一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法。

背景技术

盐酸甲氧氯普胺为多巴胺2(D2)受体拮抗剂，同时还具有5-羟色胺4(5-HT4)受体激动效应，对5-HT3受体有轻度抑制作用。本品可作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。对中枢其他部位的抑制作用较微，有较弱的安定作用，较少引起催眠作用。对于胃肠道的作用主要在上消化道，促进胃及上部肠段的运动；提高静息状态胃肠道括肌的张力，增加下食管括肌的张力和收缩的幅度，使食管下端压力增加。阻滞胃—食道反流，加强胃和食管蠕动，并增强对食管内容物的廓清能力，促进胃的排空，促进幽门、十二指肠及上部空肠的松弛，形成胃体与上部沁肠间的功能协调。这些作用可增强本品的镇吐效应。用于化疗、放疗、手术、颅脑损伤、脑外伤后遗症、海空作业以及药物引起的呕吐；用于急性胃肠炎、胆道胰腺、尿毒症等各种疾患之恶心、呕吐症状的对症治疗；用于诊断性十二指肠插管前用，有助于顺利插管；胃肠钡剂X线检查，可减轻恶心、呕吐反应，促进钡剂通过。因此，在临床上使用广泛，市场前景优良。

本品最早(1979年)在国外上市的是注射液，原研厂家：BAXTER，规格；5mg/ml(2ml、10ml、30ml)。1980年由ANIPHARMS在美国上市了片剂，规格：5、10mg。1999年Crinos在意大利上市了鼻喷剂，规格：10、20mg/喷(2ml、4ml)。甲氧氯普胺针剂和口服制剂已上市多年，止吐作用已得到多项临床试验的肯定。国内有多家药企的仿制品上市，然而国内尚没有一家企业生产盐酸甲氧氯普胺的原料药，5家登记备案的原料均为甲氧氯普胺碱体。国家公布的参比制剂目录中甲氧氯普胺片剂及注射液所使用的原料均为盐酸甲氧氯普胺一水合物，因此甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物成盐工艺可有效解决国内企业开展该品种的一致性评价工作所遇到的原料药可及性问题。

目前报道甲氧氯普胺碱体成盐的工艺非常少，法国专利1453845中介绍的成盐工艺需要在异丙醇中加热至接近沸点的情况下滴加盐酸/异丙醇溶液，这种操作会导致生成2-氯丙烷，它是一基因毒性杂质，并且2-氯丙烷还会与苯胺中的氨基发生亲核取代反应得到一个杂质，不利于药品的安全性。并且多次实验所得产物均为无水物。

中国专利CN113354553A中报道的成盐方法，采用丙酮、异丙醇、乙腈、四氢呋喃等作为溶剂，在0～5℃下滴加浓盐酸成盐，通过实验发现，该工艺很难得到一水合物，大多数情况下得到的是二盐酸盐，产物发粘。

文献Arch.Pharm，313，297-300,1980中报道的方法是采用丙酮和水的混合物作为溶剂，滴加浓盐酸溶解后加入大量的丙酮析晶。实际操作过程中前期丙酮和水的量极少，与碱体混合后几乎无法有效搅拌，不适合工业化生产，且加入大量丙酮后析晶困难。

总之，现有技术中还缺少合适的甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物结晶方法，而有机水合物的结晶过程对溶剂等结晶条件非常敏感，稍作变化就会对能否结晶、结晶水数量和结晶产品的纯度产生显著的影响。因而，如何得到高纯度的甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物仍然是本领域亟需解决的问题。

发明内容

针对现有技术的问题，本发明提供一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法，目的在于优化结晶条件，实现高纯度甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备。

一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，将甲氧氯普胺碱体溶解在极性溶剂中，加入盐酸得到混合溶液；

步骤2，向所述混合溶液加入甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的不良溶剂，结晶，分离，即得；

所述不良溶剂选择异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或两种及以上的混合物。

优选的，所述不良溶剂为丙酮、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。

优选的，所述甲氧氯普胺碱体与极性溶剂的用量比为1g：2ml～10ml。

优选的，步骤1中，所述混合溶液的pH为2.0～6.0，优选为4.0～6.0。

优选的，步骤1中，溶解和加入盐酸的温度为25℃～80℃。

优选的，步骤1中，所述盐酸为20％～38％的HCl水溶液。

优选的，步骤1中，所述极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种及以上的混合物。

优选的，步骤2中，所述结晶的温度为-5℃～30℃。

优选的，步骤2中，所述结晶的温度为0℃～20℃。

优选的，所述极性溶剂与不良溶剂的用量为体积比1:0.5～5.0。

本发明提出了一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法，通过优化结晶的条件，能够制备得到高纯度的甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物。此外，本发明的方法还具有操作简便、收率高、产品稳定性高的优点。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为实施例1制备的甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的核磁氢谱。

