一种感冒灵细粒剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种感冒灵细粒剂及其制备方法。

背景技术

感冒是生活中最常见的疾病之一，其主要症状为发热、咳嗽、鼻塞、流涕为症状，一旦严重不仅会影响学习和工作，若拖延不及时治愈，还会发展为更加严重的疾病如支气管炎、肺炎等慢性疾病和并发症，造成生命危险。目前中医临床与西医临床都有很多的药物用于治疗感冒，主要的剂型有为颗粒、胶囊剂、片剂等，其中感冒灵颗粒是国内知名的感冒药大品种，它是由三叉苦、金盏银盘、野菊花、岗梅、薄荷油五味中药与对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和咖啡因三味化药组成的中成药，是中西医结合治疗疾病的典范。感冒灵颗粒具有解热镇痛的作用，临床用于治疗感冒引起的头痛、发热、鼻塞、流涕、咽痛等。

但现有的感冒灵颗粒中三叉苦、金盏银盘、岗梅均具有苦味，导致其具有适口性差的问题。而且颗粒剂需要热水冲服，使在长途汽车的乘客或者货运车辆的司机等特殊场所的人员顺服性较差。常规的中西药复方制剂中药组分和化药组分直接混合制颗粒，稳定性较差，中药成份中多糖组分粘性大，易吸湿，不宜存放。中药颗粒剂生产制备过程中，浸膏本身往往起到粘合剂的作用，当浸膏粘性过大，浸膏量吸附辅料相互聚集成细小团块，若浸膏量小不易搅拌均匀。若浸膏量大则物料易聚结成较大的团块，使制粒发生较困难。且颗粒大小不一是颗粒剂常见的外观问题，颗粒大小不一服用时不能准确掌握计量，不能保证药效的稳定性。

细粒剂是在散剂和颗粒剂的基础上发展起来的一种剂型。日本药典JP16将能全部通过18号筛(850μm)，在30号筛(500μm)上残留物不超过全量的10％的散剂称为细粒剂。细粒剂可用水冲服或直接咀嚼吞咽，服药简便灵活，适合不同年龄段的患者，临床顺应性好。与散剂比，细粒剂的飞散性和附着性较小，便于分装，容易服用。与颗粒剂比，细粒剂粒径较小，容易与粉末药剂均匀混合，含量均匀度好，生物利用度高，对于儿童及老人服药依从性好，可以直接口服和以水送服。

因此，本发明考虑提供一种感冒灵细粒剂。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种稳定性较高的感冒灵细粒剂及其制备方法。

