一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物组合物技术领域，尤其涉及一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

背景技术

美托洛尔是临床常用的一线降压药，属于β受体阻滞剂，通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用。美托洛尔口服吸收迅速、完全，口服后1.5～2h血药浓度达峰，药物与血浆蛋白接合率约12％，生物利用度约38％。美托洛尔是中度脂溶性药物，主要从肝脏代谢清除，肝脏的首过效应较高，不同个体口服同一剂量的美托洛尔后，血药浓度相差约10倍左右。美托洛尔普通片剂的药效维持时间较短，一天需要服用2～3次才能维持血药浓度的稳定。而美托洛尔缓释制剂可以达到恒定的速度持续释放约20小时，这种缓释制剂一天服用一次就可以保证24小时的血药浓度平衡。

但无论是美托洛尔普通片剂还是缓释制剂都不适用于老年患者。老年人的的肝脏体积变小，组织血流量减少，使代谢与解毒的功能也随之降低，出现药物的代谢变慢，甚至出现药物性肝损伤。而美托洛尔的肝脏首过效应达50～60％，主要从肝脏代谢清除。也就是说，无论是普通片剂还是缓释制剂都无法避免首过效应，长时间服药必然给老年人的肝脏造成较大负担。另外，还有一部分美托洛尔是通过肾脏排泄的，随着老年人肾功能的减弱，肾脏的药物清除率降低，血流量变少，体内的药物浓度升高也容易引发各种不良反应。

年龄的增长和生理功能的衰退，使得老年人更加容易罹患各种疾病，用药频繁、合并用药较为多见，仅就降压药而言，部分老年人需要两种或两种以上的降压药联合用药才能使血压维持稳定。联合用药时，药物经吸收进入血循环，大部分药物或其代谢产物均不同程度的与血浆蛋白发生可逆性结合。药物在蛋白结合部位发生竞争性相互置换，与蛋白结合部位亲和力较高的药物将另一种结合力较低的药物置换出来，使之游离型增多，药理活性增强。但老年人体内的血浆蛋白总量减少，使需要与之结合的游离型药物增多，对与血浆蛋白接合率高的药物影响尤为明显，如老年人常用的治疗风湿性关节炎的保泰松、防治血栓的华法林等。因此，在联合用药时，美托洛尔的剂量需慎重调整，但现有美托洛尔普通片剂和缓释制剂经过首过效应和血浆蛋白竞争的影响均难以调控有效剂量，不易实现个体化用药。

由于机体器官和组织功能的衰退，老年人在用药时药动学必然会发生相应的改变，而长时间用药或联合用药使得老年人的用药风险徒增，因此，市面上亟需更加适合老年人使用、药物损伤小且易于实现个体化用药的美托洛尔药物剂型。

发明内容

为解决现有美托洛尔药物剂型不适用于老年人、存在肝脏损伤及不易实现个体化用药的问题，本发明提供了一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

本发明的技术方案：

一种含美托洛尔的缓释药物组合物，所述缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，由上至下依次为离型保护层、载药水凝胶层和背衬层，所述载药水凝胶层中美托洛尔含量为10～30mg/mL。

进一步的，所述载药水凝胶层还含有水凝胶基质组分，包括0.09～0.18mg/mL卡波姆、0.135～0.225mg/mL羧甲基纤维素钠、0.0675～0.1575mg/mL聚乙烯醇、0.045～0.675mg/mL明胶和3～5mL注射用水。

进一步的，所述美托洛尔包括美托洛尔药用盐，所述美托洛尔药用盐包括琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或盐酸盐中的一种。

进一步的，所述载药水凝胶层中的美托洛尔为美托洛尔脂质囊泡，包括如下组分：

美托洛尔0.625～1.125g、卵磷脂1.25～2.25g、壳聚糖0.5g、水17.5mL和无水乙醇7.5mL。

进一步的，所述美托洛尔脂质囊泡的制备方法为：

将卵磷脂溶解于无水乙醇中，将美托洛尔溶解于水中，在密闭条件下将美托洛尔水溶液缓慢注入卵磷脂乙醇溶液中，不断搅拌得到美托洛尔醇质体悬液；以冰浴探头对所得美托洛尔脂质囊泡悬液超声处理，再依次通过微孔均质膜，得到美托洛尔脂质囊泡悬液；将壳聚糖溶解于冰醋酸水溶液中，得到质量百分含量为1.0％的壳聚糖溶液，室温下将所得壳聚糖溶液逐滴滴入搅拌状态的美托洛尔脂质囊泡悬液中，持续搅拌1h后，4℃孵育过夜，得到壳聚糖修饰的美托洛尔脂质囊泡。

