用于监测多个病变的系统和方法

关于联邦政府资助的研究或开发的声明

——相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年4月26日提交的美国非临时申请第17/240,222号的权益，该美国非临时申请通过引用并入本文。

背景技术

本发明涉及用于评估疾病治疗的技术，并且特别是用于特别是在大量或高密度的病变(lesion)的情况下提供改进的病变跟踪的计算机化评估系统的技术。

转移是癌症相关死亡的主要原因。在转移中，原发性癌症的细胞从它们最初形成的地方脱离并且行进遍及身体以产生新的病变。每个转移病变对治疗可以作出不同的响应，并且因此病变水平评估对于全面了解疾病响应可能是必要的。然而，这样的病变评估是困难的，并且通常需要对多达数百个对应病变进行手动匹配，这是乏味、主观且容易出错的任务。

医学成像是用于识别转移病变并监测其进展和治疗响应的重要工具。在医学成像中，造影剂(例如，对疾病组织具有亲和力的放射性同位素)被注入患者体内并且使用成像模态(例如，MRI、CT和/或PET)进行跟踪。

获取病变的图像的能力已经导致对使用此类图像进行病变跟踪的自动方法的研究。在这些系统中，例如通过在时间上分开的不同图像中的分子成像特征(例如，摄取)来自动识别病变。对这些图像的比较使得能够评估疾病进展和/或治疗的疗效。

转让给本发明的受让人并且通过引用并入本文的题为“Image EnhancementSystem for Bone Disease Evaluation”的美国专利10,445,878描述了用于骨骼系统中存在的肿瘤的病变跟踪系统，其中骨骼系统呈现了有关节但刚性的目标，简化了纵向采集图像的配准。用于遍布整个患者解剖结构的转移病变的更通用的病变跟踪系统仍然是困难的。

发明内容

本发明人已经识别当前方法中对自动病变跟踪的重要缺陷，这些缺陷限制了当前方法对病变跟踪的广泛适用性，包括：(1)无法适应高病变密度，该高病变密度可以在连续图像中产生多个或模糊的病变交叠；以及(2)无法正确地解释或区分分裂、合并、出现或消失的病变。本发明通过基于病变周围的共形扩张区域的优化来解决该前一问题，该优化更好地识别较晚图像中的对应病变。通过由肿瘤轮廓中的特征不规则性通知的聚集处理来解决病变随时间的可变性。

在一个实施方式中，本发明提供了用于评估患者的癌症治疗的装置，该装置采用电子计算机，该电子计算机执行所存储的程序以：

(a)接收对患者的组织的第一扫描和随后的第二扫描，第一扫描和第二扫描揭示患病组织；

(b)执行第一扫描和第二扫描的配准；

(c)识别第一扫描中的来自疾病组织的第一病变和第二扫描中的来自疾病组织的第二病变；

(d)测量第一病变周围的第一区域与第二病变周围的第二区域的交叠；

(e)基于第一病变与第二病变之间的经全局优化的交叠，将第一病变分配给对应的第二病变；以及

(f)比较对应的第一病变和第二病变的变化以提供指示疾病进展的报告。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是通过使用全局优化处理来更好地识别对应的病变(特别是在病变域拥挤时)。

在一些实施方式中，全局分配执行可以采用Munkres分配算法的线性优化。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是提供可以利用可用优化工具识别对应的病变的方法。

报告可以将病变的类别识别为出现的、消失的或对应的，其中对应的病变包括在第一扫描和第二扫描中的相同病变的表示，出现的病变是第二扫描中的在第一扫描中没有对应病变的病变，以及消失的病变是第一扫描中的在第二扫描中没有对应病变的病变。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是与简单的总体积测量相比正确地区分这些类别的病变，从而使得能够更好地了解病变对治疗的响应的变化。

在一些实施方式中，报告可以识别第一扫描与第二扫描之间的不同病变的病变体积的不同变化。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是提供可以特定于不同的各个病变或病变组的纵向体积比较。

