一种抗肿瘤药物林扎戈利关键酚类中间体的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体地说是涉及一种抗肿瘤药物林扎戈利关键酚类中间体(4-氟-2-甲氧基苯酚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯酚)的制备方法。

背景技术

4-氟-2-甲氧基苯酚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯酚都是制备抗肿瘤药物林扎戈利(Linzagolix)的关键酚类中间体。子宫肌瘤(uterine fibroids，UF)是常见的子宫肌肉组织良性肿瘤，影响育龄女性，肌瘤大小不等，从无法发现到巨大肿块。由于长期医疗手段很少，每年有许多子宫肌瘤女性患者接受子宫切除术。子宫肌瘤的症状范围广泛，包括严重的月经出血、贫血、骨盆压力和腹胀、尿频和疼痛，这些都会使人极度虚弱，对生活质量产生重大影响。新药Linzagolix是第一种也是唯一一种可提供灵活剂量方案的口服GnRH拮抗剂，包括联用和不联用激素加回疗法(add-back therapy，ABT)。Linzagolix是一种选择性的非肽类促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂通过竞争抑制内源性GnRH信号传递垂体中的GnRH受体结合，从而调节下丘脑-垂体-性腺轴，用于育龄期成年女性(≥18岁)，治疗与子宫肌瘤(uterine fibroids，UF)相关的中度至重度症状。

文献报道的4-氟-2-甲氧基苯酚等林扎戈利酚类中间体的制备方法主要有：

1)以4-氟-2-甲氧基苯硼酸为起始原料，经过催化氧化得到4-氟-2-甲氧基苯酚(ChemistrySelect 2020,5,2419–2423)，反应式如下：

该方法原料昂贵，用到一系列比较贵的催化剂和溶剂，且收率没有较大的优势，并不适合该产品的商业化。

2)以5-氟-2-氯苯甲醚为起始原料，经过催化反应得到4-氟-2-甲氧基苯酚(J.Am.Chem.Soc.2016,138,13493-13496)，反应式如下：

该方法原料不易得到，也同样用到一系列比较贵的催化剂和溶剂，对于该中间体来说，没有很大的工艺优势。

3)专利US 6110956提供了一种方法，以4-氟-2-羟基苯乙酮为起始原料，经上甲基，氧化，脱保护步骤，得到4-氟-2-甲氧基苯酚，反应式如下：

/>

该方法原料不易得到，比较贵，且操作步骤较长，用到mCPBA氧化剂，不适合工业放大，更加不利于该中间体的商业化。

发明内容

为了解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种操作简单、原料便宜、催化剂易得、反应污染小、成本低的抗肿瘤药物林扎戈利关键酚类中间体(4-氟-2-甲氧基苯酚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯酚)的制备方法。

一种抗肿瘤药物林扎戈利关键酚类中间体的制备方法，以4-氟-2-甲氧基苯胺或4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为原料，经过微反应器内的重氮化反应和热分解反应，得到目标产物4-氟-2-甲氧基苯酚或4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯酚。

作为优选，所述微反应器包括前段预冷装置、冷却管式反应器和加热管式反应器。

作为优选，所述抗肿瘤药物林扎戈利关键酚类中间体的制备方法，包括下述步骤：

(1)在反应器中加入水，硫酸，4-氟-2-甲氧基苯胺或4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺或4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液；

(2)步骤一的硫酸溶液进入微反应器中，开启前段预冷装置流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-10～10℃，然后进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以一定速率V1通入亚硝酸钠水溶液，维持温度在-5～15℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以一定速率V2通入硫酸铜硫酸溶液，升温反应，维持温度在60～110℃，最后得到反应液，经过后处理得到成品。

作为优选，步骤(1)中，4-氟-2-甲氧基苯胺或4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与硫酸物质的量之比为1：2～8。

作为优选，步骤(2)中，4-氟-2-甲氧基苯胺或4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺硫酸盐：亚硝酸钠：硫酸铜：硫酸物质的量之比为1：1～2：0.14～0.3：0.1～0.22。

