2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物、制备方法及用途
文献发布时间:2023-06-19 18:32:25
技术领域
本发明涉及有机合成领域,具体涉及一种2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物、制备方法及用途。
背景技术
硝酮,即亚胺的氮氧化物,在有机合成中有着广泛的应用:一方面,其具有强氧负性,能够与金属离子配位并极化C=N键,有效地增强亲电反应性,是优异的亲电底物,能够与各类亲核试剂反应;另一方面,其具有1,3-偶极特性,能够作为偶极试剂与烯烃、共轭烯烃及联烯等亲偶极体发生1,3-偶极环加成反应。
根据硝酮的结构能够将其分为链状硝酮与环状硝酮。其中,环状硝酮在天然产物中广泛存在(Merino P,et al.,Synlett,2000,(4):442-454.),可以作为合成子广泛参与各类[1,3]-偶极环加成反应以及各类亲核加成反应(Carmona D,et al.,J.Am.Chem.Soc.2005,127(38):13386-13398.;Yutaka U,et al.,Tetrahedron,1996,7(1):53-56.);同时在制备氮杂环化合物(Brandi A,et al.Chem.Eur.J.2009,15(32):7808-7821.;Parmeggiani C,et al.Chem.Eur.J.2013,19(32):10595-10604.)、治疗性免疫自旋诱捕剂(Floyd R A,et al.Free Radical Biology and Medicine,2013,62,145-156.;Floyd R A,et al.Free Radical Biology and Medicine,2008,45(10):1361-1374.)中也有一定应用。
常见的环状硝酮的合成方法有三种:
(1)使用无机碱催化合成环状硝酮
Chiba(Peng X,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53(7):1959-1962.)课题组在2014年报道了无机碱K
(2)使用氧化剂氧化合成环状硝酮
2015年,Andrea Goti(Matassini C,et al.Org.Lett.2015,17(16):4082-4085.)课题组报道了使用高价碘试剂作为氧化剂将N,N-二取代羟胺氧化为相应的环状硝酮的反应,其中IBX为最佳氧化剂,可以高效的氧化非对称羟胺,区域选择性地提供具有独特潜力的硝酮。
(3)使用过渡金属催化合成环状硝酮
2011年,Chepuri V.Ramana(Kumar C V S,et al.,Org.Lett.2014,16(18):4766-4769.)等人报道了金催化的2-硝基芳炔氧化还原反应生成螺旋-假吲哚基骨架的环状硝酮。
2006年,Astrid Pernet-Poil-Chevrier等人(A.Pernet-Poil-Chevrier et al.,Tetrahedron:Asymmetry,2006,17:1969–1974.)尝试使用α-氨基酰胺作为原料合成了一类环状硝酮,并将其应用于合成各类α,α-双取代氨基酸,其合成路线如下所示:
2009年,Maryse Thiverny等人(Maryse Thiverny et al.,Org.Biomol.Chem.,2010,8,864–872)使用同样的方法合成一类环状硝酮MiPNO,并将其应用于各类环加成反应之中。随后为得到纯的对映体环状硝酮产物,在2011年,Maryse Thiverny提出了一种消旋体拆分方法,合成硝酮前体羟胺之后,其尝试使用手性拆分试剂Moc-L-Phe-OH和O,O-二苯甲酰基-L-酒石酸对其进行拆分,进而得到纯对映异构体的羟胺产物,氧化后即得光学纯的MiPNO,拆分过程如下所示:
采用上述方法合成光学纯的MiPNO的方法,需要先合成消旋体,再对消旋体进行拆分,反应过程复杂,难以大量推广。
综上,现有技术均未能简单有效地合成具有手性结构的环状硝酮。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种新型的(手性)环状硝酮化合物,该(手性)环状硝酮化合物与现有的硝酮具有不同的结构及不同的反应位点。
本发明的第二目的在于提供上述(手性)环状硝酮化合物的制备方法,该制备方法具有原料廉价易得、合成过程简单、反应条件温和、合成路线短、成本低等优势。
本发明的第三目的在于提供上述(手性)环状硝酮化合物在化学合成领域应用。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
一种2,3,5,5-四取代-4-羰基咪唑环硝酮化合物,包括式Ⅰ所示的消旋体和所有可能的手性异构体:
式Ⅰ中:
R
优选的,式I所示化合物包括式DL-I、式(R)-I、式(S)-I所示化合物:
式DL-I、式(R)-I、式(S)-I中:
R
优选地,上述R
C
具体的,所述C
上述式I化合物的制备方法,合成步骤如下:
步骤一:以手性或者消旋体季碳氨基酸或季碳氨基酸盐II为原料,在溶剂S
步骤二:以化合物III为原料,在溶剂S
步骤三:以化合物IV为原料,在溶剂S
步骤四:以化合物V为原料,在溶剂S
当式II化合物为手性体时,式I化合物为对应的手性体;
当式II化合物为消旋体时,式I化合物为对应的消旋体。
上述制备方法中:溶剂S
其中,芳烃优选为甲苯、卤代烷优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷、醚类优选为乙二醇二甲醚或四氢呋喃或甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环、酯类优选为乙酸乙酯或乙酸丁酯、腈类优选为乙腈。
上述反应中:溶剂S
上述反应中:温度T
上述反应中:步骤四中氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、MnO
式I化合物的用途,至少包括如下用途之一:
(1)作为硝酮合成子、手性硝酮合成子、模板或手性模板参与有机反应;
(2)在生物系统的电子顺磁共振研究中用作自由基自旋陷阱;
(3)作为治疗性免疫自旋诱捕剂;
(4)用于液晶材料中;
(5)用于顺磁性修饰剂中。
本发明的有益效果为:
(1)本发明提供的(手性)环状硝酮化合物与现有的硝酮具有不同的结构及不同的反应位点,是一类非常重要的含氮杂环化合物,可以作为新型(手性)硝酮合成子以及(手性)模板,能够参与各种有机反应合成新的(手性)物质;在生物系统的电子顺磁共振(EPR)研究中可用作自由基自旋陷阱;在制备氮杂环化合物、治疗性免疫自旋诱捕剂、液晶材料和顺磁性修饰剂中也有广泛作用。
(2)本发明的(手性)环状硝酮化合物的制备方法,具有原料廉价易得、合成过程简单、反应条件温和、合成路线短、成本低等优势。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,以下结合具体实施例对本发明进行进一步的说明。实施例中未表注具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或一起未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。本说明书中公开的所有特征,除了互相排斥的特征或/和步骤以外,均可以以任何方式组合。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1
本实例提供了一种2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮化合物及其制备方法。
合成路线为:
制备过程为:
步骤一:向反应器中加入原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐0.50g(1.8mmol)并将其与15mL四氢呋喃混合,搅拌使固体悬浮于体系之中;将1.33g(4.5mmol)三光气投入反应体系中搅拌,随后升温回流7h。反应体系开始为乳白色悬浮液,随反应进行逐渐变为均相;冷却至室温,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1:1-1:2]纯化得到0.41g(1.53mmol)纯白色固体N-羧基氨基酸酐,收率85%。