本发明提供了一种感冒灵细粒剂，包括中药核心颗粒与包裹在中药核心颗粒外的包衣层；

所述中药核心颗粒包括中药提取物、薄荷素油、填充剂、第一粘合剂、第一矫味剂与抗粘剂；

所述包衣层包括化学药物、β-环糊精、第二粘合剂与第二矫味剂；

所述中药提取物包括三叉苦提取物、金盏银盘提取物、野菊花提取物与岗梅提取物；

所述化学药物包括解热镇痛药、组胺拮抗剂与中枢兴奋药。

优选的，所述中药提取物与薄荷油的质量和为感冒灵细粒剂质量的5％～20％；

所述填充剂的质量为感冒灵细粒剂质量的30％～80％；

所述第一粘合剂的质量为感冒灵细粒剂质量的1％～3％；

所述化学药物的质量为感冒灵细粒剂质量的0.5％～2％；

所述β-环糊精的质量为感冒灵细粒剂质量的0.2％～1％；

所述第二粘合剂的质量为感冒灵细粒剂质量的1％～3％；

所述第一矫味剂与第二矫味剂的总质量为感冒灵细粒剂质量的1％～10％；

所述抗粘剂的质量为感冒灵细粒剂质量的0.1％～2％。

优选的，所述三叉苦提取物、金盏银盘提取物、野菊花提取物与岗梅提取物以原料质量计比例为(45～55)：(30～40)：(20～30)：(70～80)；

所述三叉苦提取物以原料质量计与薄荷油的比例为(45～55)g：0.02mL；

所述解热镇痛药、组胺拮抗剂与中枢兴奋药的质量比为(45～55)：(0.5～2)：(0.5～2)。

优选的，所述填充剂选自微晶纤维素；

所述第一粘合剂与第二粘合剂各自独立地选自纤维素衍生物粘合剂；

所述矫味剂选自阿司帕坦和/或蔗糖；

所述抗粘剂选自滑石粉。

优选的，所述第一粘合剂与第二粘合剂为羟丙基纤维素。

优选的，所述解热镇痛药为对乙酰氨基酚；

所述组胺拮抗剂为马来酸氯苯那敏；

所述中枢兴奋药为咖啡因。

本发明还提供了一种感冒灵细粒剂的制备方法，包括以下步骤：

S1)将中药提取物、填充剂与部分第一粘合剂混合，得到混合物；所述中药提取物包括三叉苦提取物、金盏银盘提取物、野菊花提取物与岗梅提取物；

将水、余下的第一粘合剂、第一矫味剂与抗粘剂混合，得到造粒液；

S2)将所述混合物、薄荷素油与所述造粒液以离心造粒、喷雾加浆的方式进行造粒，得到中药核心颗粒；

S3)将所述中药核心颗粒用包衣液进行包衣，得到感冒灵细粒剂；所述包衣液包括化学药物、β-环糊精、第二粘合剂与第二矫味剂。

优选的，所述中药提取物按照以下方法制备：

将三叉苦、金盏银盘、野菊花与岗梅加水进行煎煮，过滤，干燥，得到中药提取物；

所述中药提取物的粒度D50≤20μm，D90≤50μm。

优选的，所述余下的第一粘合剂与部分第一粘合剂的质量比为(1.0～1.3)：(0.8～1.1)；

所述造粒液中余下的第一粘合剂的质量浓度为50％～60％；

所述包衣液中第二粘合剂的质量浓度为20％～30％。

优选的，所述步骤S3)中包衣采用流化床旋流测喷进行包衣；包衣时控制进风温度为35℃～45℃、风机频率为13～18Hz、物料温度30℃～35℃、雾化压力0.1～0.3MPa、喷液频率3～8Hz；包衣增重6％～12％；

所述步骤S3)中包衣后还进行老化；所述老化的温度为40℃～45℃；所述老化的时间为1～3h；

所述感冒灵细粒剂的水分小于1％。

本发明提供了一种感冒灵细粒剂，包括中药核心颗粒与包裹在中药核心颗粒外的包衣层；所述中药核心颗粒包括中药提取物、薄荷素油、填充剂、第一粘合剂、第一矫味剂与抗粘剂；所述包衣层包括化学药物、β-环糊精、第二粘合剂与第二矫味剂；所述中药提取物包括三叉苦提取物、金盏银盘提取物、野菊花提取物与岗梅提取物；所述化学药物包括解热镇痛药、组胺拮抗剂与中枢兴奋药。与现有技术相比，本发明采用β-环糊精化学药成分包裹中药核心颗粒的形式，将感冒灵细粒剂中三叉苦、金盏银盘、岗梅等具有苦味成分的颗粒进行预先制成细小圆整的中药含药核心颗粒，然后通过β-环糊精包衣，不仅可以掩盖中药成分的苦味，还可以有效的解决中药颗粒吸湿性大，不稳定的特点，并且通过细粒剂的制剂改进可以直接口服和以水送服。其能够快速使感冒灵有效成分进入人体，发挥作用，降低了等待的时间。

附图说明

图1为本发明提供的感冒灵细粒剂的制备流程示意图；

图2为本发明实施例1～3中得到的感冒灵细粒剂与参比感冒灵颗粒在水中的溶出曲线对比图；

图3为本发明实施例1～3中得到的感冒灵细粒剂与参比感冒灵颗粒在pH 1.2盐酸溶液中的溶出曲线对比图；

图4为本发明实施例1～3中得到的感冒灵细粒剂与参比感冒灵颗粒在pH 4.0磷酸盐缓冲液的溶出曲线对比图；

图5为本发明实施例1～3中得到的感冒灵细粒剂与参比感冒灵颗粒在pH 6.8磷酸盐缓冲液的溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种感冒灵细粒剂，包括中药核心颗粒与包裹在中药核心颗粒外的包衣层；所述中药核心颗粒包括中药提取物、薄荷素油、填充剂、第一粘合剂、第一矫味剂与抗粘剂；所述包衣层包括化学药物、β-环糊精、第二粘合剂与第二矫味剂；所述中药提取物包括三叉苦提取物、金盏银盘提取物、野菊花提取物与岗梅提取物；所述化学药物包括解热镇痛药、组胺拮抗剂与中枢兴奋药。