本发明可以包括以下步骤：在步骤(c)之后对病变进行聚集，以将第一扫描和第二扫描中的一个扫描中的至少两个病变组合为第一扫描和第二扫描中的所述一个扫描中的单个病变，所述至少两个病变与第一扫描和第二扫描中的另一扫描中的单个病变交叠。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是适应病变可以分裂和合并的事实，以在例如不将分裂病变视为新的或出现的病变的情况下提供对病变响应的改进测量。

与单个病变的尺寸相比，病变的组合可以评估若干病变的间隔。在一个实施方式中，可以相对于若干病变的中心之间的轴线测量单个病变的尺寸，例如，其中尺寸是单个病变的与轴线具有不超过预定角度间隔的最长弦。在一些情况下，预定角度间隔小于10度。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是提供由倾向于保留病变不对称性的生物处理通知的聚集处理。

病变周围的区域可以是大于病变的共形区域。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是在分析中保留关于病变的轮廓的交叠信息以进行改进的分析。

在一些实施方式中，病变周围的区域扩张至少15mm的裕量。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是在错误配准的不敏感性与无法在拥挤的病变域中正确地区分病变之间实现折衷。

扫描可以是分子成像扫描。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是通过了解与患病组织相关联的并通过医学成像揭示的生物处理或生理处理中的变化来实现经告知病变的识别。

配准可以提供三维非刚性配准。

因此，本发明的至少一个实施方式的特征是例如区别于骨骼疾病的分析，在明确限定的器官之外的软组织中良好地工作。

这些特定的目的和优点可以仅适用于落入权利要求内的一些实施方式，并且因此不限定本发明的范围。

附图说明

图1是与本发明相关联的硬件的简化框图，其示出了用于获得用于本发明实践的分子(例如，PET或SPECT)扫描和/或解剖(例如，CT、MRI或US)扫描的扫描处理；

图2是示出对患者的整个身体中的多个分散病变区域提供定量测量的主要步骤的流程图；

图3是在本发明的一个实施方式中使用的对病变进行聚集的处理的图形表示，并且示出了相关的尺寸和轴线；

图4是可以通过全局处理正确地隔离的交叠病变的简化图；以及

图5是提供本发明可能的报告的屏幕显示的表示。

优选实施方式的详细描述

系统硬件

现在参照图1，在将造影剂14(例如，诸如放射性示踪剂)引入患者12体内之后，能够进行可以从中识别病变的医学成像(例如，分子成像)的扫描仪10可以对患者12进行扫描。

在一个示例中，扫描仪10可以是PET(正电子发射断层扫描)扫描仪。如在本领域中通常理解的，PET是产生三维图像数据的核医学成像技术，该三维图像数据揭示由分子成像剂14优先迁移到全部或部分患病组织(之后称为“病变”)反映的体内的功能过程。在这种情况下，分子成像剂14将是附着于生物活性分子的正电子发射放射性核苷酸，该生物活性分子被选择为参与病变的代谢。

可以对患者12进行多次成像，包括至少两次不同的扫描以产生分子成像数据15，该分子成像数据15可以被收集为两次“扫描”16a和16b，例如在通过化疗、放射疗法等对患者12的治疗阶段之前进行的扫描16a和之后进行的扫描16b。可选地，可以利用通过其他扫描仪20进行的附加扫描对功能扫描16进行补充，所述其他扫描仪20例如是诸如可以提供呈现通常没有代谢信息的解剖信息的较高分辨率的图像数据18的常规千伏或兆伏CT(计算机断层扫描)、MRI(磁共振成像)或超声系统。通常，扫描16结合图像数据18将呈现多个点中的分子成像剂14的测量值，每个点与三维分布的体积元素(体素)相关联，但是为了清楚起见仅示出了两个维度。