步骤二:称量0.50g(1.89mmol)N-羧基氨基酸,并将其溶解于20mL二氯甲烷中,冰水浴下向体系中滴加0.23g(2.27mmol)三乙胺,搅拌15min后向其中一次性加入0.15g(2.27mmol)甲胺盐酸盐,升至室温,搅拌约7h后反应完全(TLC检测);过滤除去不溶性的盐酸盐,随后用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL),蒸馏水洗涤三次(3×10mL),收集有机相,分液除水后减压除去溶剂即得0.47g(1.85mmol)淡黄色油状液体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸甲酰胺,收率98%。
步骤三:将上一步开环反应得到的0.47g(1.85mmol)氨基酰胺溶解于10mL甲醇之中,随后加入0.44g(3.70mmol)苯甲醛与0.0350g(0.185mmol)TsOH·H
步骤四:将所得的0.51g(1.52mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-苯基咪唑啉酮溶解于10ml CHCl
其表征数据为:
实施例2
将实施例1中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例3
将实施例1中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-苯基3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例4~实施例10
将实施例1中的溶剂THF换为1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例11~实施例17
将实施例1中的溶剂二氯甲烷换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例18-实施例24
将实施例1中的溶剂甲醇换为乙醇,THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇,氯仿,1,2-二氯乙烷,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例25-实施例30
将实施例1中的溶剂氯仿换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例31-实施例33
将实施例1中的氧化剂mCPBA换为MnO
实施例34
基于实施例1,将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换为对甲氧基苯甲醛0.56g(3.70mmol),回流7h,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1:1]纯化得到0.58g(1.57mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮,收率85%。
步骤四:向常用反应器中加入所得的0.58g(1.57mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑啉酮,将其溶解于10ml CHCl3中,随后加入0.43g(1.90mmol)mCPBA(含量75%),充分搅拌溶解后升温至40℃,搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后,用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL),蒸馏水洗涤三次(3×10mL),收集有机相,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(甲醇)=10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮,收率80%。
其表征数据为:
实施例35
基于实施例34,将实施例34中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例36
基于实施例34,将实施例34中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例37-43
基于实施例34,将实施例34中的溶剂THF换为1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例44-50
基于实施例34,将实施例34中的溶剂二氯甲烷换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例51-57
基于实施例34,将实施例34中的溶剂甲醇换为乙醇,THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇,氯仿,1,2-二氯乙烷,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例58-63
基于实施例34,将实施例34中的溶剂氯仿换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例64-66
基于实施例34,将实施例34中的氧化剂mCPBA换为MnO
实施例67
基于实施例1,将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换为邻甲氧基苯甲醛0.56g(3.70mmol),回流7h,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1:1]纯化得到0.60g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮,收率88%。
步骤四:向常用反应器中加入上一步所得的(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)咪唑啉酮0.55g(1.48mmol)溶解于10ml CHCl3中,随后加入0.41g(1.78mmol)mCPBA(含量75%),充分搅拌溶解后升温至40℃,搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后,用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL),蒸馏水洗涤三次(3×10mL),收集有机相,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(甲醇)=10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮,收率79%。
其表征数据为:
实施例68
基于实施例67,将实施例67中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例69
基于实施例67,将实施例67中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例70-76
基于实施例67,将实施例67中的溶剂THF换为1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例77-83
基于实施例67,将实施例67中的溶剂二氯甲烷换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例84-90
基于实施例67,将实施例67中的溶剂甲醇换为乙醇,THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇,氯仿,1,2-二氯乙烷,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例91-96
基于实施例67,将实施例67中的溶剂氯仿换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例97-99
