一种鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明涉及一种鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺的合成方法。

背景技术

皮肤角质层是厚20μm的薄膜层，是防止外界有害刺激如各种化学物质和微生物等经皮渗透，对人体造成损伤的重要屏障，还可以防止水分和营养物质的丢失。角质层细胞间脂质由神经酰胺、胆固醇、胆固醇酯、脂肪酸等构成，通过形成含有水分子(结合水)的片层结构，具有保湿和屏障功能。

神经酰胺是角质层细胞间脂质的主要成分，占50％以上。神经酰胺可渗透到角质层中，补充角质层细胞间脂质，增强皮肤屏障功能，减少皮肤过敏。神经酰胺还可显著增强角化细胞之间粘着力，改善皮肤干燥程度，减少皮肤脱屑现象。另外，神经酰胺具有很强的缔合水分子的能力，通过在角质层中形成网状结构来维持皮肤水分。最新研究还发现，神经酰胺是细胞的第二信使，它与细胞的识别、生长、增殖和分化有关，可延缓皮肤衰老。

从动植物中提取的纯天然神经酰胺，含量低且价格昂贵。而合成神经酰胺与纯天然品相比，虽然价格相对低廉，但若添加到能使其充分发挥效果的量，则依然价格不菲，并且神经酰胺熔点高，油水难溶，配方应用困难。为此，我们开发出一种与神经酰胺结构类似，又具备纯天然神经酰胺同等的屏障修护效果的神经酰胺类似物，并将其应用为护肤品的修护功效活性原料。该神经酰胺类似物——透润神经酰胺，INCI名称为鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺，经第三方功效评估，具有显著的敏感肌屏障修护功效，相比于神经酰胺NG，透润神经酰胺更容易合成、生产成本更低，且熔点更低，即更方便护肤化妆品的配方应用。

针对鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺的制备，已有部分文献报道。

CN 112441937公开了一种使用烯丙基溴与十六醇先反应生成烯丙基烷基醚，再通过间氯过氧苯甲酸氧化得到缩水甘油醚，然后与乙醇胺、烷基羧酸甲酯反应得到产物的方法，但在反应过程中使用氢化钠、间氯过氧苯甲酸等危险等级高，且腐蚀性强的反应助剂，不利于工业化大规模生产。

因此，本领域迫切需要一种产率高、操作简便安全、方法简单、成本低廉的透润神经酰胺的合成方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种产率高、操作简便安全、方法简单、成本低廉的透润神经酰胺的合成方法。

在本发明的第一方面，提供了一种鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺的合成方法，包括以下步骤：

(a)在第一溶剂中，在催化剂和碱存在下，将十六醇与1,3-二氯丙醇通过“一锅法”进行反应，得到十六烷基缩水甘油醚(化合物1)

(b)将步骤(a)得到的化合物1与乙醇胺混合，进行开环反应，从而得到仲胺衍生物(化合物2)

(c)将步骤(b)得到的化合物2与棕榈酸甲酯混合，进行缩合反应，从而得到鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺

在另一优选例中，所述步骤(a)的反应时间为6-10h，优选8h，例如6.5h、7h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h。

在另一优选例中，在步骤(a)中，所述催化剂选自下组：四丁基溴化铵、四丁基碘化铵，或其组合。

在另一优选例中，所述催化剂为四丁基溴化铵。

在另一优选例中，步骤(a)中，所述催化剂与十六醇的摩尔比为0.1-0.5：1，优选0.2-0.3:1。

在另一优选例中，在步骤(a)中，所述碱为无机强碱，选自下组：NaOH、KOH、NaH、BuOK、Ba(OH)

在另一优选例中，在步骤(a)中，所述碱与十六烷基醇的摩尔比为2-5:1，例如2.5:1、2.8:1、3:1、3.3:1、3.5:1、4:1。

在另一优选例中，在步骤(a)中，所述1,3-二氯丙醇与十六烷基醇的摩尔比为1-1.6:1，例如1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1。

在另一优选例中，在步骤(a)中，所述反应在30-70℃进行，例如35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃。

在另一优选例中，在步骤a)中，所述第一溶剂选自下组：甲苯、石油醚、二氯甲烷、正己烷、四氢呋喃，或其组合。

在另一优选例中，在步骤a)中，所述十六醇与第一溶剂的摩尔体积比为0.2-2mol/L，优选0.5-1.5mol/L，更优选0.5-1mol/L。

在另一优选例中，所述步骤(a)包括：依次加入十六醇、碱、催化剂和第一溶剂，进行混合，升温，然后滴加1,3-二氯丙醇，保温反应，后处理后得到化合物1。

在另一优选例中，所述1,3-二氯丙醇在0.25-2h，优选0.5-1.0h内滴加完成。

在另一优选例中，步骤(b)中，所述化合物1与乙醇胺的摩尔比为1:10-1:25。

在另一优选例中，所述步骤(b)包括：在保护气体氛围下，加入乙醇胺并升温至T2，然后将化合物1在第二溶剂的溶液滴加到乙醇胺中，保温反应时间t2，后处理后得到化合物2。