进一步的，所述美托洛尔水溶液注入卵磷脂乙醇溶液的速度为1～3mL/min；所述超声处理是以400～500W的超声功率处理5～8min；所述微孔均质膜的孔径依次为200nm和100nm。

进一步的，所述壳聚糖的分子量为100～2000kDa，所述用于溶解壳聚糖的冰醋酸的体积浓度为0.1～1.0％，所述脂质体悬液与壳聚糖溶液的体积比为1:10～5:4；所述壳聚糖修饰的美托洛尔脂质囊泡的粒径为100～150nm，外观呈规则的圆形或椭圆形。

进一步的，在载药水凝胶层和背衬层之间还有一层中药精油缓释层，所述中药精油缓释层的组分包括负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒和水凝胶基质，所述介孔二氧化硅颗粒和水凝胶基质的质量比为5～20:80～95；所述中药精油包括天麻精油、钩藤精油和川芎精油，所述天麻精油、钩藤精油和川芎精油的质量比为1～5:1～3:1～2。

进一步的，所述介孔二氧化硅颗粒与中药精油的质量比为1:0.5～2；所述介孔二氧化硅颗粒的粒径为3～20μm；中药精油负载在介孔二氧化硅颗粒上的具体方法为：按质量比在50～100r/min的搅拌条件下将精油逐滴滴加到介孔二氧化硅颗粒中，滴加完毕后搅拌8min，使中药精油被介孔二氧化硅颗粒充分吸收并混合均匀，密封备用。

一种含美托洛尔的缓释药物组合物的制备方法，步骤如下：

步骤一、用注射用水将卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和明胶完全溶解并混合均匀，得到水凝胶体系；

步骤二、向步骤一所得水凝胶体系中加入美托洛尔或美托洛尔脂质囊泡，在超声条件下以100rpm搅拌使美托洛尔或美托洛尔脂质囊泡均匀分散在水凝胶体系中得到含药体系，对含药体系依次进行均质和辐照交联，得到载药水凝胶；

步骤三、使用涂布机在背衬层上涂布步骤二所得载药水凝胶，涂布厚度为5mm，涂布的同时吹冷风使载药水凝胶成型，将所得成型材料按所需尺寸裁剪成片块，在载药水凝胶表面覆盖离型保护层，铝箔袋或塑料袋中密封即可。

本发明的有益效果：

本发明提供的含美托洛尔的缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，相较于传统口服降压药的给药方式，透皮给药能够避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。水凝胶制剂能够避免皮肤过敏，通过缓释在较长时间内保持血液中的药物浓度，维持稳定降压效果的同时降低药物对肝肾的损伤，特别适合老年高血压患者使用。本发明美托洛尔制剂通过透皮给药缓释药物避免了药物对于血浆蛋白的竞争，尤其适合存在“老年共病”、需要多重用药的老年人。

本发明将美托洛尔制成脂质囊泡给药载体剂型，进一步促进了美托洛尔的透皮吸收，获得了起效快、药效稳的特点。本发明还在美托洛尔透皮给药制剂中进一步添加了含有天麻、钩藤和川芎精油的中药精油缓释层，通过将天麻、钩藤和川芎相复配对高血压造成的眩晕、头痛、失眠等症状进行辅助治疗，进一步缓解高血压引起的不适症状。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置，若未特别指明，本发明实施例中所用的原料等均可市售获得；若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。

实施例1

本实施例提供了一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

本实施例提供的含美托洛尔的缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，由上至下依次为离型保护层、载药水凝胶层和背衬层。