基于实施例67,将实施例67中的氧化剂mCPBA换为MnO
实施例100
基于实施例1,将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位间甲氧基苯甲醛0.56g(3.70mmol),回流7h,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1:1]纯化得到0.60g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮,收率88%。
步骤四:向常用反应器中加入上一步所得的0.60g(1.63mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3-甲氧基苯基)咪唑啉酮,并将其溶解于10ml CHCl3中,随后加入0.45g(1.96mmol)mCPBA(含量75%),充分搅拌溶解后升温至40℃,搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后,用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL),蒸馏水洗涤三次(3×10mL),收集有机相,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(甲醇)=10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮,收率86%。
其表征数据为:
实施例101
基于实施例100,将实施例100中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例102
基于实施例100,将实施例100中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例103-109
基于实施例100,将实施例100中的溶剂THF换为1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例110-116
基于实施例100,将实施例100中的溶剂二氯甲烷换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例117-123
基于实施例100,将实施例100中的溶剂甲醇换为乙醇,THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇,氯仿,1,2-二氯乙烷,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例124-129
基于实施例100,将实施例100中的溶剂氯仿换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例130-132
基于实施例100,将实施例100中的氧化剂mCPBA换为MnO
实施例133
基于实施例1,将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位3,4,5-三甲氧基苯甲醛0.77g(3.70mmol),回流7h,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1:1]纯化得到0.70g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮,收率88%。
步骤四:向常用反应器中加入上一步所得的(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑啉酮0.60g(1.50mmol),并将其溶解于10ml CHCl3中,随后加入0.41g(1.80mmol)mCPBA(含量75%),充分搅拌溶解后升温至40℃,搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后,用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL),蒸馏水洗涤三次(3×10mL),收集有机相,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(甲醇)=10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮,收率83%。
其表征数据为:
实施例134
基于实施例133,将实施例133中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例135
基于实施例133,将实施例133中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例136-142
基于实施例133,将实施例133中的溶剂THF换为1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例143-149
基于实施例133,将实施例133中的溶剂二氯甲烷换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例150-156
基于实施例133,将实施例133中的溶剂甲醇换为乙醇,THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇,氯仿,1,2-二氯乙烷,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例157-162
基于实施例133,将实施例133中的溶剂氯仿换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例163-165
基于实施例133,将实施例133中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例166
基于实施例1,将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位3,4,5-三甲氧基苯甲醛0.77g(3.70mmol),回流7h,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1:1]纯化得到0.70g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮,收率88%。
步骤四:向常用反应器中加入上一步中所得的0.70g(1.63mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑啉酮溶解于10ml CHCl3中,随后加入0.45g(1.96mmol)mCPBA(含量75%),充分搅拌溶解后升温至40℃,搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后,用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL),蒸馏水洗涤三次(3×10mL),收集有机相,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(甲醇)=10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑环硝酮,收率84%。
其表征数据为:
实施例167
基于实施例166,将实施例166中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例168
基于实施例166,将实施例166中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例169-175
基于实施例166,将实施例166中的溶剂THF换为1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例176-182
基于实施例166,将实施例166中的溶剂二氯甲烷换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例183-189