本发明提供的感冒灵细粒剂的粒径优选为125～850μm，更优选为150～600μm，再优选为180～500μm。

本发明提供的感冒灵细粒剂包括中药核心颗粒与包裹在中药核心颗粒外的包衣层。

所述中药核心颗粒包括中药提取物、薄荷素油、填充剂、第一粘合剂、第一矫味剂与抗粘剂。

其中，所述中药提取物包括三叉苦提取物、金盏银盘提取物、野菊花提取物与岗梅提取物；所述三叉苦提取物为本领域技术人员熟知的三叉苦提取物即可，并无特殊的限制，本发明中优选为三叉苦水提取物；所述金盏银盘提取物为本领域技术人员熟知的金盏银盘提取物即可，并无特殊的限制，本发明中优选为金盏银盘水提取物；所述野菊花提取物为本领域技术人员熟知的野菊花提取物即可，并无特殊的限制，本发明中优选为野菊花水提取物；所述岗梅提取物为本领域技术人员熟知的岗梅提取物即可，并无特殊的限制，本发明中优选为岗梅水提取物；所述三叉苦提取物、金盏银盘提取物、野菊花提取物与岗梅提取物以原料质量计比例优选为(45～55)：(30～40)：(20～30)：(70～80)，更优选为(46～52)：(30～35)：(22～28)：(72～76)，再优选为(48～50)：(32～33)：(24～25)：(73～74)，最优选为49.1：32.7：24.6：73.6。

所述薄荷素油与三叉苦提取物以三叉苦提取物原料计的比例为0.02mL：(45～55)g，更优选为0.02mL：(46～52)g，再优选为0.02mL：(48～50)g，最优选为0.02mL：49.1g。

所述中药提取物与薄荷油的质量和优选为感冒灵细粒剂质量的5％～20％，更优选为8％～20％，再优选为10％～20％，最优选为14％～15％；在本发明提供的一些实施例中，所述中药提取物与薄荷油的质量和具体为感冒灵细粒剂质量的15％、14.89％或14.92％。

所述填充剂优选为微晶纤维素；所述填充剂的质量优选为感冒灵细粒剂质量的30％～80％，更优选为50％～80％，再优选为60％～80％，再优选为70％～80％，再优选为73％～77％，最优选为73％～76％；在本发明提供的一些实施例中，所述填充剂的质量具体为感冒灵细粒剂质量的75.25％、74.25％或73.29％。

所述第一粘合剂优选为纤维素衍生物粘合剂，更优选为羟丙基纤维素；所述第一粘合剂的质量优选为感冒灵细粒剂质量的1％～3％，更优选为1.3％～2.5％，再优选为1.5％～2％，再优选为1.7％～1.95％，最优选为1.8％～1.95％；在本发明提供的一些实施例中，所述第一粘合剂的质量具体为感冒灵细粒剂质量的1.8％、1.86％或1.95％。

所述第一矫味剂为本领域技术人员熟知的矫味剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为阿司帕坦和/或蔗糖；所述第一矫味剂的质量优选为感冒灵细粒剂质量的0.5％～3％，更优选为0.5％～2％，再优选为0.9％～1.5％，最优选为0.9％～1％；在本发明提供的一些实施例中，所述第一矫味剂的质量具体为感冒灵细粒剂质量的1％、0.97％或0.99％。。

所述抗粘剂为本领域技术人员熟知的抗粘剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为滑石粉；所述抗粘剂的质量优选为感冒灵细粒剂质量的0.1％～2％，更优选为0.1％～1.5％，再优选为0.1％～1％，最优选为0.3％～0.6％；在本发明提供的一些实施例中，所述抗粘剂的质量具体为感冒灵细粒剂质量的0.55％、0.35％或0.45％。

按照本发明，所述中药核心颗粒外包裹有包衣层；所述包衣层包括化学药物、β-环糊精、第二粘合剂与第二矫味剂。

其中，所述化学药物包括解热镇痛药、组胺拮抗剂与中枢兴奋药；所述解热镇痛药为本领域技术人员熟知的解热镇痛药即可，并无特殊的限制，本发明中优选为对乙酰氨基酚；所述组胺拮抗剂为本领域技术人员熟知的组胺拮抗剂即可并无特殊的限制，本发明中优选为马来酸氯苯那敏；所述中枢兴奋药为本领域技术人员熟知的中枢兴奋药即可，并无特殊的限制，本发明中优选为咖啡因；所述解热镇痛药、组胺拮抗剂与中枢兴奋药的质量比优选为(45～55)：(0.5～2)：(0.5～2)，更优选为(48～52)：(0.5～1.5)：(0.5～1.5)，再优选为50：(0.8～1.2)：(0.8～1.2)，最优选为50：1：1；所述化学药物的质量优选为感冒灵细粒剂质量的0.5％～2％，更优选为0.8％～1.5％，再优选为1％～1.3％；在本发明提供的一些实施例中，所述化学药物的质量具体为感冒灵细粒剂质量的1％、1.24％或1.26％。