本实施例载药水凝胶层由如下组分组成：

琥珀酸美托洛尔10mg/mL、

卡波姆0.09mg/mL、

羧甲基纤维素钠0.135mg/mL、

聚乙烯醇0.0675mg/mL、

明胶0.045mg/mL

和注射用水4.5mL。

本实施例含美托洛尔的缓释药物组合物的制备方法步骤如下：

步骤一、用注射用水将卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和明胶完全溶解并混合均匀，得到水凝胶体系；

步骤二、向步骤一所得水凝胶体系中加入琥珀酸美托洛尔，在超声频率为50KHz、超声功率为80W的超声条件下，以100rpm搅拌使琥珀酸美托洛尔均匀分散在水凝胶体系中得到含药体系，对含药体系依次进行压力为30MPa的均质，然后用500GY/s电子束辐照交联20min，得到载药水凝胶；

步骤三、使用涂布机在背衬层聚氨酯半透膜上涂布步骤二所得载药水凝胶，涂布厚度为5mm，涂布的同时吹冷风使载药水凝胶成型，将所得成型材料按所需尺寸裁剪成50mm×30mm的片块，在载药水凝胶表面覆盖离型保护层PE膜，铝箔袋或塑料袋中密封即可。

实施例2

本实施例提供了一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

本实施例提供的含美托洛尔的缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，由上至下依次为离型保护层、载药水凝胶层和背衬层。

本实施例载药水凝胶层由如下组分组成：

琥珀酸美托洛尔15mg/mL、

卡波姆0.18mg/mL、

羧甲基纤维素钠0.225mg/mL、

聚乙烯醇0.1575mg/mL、

明胶0.675mg/mL

和注射用水4.5mL。

本实施例含美托洛尔的缓释药物组合物的制备方法步骤如下：

步骤一、用注射用水将卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和明胶完全溶解并混合均匀，得到水凝胶体系；

步骤二、向步骤一所得水凝胶体系中加入琥珀酸美托洛尔，在超声频率为50KHz、超声功率为80W的超声条件下，以100rpm搅拌使琥珀酸美托洛尔均匀分散在水凝胶体系中得到含药体系，对含药体系依次进行压力为30MPa的均质，然后用500GY/s电子束辐照交联20min，得到载药水凝胶；

步骤三、使用涂布机在背衬层聚氨酯半透膜上涂布步骤二所得载药水凝胶，涂布厚度为5mm，涂布的同时吹冷风使载药水凝胶成型，将所得成型材料按所需尺寸裁剪成50mm×30mm的片块，在载药水凝胶表面覆盖离型保护层PE膜，铝箔袋或塑料袋中密封即可。

实施例3

本实施例提供了一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

本实施例提供的含美托洛尔的缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，由上至下依次为离型保护层、载药水凝胶层和背衬层。

本实施例载药水凝胶层由如下组分组成：

美托洛尔脂质囊泡2mL、

卡波姆0.18mg/mL、

羧甲基纤维素钠0.225mg/mL、

聚乙烯醇0.1575mg/mL、

明胶0.675mg/mL

和注射用水2.5mL。

本实施例含美托洛尔的缓释药物组合物的制备方法步骤如下：

步骤一、制备美托洛尔脂质囊泡：

美托洛尔脂质囊泡包括如下组分：琥珀酸美托洛尔0.625g、卵磷脂1.25g、壳聚糖0.5g、水17.5mL和无水乙醇7.5mL；将卵磷脂溶解于无水乙醇中，将美托洛尔溶解于水中，在密闭条件下将美托洛尔水溶液以2mL/min的速度缓慢注入卵磷脂乙醇溶液中，不断搅拌得到美托洛尔醇质体悬液；以500W的超声功率用冰浴探头对所得美托洛尔脂质囊泡悬液超声处理5min，再依次通过孔径为200nm和100nm的微孔均质膜，得到美托洛尔脂质囊泡悬液；将分子量为1000kDa的壳聚糖溶解于体积浓度为1.0％的冰醋酸水溶液中，得到质量百分含量为1.0％的壳聚糖溶液，按照脂质体悬液与壳聚糖溶液的体积比为5:4在室温下将所得壳聚糖溶液逐滴滴入搅拌状态的美托洛尔脂质囊泡悬液中，持续搅拌1h后，4℃孵育过夜，得到粒径为100～150nm的壳聚糖修饰的美托洛尔脂质囊泡，脂质囊泡外观呈规则的圆形或椭圆形；