基于实施例166,将实施例166中的溶剂甲醇换为乙醇,THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇,氯仿,1,2-二氯乙烷,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例190-195
基于实施例166,将实施例166中的溶剂氯仿换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例196-198
基于实施例166,将实施例166中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例199
基于实施例1,将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位对甲基苯甲醛0.50g(3.70mmol),回流7h,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1:1]纯化得到0.56g(1.57mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮,收率85%。
步骤四:向常用反应器中加入上一步中所得的0.56g(1.57mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑啉酮,并将其溶解于10ml CHCl3中,随后加入0.43g(1.90mmol)mCPBA(含量75%),充分搅拌溶解后升温至40℃,搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后,用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL),蒸馏水洗涤三次(3×10mL),收集有机相,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(甲醇)=10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(4-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮,收率80%。
其表征数据为:
实施例200
基于实施例199,将实施例199中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(4-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例201
基于实施例199,将实施例199中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(4-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例202-208
基于实施例199,将实施例199中的溶剂THF换为1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例209-215
基于实施例199,将实施例199中的溶剂二氯甲烷换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例216-222
基于实施例199,将实施例199中的溶剂甲醇换为乙醇,THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇,氯仿,1,2-二氯乙烷,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例223-228
基于实施例199,将实施例199中的溶剂氯仿换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例229-231
基于实施例199,将实施例199中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例232
基于实施例1,将实施例1中步骤三中所述的0.44g(3.70mmmol)苯甲醛换位间甲基苯甲醛0.50g(3.70mmol),回流7h,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1:1]纯化得到0.58g(1.63mmol)淡黄色油状物咪唑啉酮,收率88%。
步骤四:向常用反应器中加入上一步中所得的0.58g(1.63mmol)(rac)-5-(3,4-二甲氧基苄基)-3,5-二甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑啉酮,并将其溶解于10ml CHCl3中,随后加入0.45g(1.96mmol)mCPBA(含量75%),充分搅拌溶解后升温至40℃,搅拌约7h后反应完全(TLC检测)。冷却至室温后,用饱和碳酸钠水溶液洗涤(3×10mL),蒸馏水洗涤三次(3×10mL),收集有机相,减压除去溶剂,残余物经过硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(甲醇)=10:1]纯化得到淡黄色液体(rac)-2-(3-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮,收率84%。
其表征数据为:
实施例233
基于实施例232,将实施例232中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其S型手性异构体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(S)-2-(3-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例234
基于实施例232,将实施例232中的原料(rac)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐改为其R型手性异构体(R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸盐酸盐,其他条件相同。以同等收率得到其手性产物(R)-2-(3-甲基苯基)-3-甲基5-甲基5-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑环硝酮。
实施例235-241
基于实施例232,将实施例232中的溶剂THF换为1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例242-248
基于实施例232,将实施例232中的溶剂二氯甲烷换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例249-255
基于实施例232,将实施例232中的溶剂甲醇换为乙醇,THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇,氯仿,1,2-二氯乙烷,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例256-261
基于实施例232,将实施例232中的溶剂氯仿换为THF,1,4-二氧六环,乙腈,乙二醇二甲醚,1,2-二氯乙烷和甲基叔丁基醚,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
实施例262-264
基于实施例232,将实施例232中的氧化剂mCPBA换为MnO2、Na2WO4、过氧化氢,其他条件相同,以同等收率得到环状硝酮产物。
以上实施例中,任一反应步骤的产物均可累计。
本发明不限于上述实施方式,任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化,凡是与本发明具有相同或者相近的技术方案,均落入本发明的保护范围之内。
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