如下文将更详细地描述的，可以由电子计算机22接收治疗前和治疗后扫描16以进行处理。通常，电子计算机22包括与存储器26通信的一个或更多个处理单元24，该存储器26保存用于实现本发明的部分的数据和所存储的程序28。计算机22可以与用于基于扫描16显示彩色输出图像的图形显示器30通信并且可以与诸如键盘、鼠标等的用户输入设备32通信，每个用户输入设备使得能够由用户输入数据。通常，程序显示器30将基于患者12体内的多个病变位置内的放射性示踪剂摄取的测量来显示指示疾病进展或消退的输出。这些测量可以基于一次或两次扫描16。将针对跟踪来自癌症的转移病变来描述本发明；然而，发明人设想本发明还可以用于各种癌性病变和非癌性病变，包括但不限于皮肤病变、视网膜血管网异常、与阿尔茨海默氏病和多发性硬化症相关的脑部病变、各种息肉和囊肿、动脉钙化、淋巴结发炎等。

编程操作

现在还参照图2，如处理框33所指示的，程序28可以通过输入设备32接受表征正在治疗的癌症或其他疾病的类型的配置信息、用于访问扫描16的文件名以及成像14的类型(例如，正在使用的分子成像剂的类型)的标识。用分子成像剂14成像的非限制性示例包括18F-FLT(3'-脱氧-3'-[18F]氟-L-胸苷)和18F-FDG(2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖)，18F-FLT是在正合成DNA的增殖细胞中快速累积并且可以用PET成像的细胞增殖的标记物。18F-FLT和18F-FDG可以用于对上尿路上皮癌、直肠癌、乳腺癌、肺(非小细胞)癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、阑尾癌、腺样癌和鳞状细胞癌以及转移性黑色素瘤进行成像。

本发明还设想使用将组织病变与健康组织进行区分的其他方法，例如来自扩散加权磁共振成像(DW-MRI)成像的参数扩散图、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)示踪剂以及甚至没有病变增强材料的解剖表征。

在采集之后，可以根据处理框34使用三维配准处理对治疗前和治疗后扫描16进行配准或相互匹配。在一个示例中，该配准可以使分别在较晚扫描和较早扫描16a和16b中的体素值之间的平方差之和最小化，尽管发明人设想了使用诸如归一化互信息等的其他配准目标函数的可能性。来自CT机器(或诸如MRI机器的其他解剖成像设备)的体素值优选地用在来自PET机器的分子成像数据上，以独立于病变的可能变化来执行解剖对准。本发明还设想可以仅使用这些或其他配准技术进行二维配准。

在一个示例实施方式中，如通过引用并入本文的Rueckert,D.，Sonoda,L.I.，Hayes,C.，Hill,D.L.G.，Leach,M.O.，Hawkes,D.J.，1999年，“Nonrigid registrationusing free-form deformations:application to breast MR images”，IEEE Trans.,Med.Imaging 18，18:712-21中描述的，可以使用利用三阶B样条插值和分层控制网格的自由形式变形对扫描16b应用可变形配准。如下面所讨论的，所得配准提供了变换域T，该变换域T将被应用于从较晚扫描16b获得的二元病变掩模(binary lesion mask)。

仍然参照图2，在随后的处理框36处，可以针对扫描16a和扫描16b中的每个扫描准备三维的二元病变掩模38，例如二元病变掩模38在每个体素处用值“1”表示病变40并且用“0”表示不存在病变。如上所述，扫描16提供了表示在整个患者12体内的三维分散体素处的分子成像剂摄取的一组数据点。生成二元病变掩模38的一种方法可以针对例如刚好高于背景摄取水平的阈值对区域42内的分子成像摄取值进行评估。然后，可以将患者12的具有高于阈值52的分子成像剂摄取值的体素识别为病变40。设想其他识别技术，包括例如基于摄取梯度的方法或成像特征识别方法。在为扫描16b产生二元病变掩模38之后，将上面讨论的变换域T应用于该掩模38，使得用于扫描16a和扫描16b的掩模被近似配准。

然后，可以例如通过形态学数学扩张来扩张或扩展二元病变掩模38的经标识病变40，该形态学数学扩张在一个或更多个连续迭代中将病变40的外围的边界扩展预定裕量。重要的是，该扩张是共形的并且不假设球形病变，而是遵循实际的病变外表面。在一个实施方式中，扩张在25mm与30mm之间，并且理想地在15mm与40mm之间。在一些实施方式中，扩张可以不是在所有方向上都是均匀的(例如，球形)，而是可以沿着已知病变遵循的特定解剖方向(例如，乳房导管)相对较长，或者可能受预期没有病变的组织限制，例如受骨骼或其他解剖结构(例如，颅骨、其他骨骼)限制。