在另一优选例中，步骤(b)中，所述第二溶剂选自下组：C1-C8的醇类溶剂，或其组合，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇。

在另一优选例中，步骤(b)中，所述保护气体选自下组：氮气、氩气。

在另一优选例中，所述T2为50-100℃，优选70-90℃；所述t2为1-5h，优选2-4h。

在另一优选例中，所述化合物1在第二溶剂的溶液在0.5-5h，优选1-2h内滴加完成。

在另一优选例中，所述后处理包括：蒸除乙醇胺、重结晶、真空干燥。

在另一优选例中，步骤(c)中，所述化合物2与棕榈酸甲酯的摩尔比为0.8-1.2：0.8-1.2，优选1-1.2:1，更优选1.02-1.05:1，例如1.02:1、1.03:1、1.04:1。

在另一优选例中，加入化合物2和碱，升温至T3，然后滴加棕榈酸甲酯，减压反应时间t3，后处理后得到鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺。

在另一优选例中，步骤(c)中，所述碱选自下组：NaOH、Na

在另一优选例中，步骤(c)中，所述碱与化合物2的摩尔比为0.05-0.5:1，优选0.05-0.1:1。

在另一优选例中，所述T3为50-100℃，优选70-90℃；所述t2为1-5h，优选2-4h。

在另一优选例中，所述棕榈酸甲酯在0.5-5h，优选1-2h内滴加完成。

在另一优选例中，所述后处理包括：降温、重结晶、40～45℃下真空干燥。

在另一优选例中，所述重结晶包括：先用正己烷重结晶一次，再用无水乙醇重结晶两次。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了实施例1中化合物1的

图2显示了实施例1中化合物2的

图3显示了实施例1中化合物3的

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，意外地开发了一种鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺的合成方法，具体地，与现有技术相比，本发明使用1,3-二氯丙醇作为制备缩水甘油醚的反应试剂，步骤1的产率提升至90％，极大地提高了产品收率；并且1,3-二氯丙醇相比环氧氯丙烷毒性更低，生产安全性更高。基于该方法，不仅可以高产率制备本发明的产物，而且使用毒性较低的原料，操作安全性高，具有更高的环境友好性、操作简便、可大批量生成。在此基础上完成了本发明。

术语

如本文所用，“四丁基溴化铵”、“TBAB”可互换使用。

如本文所用，“四丁基氯化铵”、“TBAC”可互换使用。

如本文所用，“四丁基氟化铵”、“TBAF”可互换使用。

如本文所用，“四丁基硫酸氢铵”、“TBAHS”可互换使用。

如本文所用，“苄基三乙基氯化铵”、“TEBA”可互换使用。

鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺的合成方法

本发明提供了一种步骤简单，产率高的合成鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺的新方法，包括以下步骤：

1)十六烷基缩水甘油醚合成：十六烷基醇与1,3-二氯丙醇，在碱性条件下得到十六烷基缩水甘油醚；

2)仲胺衍生物合成：步骤1)所得的十六烷基缩水甘油醚与乙醇胺反应得到仲胺衍生物N-羟乙基-3-十六烷氧基-2-羟基丙胺；

3)鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺合成：步骤2)所得的仲胺衍生物与十六烷基羧酸甲酯，在碱性条件下缩合，得到鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺

优选地，本发明的合成方法包括以下步骤：

第一步醚化反应：十六烷基醇、催化剂、碱和溶剂石油醚在室温下搅拌均匀，然后加热至35-70℃，滴加1,3-二氯丙醇。滴毕后，保温反应6-10h。反应完成后，蒸馏，得十六烷基缩水甘油醚(化合物1)。

第二步开环反应：乙醇胺搅拌升温至70-90℃后，滴加十六烷基缩水甘油醚的乙醇溶液。滴毕后保温反应2-4h。减压浓缩除去乙醇胺，粗品精制后，得仲胺衍生物(化合物2)

第三步缩合反应：将仲胺衍生物和碱搅拌下升温至70-90℃，然后滴加棕榈酸甲酯。滴毕后保温反应2-4h。降温后重结晶，得白色鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺(化合物3)