本发明以β-环糊精为包衣材料；β-环糊精是由7个葡萄糖残基以α-1,4-糖苷键连接形成的环状化合物，常作为食品包埋剂，能与部分难溶化合物形成复合物，改善其不利特性，将药物与β-环糊精制成包合物，能有效的增加药物的水溶性；提高药物的稳定性；促进药物的吸收等。所述β-环糊精的质量优选为感冒灵细粒剂质量的0.2％～1％，更优选为0.2％～0.8％，再优选为0.2％～0.5％，最优选为0.2％～0.3％；在本发明提供的一些实施例中，所述β-环糊精的质量具体为感冒灵细粒剂质量的0.25％、0.20％或0.26％。

所述第二粘合剂优选为纤维素衍生物粘合剂，更优选为羟丙基纤维素；所述第二粘合剂的质量优选为感冒灵细粒剂质量的1％～3％，更优选为1.3％～2.5％，再优选为1.5％～2％，再优选为1.6％～2％，最优选为1.6％～1.8％；在本发明提供的一些实施例中，所述第二粘合剂的质量具体为感冒灵细粒剂质量的1.8％、1.65％或1.76％。

所述第二矫味剂为本领域技术人员熟知的矫味剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为阿司帕坦和/或蔗糖，更优选为阿司帕坦与蔗糖；通过加入矫味剂使感冒灵细粒剂口感既甜又香，味道可口，患者易于接受；所述阿司帕坦与蔗糖的质量比优选为(0.5～3)：1，更优选为(0.8～3)：1，再优选为(1～3)：1；所述第二矫味剂的质量优选为感冒灵细粒剂质量的0.5％～7％，更优选为1％～6％，再优选为2％～6％，最优选为3％～6％；在本发明提供的一些实施例中，所述第一矫味剂与第二矫味剂的总质量具体为感冒灵细粒剂质量的3.35％、4.59％或5.12％；所述第一矫味剂与第二矫味剂的总质量优选为感冒灵细粒剂质量的1％～10％，更优选为3％～8％，再优选为3％～7％，最优选为4％～7％；在本发明提供的一些实施例中，所述第一矫味剂与第二矫味剂的总质量具体为感冒灵细粒剂质量的4.35％、5.56％或6.11％。

本发明采用β-环糊精化学药成分包裹中药核心颗粒的形式，将感冒灵细粒剂中三叉苦、金盏银盘、岗梅等具有苦味成分的颗粒进行预先制成细小圆整的中药含药核心颗粒，然后通过β-环糊精包衣，不仅可以掩盖中药成分的苦味，还可以有效的解决中药颗粒吸湿性大，不稳定的特点，使该感冒灵细粒剂具有具有适口性较好，粒径较小、圆整度好、均匀度好和收率较高等特点，能够加快有效成分的溶解，并且通过细粒剂的制剂改进可以直接口服和以水送服。其能够快速使感冒灵有效成分进入人体，发挥作用，降低了等待的时间。

本发明还提供了一种感冒灵细粒剂的制备方法，包括以下步骤：S1)将中药提取物、填充剂与部分第一粘合剂混合，得到混合物；所述中药提取物包括三叉苦提取物、金盏银盘提取物、野菊花提取物与岗梅提取物；将水、余下的第一粘合剂、第一矫味剂与抗粘剂混合，得到造粒液；S2)将所述混合物、薄荷素油与所述造粒液以离心造粒、喷雾加浆的方式进行造粒，得到中药核心颗粒；S3)将所述中药核心颗粒用包衣液进行包衣，得到感冒灵细粒剂；所述包衣液包括化学药物、β-环糊精、第二粘合剂与第二矫味剂。

参见图1，图1为本发明提供的感冒灵细粒剂的制备流程示意图。

其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。所述中药提取物、薄荷素油、填充剂、第一粘合剂、第一矫味剂、抗粘剂、化学药物、β-环糊精、第二粘合剂与第二矫味剂的种类及含量均同上所述，在此不再赘述。