对扫描16a和扫描16b两者执行这种扩张，以在每个扫描16中的病变40周围创建扩展区域42。区域42限定了扫描16a和扫描16b的不同的对应区域42之间的交叠46。扩张量控制交叠46，从而设置系统识别错误配准但仍对应的病变40(即，在不同的扫描16a和扫描16b中的相同病变)的能力，并且可以按照该原理所指导的进行调整。在一个实施方式中，可以在扫描16的不同部分中根据病变40的局部密度(每体积的病变量)来动态地改变扩张量，从而在存在较低密度时增加扩张。例如，可以计算密度以将球形区域限定为包围待扩张的病变40的球体直径的预定多倍(例如，五倍)。

仍然参照图2，在随后的处理框44处，对扫描16a中的每个病变40和扫描16b中的每一个病变40的交叠46的量进行编译。该信息可以被记录在例如尺寸NxN的逻辑矩阵M中，其中N是在扫描16a或扫描16b中识别的病变的最大数目，并且每个矩阵元素Mi,j描述由下标i和下标j数字标识的区域42的交叉中的基数(“i”是扫描16a中的病变40的识别号，“j”是扫描16b中的病变40的任意识别号)。交叉的基数最简单地是交叠46中的体素的数目。

在随后的处理框48处，通过聚集操作解决在扫描16a与扫描16b之间病变已经合并或分裂的可能性，该聚集操作以其他方式将单个给定扫描16a或扫描16b中的分离的病变40和40'链接为一个病变40。聚集操作分别考虑每个扫描16a(用于合并病变40)和扫描16b(用于分离病变40)。

现在参照图3，对任一扫描中的病变40的聚集限于对第一扫描中的与另一个扫描中的共同病变交叠的病变40的分析。例如，较晚扫描16b中的病变40b和病变40c(为了清楚起见，在此由它们的区域42表示)可以通过它们与较早扫描16a中的病变40a的交叠而链接，并且因此被考虑进行聚集。在聚集处理中，在病变40b和40c的质心52之间限定轴线50，并且在那些质心52之间确定距离d。然后在(为了清楚起见，在图3中从病变40b和病变40c复制和移位的)病变40a上形成对应的距离d'，该距离d'是在轴线54的角度范围内评估的通过病变40a的质心52'的最长弦，该轴线54的角度范围具有平行于轴线50的中心位置和距该中心位置预定角度偏差的范围极值(具有等于角度偏差两倍的顶角并以轴线50为中心的锥体)。在一个实施方式中，角度范围可以是正5度或负5度。如果d的长度小于d'，则病变40b和病变40c被聚集为单个逻辑病变以用于后续分析。注意，如所描述的，该处理对于在扫描16a与扫描16b之间分裂和组合的病变40都进行操作。在存在多于一个病变的情况下，轴线50可以是例如通过最小二乘法拟合到质心52的线。

再次参照图2和处理框60，然后以任意但病变唯一的序列对病变40重新编号，并且现在考虑到在一个扫描16中聚集的病变40和病变40'相对于与另一个扫描16中的病变的交叠46中的体素数目的联合，利用交叠46重建上面所描述的矩阵M。现在分析由聚集如此限定的病变40以识别扫描16a与扫描16b之间的对应病变。重要的是，不同的扫描16a和扫描16b中的病变40的这种关联采用非贪婪全局处理来极大地改善优化。

在一个实施方式中，矩阵M(经调整以适应上面所描述的聚集)用于形成其中Ci,j＝1/Mi,j的成本矩阵C(反映了使病变40间的交叠最大化的期望)，并且该成本矩阵用于解决扫描16a中的病变40到扫描16b中的病变40的线性分配问题。在一个实施方式中，该处理可以遵循通过引用并入本文的Jaqaman,K.，Loerke,D.，Mettlen,M.，Kuwata,H.，Grinstein,S.，Schmid,S.L.，Danuser,G.，2008年，“Robust single-particle trackingin live-cell time-lapse sequences”，Nat.Methods 5，第695页至702页中描述的技术。通常，结果是在一个扫描16中的给定病变40可以仅对应于第二图像16b中的单个病变的约束下，对应的病变之间的交叠46的量被全局最大化。