步骤二、用注射用水将卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和明胶完全溶解并混合均匀，得到水凝胶体系；

步骤三、向步骤一所得水凝胶体系中加入美托洛尔脂质囊泡，在超声频率为50KHz、超声功率为80W的超声条件下，以100rpm搅拌使美托洛尔脂质囊泡均匀分散在水凝胶体系中得到含药体系，对含药体系依次进行压力为30MPa的均质，然后用500GY/s电子束辐照交联20min，得到载药水凝胶；

步骤四、使用涂布机在背衬层聚氨酯半透膜上涂布步骤二所得载药水凝胶，涂布厚度为5mm，涂布的同时吹冷风使载药水凝胶成型，将所得成型材料按所需尺寸裁剪成50mm×30mm的片块，在载药水凝胶表面覆盖离型保护层PE膜，铝箔袋或塑料袋中密封即可。

实施例4

本实施例提供了一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

本实施例提供的含美托洛尔的缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，由上至下依次为离型保护层、载药水凝胶层和背衬层。

本实施例载药水凝胶层由如下组分组成：

美托洛尔脂质囊泡2mL、

卡波姆0.18mg/mL、

羧甲基纤维素钠0.225mg/mL、

聚乙烯醇0.1575mg/mL、

明胶0.675mg/mL

和注射用水2.5mL。

本实施例含美托洛尔的缓释药物组合物的制备方法步骤如下：

步骤一、制备美托洛尔脂质囊泡：

美托洛尔脂质囊泡包括如下组分：琥珀酸美托洛尔1.125g、卵磷脂2.25g、壳聚糖0.5g、水17.5mL和无水乙醇7.5mL；将卵磷脂溶解于无水乙醇中，将美托洛尔溶解于水中，在密闭条件下将美托洛尔水溶液以3mL/min的速度缓慢注入卵磷脂乙醇溶液中，不断搅拌得到美托洛尔醇质体悬液；以500W的超声功率用冰浴探头对所得美托洛尔脂质囊泡悬液超声处理5min，再依次通过孔径为200nm和100nm的微孔均质膜，得到美托洛尔脂质囊泡悬液；将分子量为1000kDa的壳聚糖溶解于体积浓度为1.0％的冰醋酸水溶液中，得到质量百分含量为1.0％的壳聚糖溶液，按照脂质体悬液与壳聚糖溶液的体积比为5:4在室温下将所得壳聚糖溶液逐滴滴入搅拌状态的美托洛尔脂质囊泡悬液中，持续搅拌1h后，4℃孵育过夜，得到粒径为100～150nm的壳聚糖修饰的美托洛尔脂质囊泡，脂质囊泡外观呈规则的圆形或椭圆形；

步骤二、用注射用水将卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和明胶完全溶解并混合均匀，得到水凝胶体系；

步骤三、向步骤一所得水凝胶体系中加入美托洛尔脂质囊泡，在超声频率为50KHz、超声功率为80W的超声条件下，以100rpm搅拌使美托洛尔脂质囊泡均匀分散在水凝胶体系中得到含药体系，对含药体系依次进行压力为30MPa的均质，然后用500GY/s电子束辐照交联20min，得到载药水凝胶；

步骤四、使用涂布机在背衬层聚氨酯半透膜上涂布步骤二所得载药水凝胶，涂布厚度为5mm，涂布的同时吹冷风使载药水凝胶成型，将所得成型材料按所需尺寸裁剪成50mm×30mm的片块，在载药水凝胶表面覆盖离型保护层PE膜，铝箔袋或塑料袋中密封即可。

实施例5

本实施例提供了一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

本实施例提供的含美托洛尔的缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，由上至下依次为离型保护层、载药水凝胶层、中药精油缓释层和背衬层。

本实施例载药水凝胶层由如下组分组成：

琥珀酸美托洛尔20mg/mL、

卡波姆0.18mg/mL、

羧甲基纤维素钠0.225mg/mL、

聚乙烯醇0.1575mg/mL、

明胶0.675mg/mL

和注射用水4.5mL。

本实施例中药精油缓释层由质量比为1:4的负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒和水凝胶基质组成，其中中药精油由质量比为5:3:2的天麻精油、钩藤精油和川芎精油组成，介孔二氧化硅颗粒的粒径为3～20μm；水凝胶基质与载药水凝胶层的水凝胶基质组分相同。

