的系统。

AHF过度激活SNA，显著增加应激容量，并进而增加左心室舒张末期压力(LVEDP)，并常导致高血压和肺水肿。因此，交感神经抑制干预是这种病理生理学的合理治疗选项。然而，这种不引起顽固性低血压的干预仍未建立。本发明人开发了一种闭环神经调节器，其响应动脉压(AP)的变化而刺激颈动脉窦(压力感受器)神经(sBAT)。sBAT将AP转化为刺激，并通过改变SNA将AP控制在所需水平。

本发明人研究了在AHF大鼠模型中，sBAT是否能抑制LVEDP而不诱导顽固性低血压。

在6只Sprague-Dawley大鼠中，本发明人通过结扎冠状动脉建立了AHF。本发明人将电极附着到双侧颈动脉分叉处。sBAT由压力传感器、调节器，和神经刺激器组成(参见图7)。在容量耐受研究中，本发明人逐步输注了捐献的血液(0至10ml/kg)，并观察了有或没有sBAT的AP和LVEDP变化。在治疗研究中，本发明人输注了容量(10ml/kg)并通过升高LVEDP使AHF恶化。本发明人比较了sBAT之前(基线)和之后的主要血流动力学响应。

在容量耐受研究中，AP和LVEDP的sBAT变化几乎减半(p<0.05)(参见图8)，这表明容量耐受显著改善。在治疗研究中，sBAT立即显著抑制了LVEDP(基线：20.5±5.1，sBAT10.8±4.8mmHg，p<0.05)和AP(基线：165.3±14.0，sBAT 119.7±8.8mmHg，p<0.05)，且未引起过度低血压。LVEDP上升时间(最大稳态值的80％)极短(5.2±1.2秒，参见图9)。

在AHF模型大鼠中，sBAT显著改善容量耐受并立即解决肺充血。sBAT可能成为AHF的一种新的治疗策略。

本发明人已经开发了sBAT，其不仅重建生理功能，而且优于原生压力反射功能。

AHF会增加SNA，SNA进而增加前负荷和后负荷，并经常导致伴危及生命的肺水肿的高血压。因此，交感神经去负荷是一个合理的治疗选择。

压力反射衰竭会恶化容量耐受，并增加肺充血的风险。

本发明人假设，在压力反射衰竭的AHF中，sBAT可抑制SNA并缓解肺充血。

检查sBAT是否能抑制SNA并缓解压力反射衰竭的AHF大鼠的肺充血。

动物：Sprague Dawley大鼠(BW 370-402g，N＝8)

麻醉：氨基甲酸酯和α-氯乙醛的混合物

LV功能紊乱：LAD结扎

本发明人在6分钟内逐步输注高达10mL/kg的盐溶液，测量AP、LVEDP和SNA，并比较sBAT和对照之间的差异。

本发明人通过急性容量输注(10mL/kg)诱导AHF，并评估了sBAT对血流动力学的影响。

sBAT将AP导航至目标压力(120mmHg)。

sBAT显著且立即地降低LVEDP 8.1±2.9mmHg。设定时间(最大响应的80％)非常短(5.2±1.2秒)。

临床场景(CS)1的AHF(代表肺水肿伴高血压)可能是sBAT的良好指征。

能够对SNA和AP进行伺服控制的技术的发展将使AHF的管理发生革命性的变化。

在AHF模型大鼠中，sBAT显著改善容量耐受并立即(5秒内)解决肺充血。通过交感神经去负荷，sBAT可能成为AHF的一种新的治疗策略。

结合本文所公开的实施方案描述的各种说明性逻辑块、模块和算法运行可实施为电子硬件、计算机软件，或两者的组合。为了清楚地说明硬件和软件的这种可互换性，上文已经大体根据它们的功能性描述了各种说明性组件、块、模块，和运行。这种功能是实现为硬件还是软件取决于特定的应用和对整个系统的设计限制。熟练的技术人员可以针对每个特定的应用以不同的方式实现所描述的功能，但是这样的实现决策不应该被解释为导致偏离权利要求的范围。

用于实现结合本文所公开的方面描述的各种说明性逻辑、逻辑块和模块的硬件可以与通用处理器、数字信号处理器(DSP)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其他可编程逻辑器件、离散门或晶体管逻辑、离散硬件组件或被设计成执行本文所述功能的它们的任意组合来实现或执行。通用处理器可以是微处理器，但是，替代地，处理器可以是任何传统的处理器、控制器、微控制器，或状态机。处理器还可以被实现为接收器智能物体的组合，例如，DSP和微处理器、两个或更多微处理器、与DSP核心结合的一个或更多微处理器、或任何其他这样的配置的组合。或者，一些运行或方法可以由特定于给定功能的电路来执行。

提供所公开的实施方案的前述描述是为了使本领域技术人员能够做出或使用权利要求。对这些实施方案的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且在不脱离权利要求的范围的情况下，这里定义的一般原理可以应用于其他实施方案。因此，本公开并不旨在限于本文所示的实施方案，而是符合与上述权利要求以及本文公开的原理和新颖特征一致的最宽范围。

[附图标记列表]

1、系统

10 血压控制设备

10A 获取部

10B 产生部

10B1 刺激频率计算部

10B2 增益调节部

10B3 参考压力调节部

10B4 初始值设定部

10C 供应部

11 检测部

11A 血压传感器

12 电极