在本发明中，所述中药提取物优选按照以下方法制备：将三叉苦、金盏银盘、野菊花与岗梅加水进行煎煮，过滤，干燥，得到中药提取物；所述三叉苦、金盏银盘、野菊花与岗梅的质量比优选为(45～55)：(30～40)：(20～30)：(70～80)，更优选为(46～52)：(30～35)：(22～28)：(72～76)，再优选为(48～50)：(32～33)：(24～25)：(73～74)，最优选为49.1：32.7：24.6：73.6；所述煎煮加水的质量优选为三叉苦、金盏银盘、野菊花与岗梅质量的8～14倍；在本发明中，优选进行多次煎煮；所述煎煮的次数优选为2次；多次煎煮每次的煎煮的时间各自独立地优选为1～3小时，更优选为1.5～2h；在本发明中，具体的煎煮的次数为2次，第一次煎煮的时间为2h，第二次煎煮的时间为1.5h；煎煮结束后，合并煎煮液，过滤，得到滤液；所述滤液优选浓缩后干燥；所述浓缩优选至80℃时相对密度为1.10的清膏；干燥后，优选粉碎处理，得到中药提取物；所述中药提取物的粒度优选为D50≤20μm，D90≤50μm。

将中药提取物、薄荷素油、填充剂与部分第一粘合剂混合，得到混合物；将水、余下的第一粘合剂、第一矫味剂与抗粘剂混合，得到造粒液；所述余下的第一粘合剂与部分第一粘合剂的质量比优选为(1.0～1.3)：(0.8～1.1)，更优选为(1～1.25)：(0.9～1.1)，再优选为(1～1.2)：1；在本发明提供的一些实施例中，所述余下的第一粘合剂与部分第一粘合剂的质量比具体为1：1、1.12：1或1.18：1；在本发明中，所述造粒液的制备步骤优选具体为：将水与余下的第一粘合剂混合溶解后，再加入抗粘剂与第一矫味剂匀化，得到造粒液；所述造粒液中余下的第一粘合剂的质量浓度为50％～60％，更优选为52％～60％，再优选为53％～59％；在本发明提供的一些实施例中，所述造粒液中余下的第一粘合剂的质量浓度具体为53.73％、58.49％或57.52％。

将所述混合物、薄荷素油与所述造粒液以离心造粒、喷雾加浆的方式进行造粒，得到中药核心颗粒；在本发明中，所述造粒优选采用多功能离心造粒机进行；所述造粒的过程中优选控制进风温度30℃～40℃、物料温度20℃～30℃、雾化盘速度2000～3000rpm、进风转速40～80rpm、雾化压力0.1～0.3MPa、蠕动泵转速10～15rpm；更优选控制进风温度33℃～38℃、物料温度23℃～28℃、雾化盘速度2200～2800rpm、进风转速50～70rpm、雾化压力0.15～0.25MPa、蠕动泵转速11～14rpm；再优选控制进风温度35℃、物料温度25℃、雾化盘速度2500rpm、进风转速60rpm、雾化压力0.2MPa、蠕动泵转速12rpm；造粒后，优选干燥及筛分颗粒，得到中药核心颗粒；所述干燥及筛分颗粒过程中优选控制进风温度35℃～45℃、风机频率12～20Hz、物料温度35℃～45℃，更优选控制进风温度40℃、风机频率14～18Hz、物料温度40℃，再优选控制进风温度40℃、风机频率16Hz、物料温度40℃；所述中药核心颗粒的水分优选小于1％；所述中药核心颗粒的粒径优选为40～200目。

将所述中药核心颗粒用包衣液进行包衣，得到感冒灵细粒剂；所述包衣液包括化学药物、β-环糊精、第二粘合剂与第二矫味剂；所述包衣液中第二粘合剂的质量浓度优选为20％～30％，更优选为21％～29％；在本发明提供的一些实施例中，所述包衣液中第二粘合剂的质量浓度具体为28.12％、21.48％或22.14％；所述包衣液中β-环糊精的质量浓度为2％～5％；在本发明中，所述包衣液优选按照以下方法制备：将水、化学药物、β-环糊精与第二粘合剂混合溶解后，加入第二矫味剂匀化，得到包衣液；所述包衣的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，本发明中优选采用流化床旋流测喷进行包衣；包衣时优选控制进风温度为35℃～45℃、风机频率为13～18Hz、物料温度30℃～35℃、雾化压力0.1～0.3MPa、喷液频率3～8Hz；更优选控制进风温度为38℃～42℃、风机频率为15～17Hz、物料温度30℃～32℃、雾化压力0.15～0.25MPa、喷液频率4～6Hz；再优选控制进风温度为40℃、风机频率为16Hz、物料温度30℃、雾化压力0.2MPa、喷液频率5Hz；所述包衣优选增重6％～12％，更优选为7％～11％；包衣后优选还进行干燥及老化；所述老化的温度优选为40℃～45℃；所述老化的时间优选为1～3h，更优选为1.5～2.5h，再优选为2h；所述感冒灵细粒剂的水分优选小于1％。