作为优选，步骤1)中所述催化剂为TBAB，TBAC，TBAF，TEBA中的一种或几种组合。

作为优选，步骤1)中所述碱为NaOH，KOH，CH

作为优选，步骤1)中所述十六烷基醇与1,3-二氯丙醇摩尔比为1：1.1-2.0，优选摩尔比1:1.2。

作为优选，步骤1)中所述反应温度为35-70℃，反应时间为6-12h。优选的反应温度50-70℃，优选反应时间为6-10h。

作为优选，步骤2)中所述十六烷基缩水甘油醚与乙醇胺的摩尔比为1:10-1:25，优选摩尔比为1:10。

作为优选，步骤2)中所述反应温度为70-90℃，反应时间为2-4h。优选反应温度为75-80℃，优选反应时间为2h。

作为优选，步骤3)中所述仲胺衍生物与十六烷基羧酸甲酯的摩尔比为1:02-1:10，优选摩尔比为1:1.04。

作为优选，步骤3)中所述反应温度为70-90℃，反应时间为2-4h。优选反应温度为80℃，优选反应时间为2h。

作为优选，步骤3)中所述碱为NaOH，Na

本发明的主要优点包括：

1)本发明所述的合成方法使用1,3-二氯丙醇与十六醇直接混合进行“一锅法”反应，产率相比现有技术显著提高(成醚步骤产率达到90％，总产率超过65％)；

2)本发明所述的合成方法选用毒性更低的原材料(TJ 36-79规定环氧氯丙烷的车间空气中最高容许浓度为1mg/m

3)本发明所述的合成方法操作简便、环境友好、方法简单、成本低廉。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

实施例1.

本实施例提供了一种合成鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺的新方法，所述方法包括以下步骤：

1)十六烷基醇与1,3-二氯丙醇醚化反应：

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向装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的50ml三颈烧瓶中依次加入1.14g十六醇(5mmol)、NaOH(15mmol)、TBAB(0.15mmol)和甲苯10ml，在室温下搅拌20min，升温至50℃，在搅拌下缓慢滴加1,3-二氯丙醇(6mmol)，滴加完毕，于50℃下剧烈搅拌反应8h，冷却至室温。反应液转移至125ml分液漏斗中，用2×25ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用少量的水洗涤2-3次，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，即得十六烷基缩水甘油醚(化合物1)，产率90％，熔点为29.0～29.5℃。核磁谱图见图1。

2)乙醇胺与十六烷基缩水甘油醚开环反应：

向装有冷凝管、恒压滴液漏斗、电动搅拌器和温度计的四口瓶中，依次加入122g乙醇胺(2mol)，开通N

3)仲胺衍生物与棕榈酸甲酯缩合反应：

向装有冷凝管、恒压滴液漏斗、电动搅拌器和温度计的四口瓶中，加入20g化合物2(0.055mol)和0.24g氢氧化钾(0.0043mol)，搅拌下升温至80℃。然后1.5～2h内滴加14.4g棕榈酸甲酯(0.053mol)，需同步减压蒸馏生成的甲醇。滴加完毕后，再减压反应2h。反应结束后降至室温，用正己烷重结晶一次，再用无水乙醇重结晶两次，固体真空40～45℃干燥，得白色鲸蜡基-PG羟乙基棕榈酰胺(化合物3)26.9g(收率81％)，熔点78～79℃。总收率67.07％。核磁谱图见图3。

实施例2.反应时长筛选实验

重复实施例1的步骤1)，其中对反应时长进行了筛选，选用的反应时长和实验结果如下表1所示。

表1

结果表明，当延长反应时间，反应产率明显提高。

实施例3.催化剂筛选实验

重复实施例1的步骤1)，其中对使用的催化剂的种类进行了筛选，选用的催化剂和实验结果如下表2所示。

表2

实施例4.碱筛选实验

重复实施例1的步骤1)，其中对使用的碱的种类进行了筛选，选用的碱和实验结果如下表3所示。

表3

根据表3可知，本发明的步骤1)中，使用无机弱碱(Na

实施例5.碱用量筛选实验

重复实施例1的步骤1)，其中对碱与十六烷基醇的比例进行了筛选，选用的碱与十六烷基醇的比例和实验结果如下表4所示。

表4

实施例6.反应原料用量筛选实验

重复实施例1的步骤1)，其中对1,3-二氯丙醇与十六烷基醇的比例进行了筛选，选用的1,3-二氯丙醇与十六烷基醇的比例和实验结果如下表5所示。

表5

实施例7.反应温度筛选实验

重复实施例1的步骤1)，其中对反应温度进行了筛选，选用的反应温度和实验结果如下表6所示。

表6

讨论

实验表明，本发明的产率提升明显，相比现有技术有显著提升；由于本发明的反应底物的毒性较低，使得生产安全性提高，并且反应完全，收率高(≥85％或更高)，因此未反应的底物更少，导致后期需要回收利用或环保处理的废液(或废弃物)也更少，因此与现有的生产工艺相比，本发明方法具有更高的环境友好性。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。