现在参照图4，使用该处理，来自扫描16a的病变40a和病变40b可以分别与来自扫描16b的病变40'a和病变40'b适当地匹配，而不是例如病变40a与病变40'a和病变40'b两者匹配(例如，利用贪婪算法匹配可能发生的情况)。

在随后的处理框62处并且还参照图5，在扫描16a和扫描16b中得到的对应病变40的识别使得每个病变42能够被识别为对应的病变(在扫描16a和扫描16b两者中具有对应物)或在扫描16b中存在但在扫描16a中没有对应物的出现的病变或在扫描16a中具有实例但在扫描16b中没有对应病变的消失的病变40。该信息可以在报告61中提供，例如以图表的形式在显示器30上提供，如图表条目64所指示的，该图表定量地描绘了这些类别中的每个类别中的病变数目。重要的是，还可以在患者的图像66(或可移动的放大部分65)上用从扫描16a或扫描16b中的一个或更多个扫描形成的独有符号67(例如，“x”用于消失的病变，“n”用于出现的病变，以及圆圈用于对应的病变)标记每个病变(对应的、出现的或消失的)，使得医生可以获得对与特定区或区域中(例如，具有更多数量的消失的病变的区域中)的病变相关联的关于这些区域中的治疗疗效的任何趋势的了解。还可以关于病变体积是否已经减小或增加来定量地并且在图像上(例如，利用正号或负号)跟踪(在与单个病变40相关联的弹出68中的放大视图中显示的)各个病变或由(在图表区70中示出的)区限定的病变组。更一般地，阴影区域区72可以应用于图像66，其关于这些区域中病变的病变体积的增加或减小对这些区域提供数学概括，例如，红色示出病变体积的增加，绿色示出病变体积的减小。

在其他实施方式中，报告还可以提供关于造影剂的最大摄取值、平均摄取值、总和摄取值的信息。

某些术语在本文中仅用于参考的目的，因此并不旨在进行限制。例如，术语例如“上”、“下”、“上面”和“下面”指代所参照的附图中的方向。诸如“前”、“后”、“背”、“底部”和“侧部”的术语在一致但任意的参考系内描述了部件的各部分的取向，这通过参考描述讨论中的部件的文本和相关联的附图而变得清楚。这样的术语可以包括以上特别提及的词、其派生词和类似含义的词。类似地，除非由上下文明确地指出，否则术语“第一”、“第二”以及涉及结构的其他这样的数字术语不暗示次序或顺序。

在介绍本公开内容和示例性实施方式的元件或特征时，冠词“一”、“一个”、“该”和“所述”旨在意指存在一个或更多个这样的元件或特征。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在是包容性的并且意指可能存在除了具体指出的那些之外的另外的元件或特征。还应当理解，除非特别标识为执行次序，否则本文中描述的方法步骤、处理和操作不应被解释为必须以所讨论或图示的特定次序执行。还应当理解，可以采用附加的或替选的步骤。

对电子计算机的引用可以被理解为包括可以在独立和/或分布式环境中通信的一个或更多个计算机，并且因此可以被配置成经由有线或无线通信与其他处理器通信，其中，这样的一个或更多个处理器可以被配置成在可以是类似或不同设备的一个或更多个处理器控制的设备上操作。此外，除非另有说明，否则对存储器的引用可以包括一个或更多个处理器可读和可访问的存储器元件和/或部件，其可以在处理器控制的设备内部，在处理器控制的设备外部，并且可以经由有线或无线网络访问。

特别地，本发明并非旨在限于本文中包括的实施方式和图示，并且权利要求应当被理解为包括在所附权利要求的范围内的这些实施方式的修改形式，所述修改形式包括实施方式的一部分和不同实施方式的要素的组合。本文中描述的包括专利公开和非专利公开的所有公开在此通过引用整体并入本文。