本发明采用β-环糊精化学药成分包裹中药核心颗粒的形式，将感冒灵细粒剂中三叉苦、金盏银盘、岗梅等具有苦味成分的颗粒进行预先制成细小圆整的中药含药核心颗粒，之后将β-环糊精化学组分进行流化床旋流侧喷工艺进行掩味包衣。既可以通过β-环糊精包衣技术不仅可以掩盖中药成分的苦味，还可以有效的解决中药颗粒吸湿性大，不稳定的特点。并通过细粒剂的制剂改进可以直接口服和以水送服。其能够快速使感冒灵有效成分进入人体，发挥作用，降低了等待的时间。

本发明制备的感冒灵细粒剂的含药颗粒粒度小、硬度大、圆整均匀，包衣后口味香甜，顺应性好，制备工艺简单，收率及效率提高，适合工业化大生产。

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供一种感冒灵细粒剂及其制备方法进行详细描述。

以下实施例中所用的试剂均为市售。

实施例1

处方组分组成见表1。

表1实施例1的处方组成

制备方法：

步骤1、感冒灵中药浸膏的制备：将三叉苦491g、金盏银盘327g、野菊花246g、岗梅736g，加10倍水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过将滤液浓缩至80℃时相对密度为1.10的清膏，干燥。

步骤2、核心颗粒混合：粉碎过筛感冒灵中药干燥浸膏100目筛粉碎处理，粒度控制范围D50≤20μm，D90≤50μm，待用；称取感冒灵中药制剂粉末、微晶纤维素、羟丙基纤维素，过筛混合均匀，即得混合粉。

步骤3、造粒液、包衣层溶液的配制：称取纯化水，加入羟丙基纤维素(与混合粉中羟丙纤维素的比例为1：1)搅拌溶解，再依次加入滑石粉、蔗糖匀化、即得造粒液(其中羟丙基纤维素的质量浓度53.73％)。称取纯化水，加入对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因(对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因的质量比为20：0.4：0.4)，加入β-环糊精、羟丙甲纤维素搅拌溶解，再依次加入蔗糖、阿司帕坦，逐个搅拌分散均匀，匀化，即得包衣液(其中羟丙基纤维素的质量浓度28.12％)。用匀化器匀化，在造粒、包衣过程中持续搅拌。

步骤4、离心造粒：使用多功能离心造粒机进行造粒，将步骤2中混合均匀的混合粉、薄荷素油0.2mL加入到离心造粒机中，喷雾加浆的方式加入造粒液，设定进风温度35℃、控制物料温度25℃、雾化盘速度2500rpm、进风转速60rpm、雾化压力0.2MPa、蠕动泵转速12rpm。

步骤5、干燥及筛分颗粒：控制进风温度40℃、风机频率16Hz、物料温度40℃、颗粒水分小于1.0％；筛分40～200目之间的颗粒。

步骤6、包衣层：在造粒增重的基础上采用流化床旋流侧喷进行包衣，控制进风温度40℃、风机频率16Hz、物料温度30℃、雾化压力0.2Mpa、喷液频率5Hz；在造粒的基础上，增重7％。增重达到要求后进行干燥及老化包衣膜，控制物料温度约40℃，老化时间2小时，并控制水分小于1.0％。

步骤7、保证制备的感冒灵细粒剂的均一性，对细粒进行过筛以选取粒径为125～850μm的细粒。优选地，细粒的粒径为180～500μm。

实施例2

处方组成见表2。

表2实施例2的处方组成

制备方法：

除步骤3、6其余与实施例1相同。

步骤3、造粒液、包衣层溶液的配制：称取纯化水，加入羟丙基纤维素(与混合粉中羟丙纤维素的比例为1.12：1)搅拌溶解，再依次加入滑石粉、蔗糖匀化、即得造粒液(其中羟丙基纤维素的浓度58.49％)。称取纯化水，加入对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因(对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因的质量比为20：0.4：0.4)，加入β-环糊精、羟丙甲纤维素搅拌溶解，再依次加入蔗糖、阿司帕坦，逐个搅拌分散均匀，匀化，即得包衣液(其中羟丙基纤维素的浓度21.48％)。用匀化器匀化，在造粒、包衣过程中持续搅拌。

步骤6、包衣层：在造粒增重的基础上采用流化床旋流侧喷进行包衣，控制进风温度40℃、风机频率16Hz、物料温度30℃、雾化压力0.2Mpa、喷液频率5Hz；在造粒的基础上，增重9％。增重达到要求后进行干燥及老化包衣膜，控制物料温度约40℃，老化时间2小时，并控制水分小于1.0％。