具体实施方式

以下实施例中所用的试剂和材料无特别说明的均为市售品。

实施例1

本实施例的反应式如下：

具体操作为：50.1g甲氧氯普胺碱体(0.167mol)与250mlDMF混合，加热至40～45℃搅拌溶解，滴加17克浓盐酸(0.168mol)调节pH＝5.0，滴毕加入丙酮400ml搅拌降温，于20℃下搅拌4小时，过滤、丙酮洗涤，40℃减压干燥5小时，得到甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物45.3克，收率76.57％，HPLC纯度99.87％，熔点：183.5～184℃，核磁氢谱图谱见图1，溶剂DMSO-d6，归属情况见下表：

核磁氢谱表明本实施例合成的产品是甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物。

实施例2

50.1g甲氧氯普胺碱体(0.167mol)与250mlDMF混合，加热至40～45℃搅拌溶解，滴加17克浓盐酸(0.170mol)调节pH＝3.5，滴毕加入乙酸乙酯400ml搅拌降温，于0～5℃下搅拌4小时，过滤、乙酸乙酯洗涤，40℃减压干燥5小时，得到甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物49.5克，收率83.67％，熔点：183～184℃，HPLC纯度99.83％。

实施例3

50.1g甲氧氯普胺碱体(0.167mol)与300mlDMA混合，加热至45～50℃搅拌溶解，滴加16.8克浓盐酸(0.166mol)调节pH＝5.8，滴毕加入乙酸乙酯500ml搅拌降温，于15℃下搅拌4小时，过滤、乙酸乙酯洗涤，40℃减压干燥5小时，得到甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物43.0克，收率72.68％，熔点：182.5～183.5℃，HPLC纯度99.70％。

实施例4

50.1g甲氧氯普胺碱体(0.167mol)与200ml甲醇混合，加热至50～60℃搅拌溶解，滴加17克浓盐酸(0.168mol)调节pH＝5.2，滴毕加入甲基叔丁基醚400ml搅拌降温，于0～5℃下搅拌4小时，过滤、甲基叔丁基醚洗涤，40℃减压干燥5小时，得到甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物47.0克，收率79.44％，熔点：182.5～183.5℃，HPLC纯度99.72％。

实施例5

50.1g甲氧氯普胺碱体(0.167mol)与150ml二甲基亚砜混合，加热至30～40℃搅拌溶解，滴加17克浓盐酸(0.168mol)调节pH＝5.3，滴毕加入甲基叔丁基醚500ml搅拌降温，于0～5℃下搅拌4小时，过滤、甲基叔丁基醚洗涤，40℃减压干燥5小时，得到甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物47.7克，收率80.62％，熔点：183～184.5℃，HPLC纯度99.75％。

实施例6

50.1g甲氧氯普胺碱体(0.167mol)与250mlDMF混合，加热至40～45℃搅拌溶解，滴加25％的稀盐酸(0.168mol)调节pH＝5.1，滴毕加入乙酸乙酯500ml搅拌降温，于0～5℃下搅拌4小时，过滤、乙酸乙酯洗涤，40℃减压干燥5小时，得到甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物48.7克，收率82.32％，熔点：183～185℃，HPLC纯度99.77％。

实施例7

50.1g甲氧氯普胺碱体(0.167mol)与250mlDMF混合，加热至40～45℃搅拌溶解，滴加30％的稀盐酸(0.167mol)调节pH＝5.8，滴毕加入乙酸乙酯500ml搅拌降温，于0～5℃下搅拌4小时，过滤、乙酸乙酯洗涤，40℃减压干燥5小时，得到甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物49.17克，收率83.11％，熔点：183～185℃，HPLC纯度99.78％。

对比例1

参照专利CN113354553A实施例4的方法将甲氧氯普胺游离碱(50.1g)、异丙醇(40.0g)、纯化水(1.0g)加入到100ml三口瓶中，于0～5℃滴加浓盐酸(1.69g，1.0当量)，保温搅拌析晶，过滤，少量异丙醇淋洗，滤饼于40℃真空干燥，得到的固体熔点小于150℃，基本认为得到的主要是二盐酸盐和碱体的混合物。

对比例2

50.1g甲氧氯普胺碱体(0.167mol)与250mlDMF混合，加热至40～45℃搅拌溶解，滴加37％的稀盐酸(0.190mol)调节pH<2，滴毕加入乙酸乙酯500ml搅拌降温，于0～5℃下搅拌10小时，过滤、乙酸乙酯洗涤，40℃减压干燥5小时，得到白色固体48克，收率81％，熔点小于150℃，没有得到纯的目标产物甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物。

通过上述实施例可以看到，本发明的方法制备甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的纯度为99.70％-99.87％，纯度很高。此外，本发明方法工艺简单、重复性好、易于操控、收率高，完全符合欧洲药典9.0及美国药典USP43的要求，适合工业化生产。