本实施例中药精油的制备方法包括如下步骤：

将天麻、钩藤和川芎分别粉碎得到天麻颗粒、钩藤颗粒和川芎颗粒；将天麻颗粒、钩藤颗粒和川芎颗粒分别浸泡于清水中，浸泡12h后取出冷冻处理一定时间，冷冻处理后分别置于超微粉碎机中粉碎至100目，得到天麻粉末、钩藤粉末和川芎粉末；将天麻粉末、钩藤粉末和川芎粉末分别水蒸气蒸馏，收集蒸馏液并向其中加入乙醚进行萃取，收集上层油相，干燥后分别得到天麻精油、钩藤精油和川芎精油。

本实施例中中药精油负载在介孔二氧化硅颗粒上的具体方法为：按质量比在100r/min的搅拌条件下将精油逐滴滴加到介孔二氧化硅颗粒中，滴加完毕后搅拌8min，使中药精油被介孔二氧化硅颗粒充分吸收并混合均匀，密封备用。

本实施例含美托洛尔的缓释药物组合物的制备方法步骤如下：

步骤一、用注射用水将卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和明胶完全溶解并混合均匀，得到水凝胶体系；

步骤二、向步骤一所得水凝胶体系中加入琥珀酸美托洛尔，在超声频率为50KHz、超声功率为80W的超声条件下，以100rpm搅拌使琥珀酸美托洛尔均匀分散在水凝胶体系中得到含药体系，对含药体系依次进行压力为30MPa的均质，然后用500GY/s电子束辐照交联20min，得到载药水凝胶；

步骤三、向步骤一所得水凝胶体系中加入负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒，以100rpm搅拌使负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒均匀分散在水凝胶体系中得到中药精油缓释层基质；

步骤四、使用涂布机在背衬层聚氨酯半透膜上涂布步骤三所得中药精油缓释层基质，涂布厚度为3mm，涂布的同时吹冷风使中药精油缓释层基质成型；在所得中药精油缓释层上涂布步骤二所得载药水凝胶，涂布厚度为5mm，涂布的同时吹冷风使载药水凝胶成型；将所得成型材料按所需尺寸裁剪成50mm×30mm的片块，在载药水凝胶表面覆盖离型保护层PE膜，铝箔袋或塑料袋中密封即可。

实施例6

本实施例提供了一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

本实施例提供的含美托洛尔的缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，由上至下依次为离型保护层、载药水凝胶层、中药精油缓释层和背衬层。

本实施例载药水凝胶层由如下组分组成：

琥珀酸美托洛尔30mg/mL、

卡波姆0.18mg/mL、

羧甲基纤维素钠0.225mg/mL、

聚乙烯醇0.1575mg/mL、

明胶0.675mg/mL

和注射用水4.5mL。

本实施例中药精油缓释层由质量比为1:4的负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒和水凝胶基质组成，其中中药精油由质量比为5:3:2的天麻精油、钩藤精油和川芎精油组成，介孔二氧化硅颗粒的粒径为3～20μm；水凝胶基质与载药水凝胶层的水凝胶基质组分相同。

本实施例中药精油的制备方法包括如下步骤：

将天麻、钩藤和川芎分别粉碎得到天麻颗粒、钩藤颗粒和川芎颗粒；将天麻颗粒、钩藤颗粒和川芎颗粒分别浸泡于清水中，浸泡12h后取出冷冻处理一定时间，冷冻处理后分别置于超微粉碎机中粉碎至100目，得到天麻粉末、钩藤粉末和川芎粉末；将天麻粉末、钩藤粉末和川芎粉末分别水蒸气蒸馏，收集蒸馏液并向其中加入乙醚进行萃取，收集上层油相，干燥后分别得到天麻精油、钩藤精油和川芎精油。

本实施例中中药精油负载在介孔二氧化硅颗粒上的具体方法为：按质量比在100r/min的搅拌条件下将精油逐滴滴加到介孔二氧化硅颗粒中，滴加完毕后搅拌8min，使中药精油被介孔二氧化硅颗粒充分吸收并混合均匀，密封备用。