实施例3

处方组成见表3。

表3实施例3的处方组成

制备方法：除步骤3、6其余与实施例1相同。

步骤3、造粒液、包衣层溶液的配制：称取纯化水，加入羟丙基纤维素(与核心颗粒中羟丙纤维素的比例为1.18：1)搅拌溶解，再依次加入滑石粉、蔗糖匀化、即得造粒液(其中羟丙基纤维素的浓度57.52％)。称取纯化水，加入对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因(对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因的质量比为20：0.4：0.4)，加入β-环糊精、羟丙甲纤维素搅拌溶解，再依次加入蔗糖、阿司帕坦，逐个搅拌分散均匀，匀化，即得包衣液(其中羟丙基纤维素的浓度22.14％)。用匀化器匀化，在造粒、包衣过程中持续搅拌。

步骤6、包衣层：在造粒增重的基础上采用流化床旋流侧喷进行包衣，控制进风温度40℃、风机频率16Hz、物料温度30℃、雾化压力0.2Mpa、喷液频率5Hz；在造粒的基础上，增重11％。增重达到要求后进行干燥及老化包衣膜，控制物料温度约40℃，老化时间2小时，并控制水分小于1.0％。

对比例1

处方组成见表4。

表4对比例1的处方组成

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制备方法：参考实施例1。

对比例2

处方组成见表5。

表5对比例2的处方组成

制备方法：参考实施例1。

对比例3

处方组成见表6。

表6对比例3的处方组成

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制备方法：参考实施例1。

对比例4

处方组成见表7。

表7对比例4的处方组成

对比例1～4核心颗粒的填充剂分别用甘露醇、蔗糖、淀粉、乳糖和淀粉，与实施例1进行对比，以成型率，溶化率，吸湿率为指标测定，得到结果如表8与表9所示。

成型率：取过1号筛不过5号筛的成品颗粒，称定质量，计算成型率，公式为成型率＝(成型颗粒质量/颗粒总质量)×100％。

溶化率：取样品10g，加200mL热水搅拌5min，取50mL药液，离心20min，弃上清液，80℃下残渣烘干至恒重，精密称定质量，计算溶化率，公式溶化率＝(溶化颗粒质量/总颗粒质量)×100％。

成型性和溶化率数值越大，则颗粒的成型效果、溶化效果越好。故将成型率和溶化率进行权重处理，筛选效果最好的填充剂种类。

吸湿率：将NaCl过饱和溶液置于干燥器至其内部达到湿度状态，称取样品2g，使其均匀分布于已干燥恒重的扁形称量瓶底部，敞口放于干燥器中密封，24h后称定质量，计算稀释率，公式为吸湿率＝(吸湿后颗粒质量-吸湿前颗粒质量)/吸湿前颗粒质量×100％。吸湿度数值越小，则颗粒的抗吸湿性效果越好。

表8填充剂筛选结果1

表9填充剂筛选结果2

根据研究结果，实施例1填充剂为微晶纤维素时，感冒灵细粒剂的成型率最强达到92.37％，溶化效果最好92.63％，且吸湿率最低为7.92％，故选用微晶纤维素作为填充剂。

检测方法：

为比较本发明处方和工艺制备的一致性。本发明对按照实施例1、2、3处方及工艺制备的三批样品，批号分别为230403、230410、230417及参比感冒灵颗粒(批号：2211073H,华润三九医药股份有限公司)进行了稳定性考察。加速稳定性条件：温度40℃，相对湿度：75％±5％；长期稳定性条件：温度25℃，相对湿度：60％±10％。考察结果见表10～12。含量：照高效液相色谱法(中华人民共和国药典2020年版一部附录ⅥD)测定。

测定对乙酰氨基酚含量：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-1％冰醋酸溶液(10∶90)为流动相；检测波长为245nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备：取干燥至恒重的对乙酰氨基酚对照品10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈至刻度，摇匀。精密量取5ml，置25ml量瓶中，加1％冰醋酸溶液至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液的制备：取本品装量差异项下的内容物，研细，取0.5g(约相当于对乙酰氨基酚10mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈约40ml，超声处理(功率360W，频率35kHz)15分钟，放冷，加乙腈至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加1％冰醋酸溶液至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每袋含对乙酰氨基酚(C