作为优选，步骤(2)中，预冷温度为-5～0℃，冷却管式反应器温度维持在0～5℃，加热管式反应器温度维持在90～100℃。

作为优选，步骤(2)中，速率V1为5.8～11.7mL/min，速率V2为3～6mL/min。

作为优选，步骤(2)中，原料为4-氟-2-甲氧基苯胺时，后处理采用分液、精馏；原料为4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺时，后处理采用抽滤、重结晶。

作为优选，所述抗肿瘤药物林扎戈利关键酚类中间体的制备方法，具体包括下述步骤：

(1)在反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液；

(2)步骤一中硫酸溶液进入微反应器中，开启前段预冷装置流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，经过萃取分液，精馏，得到成品。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明抗肿瘤药物Linzagolix关键酚类中间体的制备方法过程中，没有使用价格昂贵的催化剂或溶剂，后处理简单，产品纯度高，成本低；

(2)连续流的使用使得重氮化反应的安全性大大提升，对产品的商业化起到至关重要的作用。

附图说明

图1是本发明微反应器的流程示意图；

图2是本发明制备得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯酚的核磁谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但发明的保护范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。

实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；涉及的百分比，如无特殊说明，均为质量百分比；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1

一种抗肿瘤药物林扎戈利关键酚类中间体的制备方法，装置流程参照图1，具体包括下述步骤：

(1)在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，经物料混合器搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

(2)步骤(1)中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器2，冷却管式反应器2中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器3，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品52.8g，收率74.9％，GC纯度99.6％。

实施例2

在1000mL反应器中加入444g水，198g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品45.8g，收率64.9％，GC纯度99.2％。

实施例3

在1000mL反应器中加入444g水，395g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品39.6g，收率56.2％，GC纯度98.3％。

实施例4

在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-10～-5℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品50.3g，收率71.3％，GC纯度99.1％。

实施例5

在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在10～15℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品46.3g，收率65.7％，GC纯度98.6％。

实施例6

在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在80～90℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品37.6g，收率53.3％，GC纯度97.3％。

实施例7

在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在100～110℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品45.8，收率65％，GC纯度99％。

实施例8

在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以5.8mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品51.3g，收率72.8％，GC纯度99.2％。

实施例9

在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以8mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品26.3g，收率37.3％，GC纯度86.8％。

实施例10

在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以3mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品46.1g，收率65.4％，GC纯度98.8％。

实施例11

在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入70g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以5.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入200g乙酸乙酯萃取，萃取，50mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品50.6g，收率71.8％，GC纯度99.6％。

实施例12

在5000mL反应器中加入2220g水，1480g硫酸，搅拌分批加入350g4-氟-2-甲氧基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，加入1000g乙酸乙酯萃取，萃取，250mL水洗一次，分出有机相，脱去溶剂，减压精馏，得到成品263.5g，收率74.7％，GC纯度99.6％。

实施例13

在1000mL反应器中加入444g水，296g硫酸，搅拌分批加入92.3g4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，反应液冷却至5～10℃，抽滤，得到固体，固体加入150g乙醇重结晶，抽滤，烘干得到成品67.9g，收率73.2％，HPLC纯度99.7％；制备得到的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯酚的核磁谱图如图2所示。

实施例14

在5000mL反应器中加入2220g水，1480g硫酸，搅拌分批加入461.5g4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，搅拌均匀后，得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的硫酸盐的硫酸溶液。

步骤一中硫酸溶液通过微管路进入微反应器中，开启前段预冷装置1流通降温，并进行溶液温度检测，使温度稳定在-5～0℃，以速率30mL/min进入冷却管式反应器，冷却管式反应器中以6mL/min通入重量比为25％亚硝酸钠水溶液，维持温度在0～5℃，反应完毕后，混合液进入加热管式反应器，以4.5mL/min通入含有16.3％硫酸铜和含有7.6％硫酸的水溶液，维持温度在90～100℃，最后得到反应液，反应液冷却至5～10℃，抽滤，得到固体，固体加入750g乙醇重结晶，抽滤，烘干得到成品336.7g，收率72.6％，HPLC纯度99.7％。

最后，还需要注意的事，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。