测定对乙酰氨基酚溶出度方法的测定：

溶出度系指活性药物从颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度。测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮或桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。分别量取溶出介质置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围之内，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6袋，分别投入6个溶出杯内。注意避免供试品表面产生气泡，立即按各品种项下规定的转速启动仪器，计时；至规定的取样时间(实际取样时间与规定时间的差异不得过±2％),吸取溶出液适量(取样位置应在转篮或桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处；需多次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1％之内，如超过总体积的1％时，应及时补充相同体积的温度为37℃±0.5℃的溶出介质，或在计算时加以校正),立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒内完成。取澄清滤液，照对乙酰氨基酚的测定方法进行测定，计算每袋的溶出量。以pH4.0的磷酸盐缓冲液为溶出介质，15分钟的溶出量，限度为80％。

除对乙酰氨基酚以外的其余峰杂质含量为总杂质，总杂质不超过1％。

表10实施例1～3感冒灵细粒剂与参比的质量检测结果

注1：全部通过850μm的筛子，不能通过500μm筛的重量不得过供试量的5％，通过75μm筛的重量不得过供试量的10％。

表11感冒灵细粒剂与参比加速稳定性试验结果(条件：温度40℃，相对湿度：75％±5％)

表12感冒灵细粒剂与参比长期稳定性试验结果(条件：温度25℃，相对湿度：60％±10％)

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同时，本发明对感冒灵细粒剂(批号：230403、230410、230417)与参比感冒灵颗粒(批号：2211073H,华润三九医药股份有限公司)的溶出曲线进行对比研究，试验如下：取实施例1～3制备的感冒灵细粒剂(12袋)，参比感冒灵颗粒参照中华人民共和国药典2020年版四部0931溶出度测定法第二法的试验装置。分别以水、pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0磷酸盐缓冲液及pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟75转，计算对乙酰氨基酚含量的累积溶出量，并绘制溶出曲线，结果见表13～表16，溶出曲线图见图2～5。

表13实施例1～3感冒灵细粒剂在水中与参比的溶出曲线对比

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表14感冒灵细粒剂自制品与参比在pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线对比

表15感冒灵细粒剂与参比在pH4.0磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比

表16感冒灵细粒剂与参比在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比

结论：实验结果表明，按本发明提供的感冒灵细粒剂的处方及工艺制备的产品，在质量和体外溶出行为上基本一致，如：实施例1～3感冒灵细粒剂与参比的质量检测结果，加速稳定性试验结果，参比长期稳定性试验结果基本一致。溶出效果略高于感冒灵颗粒参比制剂，如实施例1、2、3对乙酰氨基酚累计溶出量在水中5-240分钟溶出量均高于参比制剂，实施例1、2、3对乙酰氨基酚累计溶出量在pH1.2盐酸溶液中5-120分钟溶出量均高于参比制剂，实施例1、2、3对乙酰氨基酚累计溶出量在pH4.0磷酸盐缓冲液中5-30分钟溶出量均高于参比制剂，实施例1、2、3对乙酰氨基酚累计溶出量在pH6.8磷酸盐缓冲液中5-360分钟溶出量均高于参比制剂。

综上所述：本发明具有以下技术优势：

1、本发明中感冒灵细粒剂剂型作为感冒灵新型制剂发明。

2、本发明首次采用β-环糊精化药成份包裹中药核心颗粒的方式进行制备。采用离心造粒工艺制备感冒灵含中药核心颗粒，然后采用β-环糊精化药流化床旋流侧喷工艺进行包衣。将中药组分包裹在西药成分中，减少了中药组分的吸湿性，增加了稳定性，采用β-环糊精包合的方式，增加药物的溶出度。

3、本发明在制粒溶液和包衣溶液都加入了蔗糖，使得矫味剂从内核颗粒就开始加入，确保能够充分掩盖药物的苦味，提高临床顺应性，使其服用方便，吞咽容易，口感好，更适合老年患者和儿童中的低龄患者使用，提高了患者的服药顺应性。

4、本发明的处方及工艺设计可以使产品稳定，制得的感冒灵细粒剂批间、体外溶出曲线相似，但略低于参比制剂。其杂质含量小于参比制剂。其质量和疗效高于华润三九感冒灵颗粒参比制剂。

5、本发明制备的细粒剂工艺简单，可控性强，其组成、制备工艺及所用生产设备在能够保证产品质量稳定，适于商业化生产，可以连续有效的生产本产品。

以上公开的本发明优选实施方式只是用于帮助阐述本发明，但是，本发明并不限于此。所述领域的技术人员可以理解，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行修改，或者对部分技术特征以任何其它方式进行组合，这些修改或组合并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施技术方案的精神和范围，应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明保护范围。