本实施例含美托洛尔的缓释药物组合物的制备方法步骤如下：

步骤一、用注射用水将卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和明胶完全溶解并混合均匀，得到水凝胶体系；

步骤二、向步骤一所得水凝胶体系中加入琥珀酸美托洛尔，在超声频率为50KHz、超声功率为80W的超声条件下，以100rpm搅拌使琥珀酸美托洛尔均匀分散在水凝胶体系中得到含药体系，对含药体系依次进行压力为30MPa的均质，然后用500GY/s电子束辐照交联20min，得到载药水凝胶；

步骤三、向步骤一所得水凝胶体系中加入负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒，以100rpm搅拌使负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒均匀分散在水凝胶体系中得到中药精油缓释层基质；

步骤四、使用涂布机在背衬层聚氨酯半透膜上涂布步骤三所得中药精油缓释层基质，涂布厚度为3mm，涂布的同时吹冷风使中药精油缓释层基质成型；在所得中药精油缓释层上涂布步骤二所得载药水凝胶，涂布厚度为5mm，涂布的同时吹冷风使载药水凝胶成型；将所得成型材料按所需尺寸裁剪成50mm×30mm的片块，在载药水凝胶表面覆盖离型保护层PE膜，铝箔袋或塑料袋中密封即可。

实施例7

本实施例提供了一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

本实施例提供的含美托洛尔的缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，由上至下依次为离型保护层、载药水凝胶层和背衬层。

本实施例载药水凝胶层由如下组分组成：

美托洛尔脂质囊泡2mL、

卡波姆0.18mg/mL、

羧甲基纤维素钠0.225mg/mL、

聚乙烯醇0.1575mg/mL、

明胶0.675mg/mL

和注射用水2.5mL。

本实施例中药精油缓释层由质量比为1:4的负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒和水凝胶基质组成，其中中药精油由质量比为5:3:2的天麻精油、钩藤精油和川芎精油组成，介孔二氧化硅颗粒的粒径为3～20μm；水凝胶基质与载药水凝胶层的水凝胶基质组分相同。

本实施例中药精油的制备方法包括如下步骤：

将天麻、钩藤和川芎分别粉碎得到天麻颗粒、钩藤颗粒和川芎颗粒；将天麻颗粒、钩藤颗粒和川芎颗粒分别浸泡于清水中，浸泡12h后取出冷冻处理一定时间，冷冻处理后分别置于超微粉碎机中粉碎至100目，得到天麻粉末、钩藤粉末和川芎粉末；将天麻粉末、钩藤粉末和川芎粉末分别水蒸气蒸馏，收集蒸馏液并向其中加入乙醚进行萃取，收集上层油相，干燥后分别得到天麻精油、钩藤精油和川芎精油。

本实施例中中药精油负载在介孔二氧化硅颗粒上的具体方法为：按质量比在100r/min的搅拌条件下将精油逐滴滴加到介孔二氧化硅颗粒中，滴加完毕后搅拌8min，使中药精油被介孔二氧化硅颗粒充分吸收并混合均匀，密封备用。

本实施例含美托洛尔的缓释药物组合物的制备方法步骤如下：

步骤一、制备美托洛尔脂质囊泡：

美托洛尔脂质囊泡包括如下组分：琥珀酸美托洛尔0.625g、卵磷脂1.25g、壳聚糖0.5g、水17.5mL和无水乙醇7.5mL；将卵磷脂溶解于无水乙醇中，将美托洛尔溶解于水中，在密闭条件下将美托洛尔水溶液以2mL/min的速度缓慢注入卵磷脂乙醇溶液中，不断搅拌得到美托洛尔醇质体悬液；以500W的超声功率用冰浴探头对所得美托洛尔脂质囊泡悬液超声处理5min，再依次通过孔径为200nm和100nm的微孔均质膜，得到美托洛尔脂质囊泡悬液；将分子量为1000kDa的壳聚糖溶解于体积浓度为0.1～1.0％的冰醋酸水溶液中，得到质量百分含量为1.0％的壳聚糖溶液，按照脂质体悬液与壳聚糖溶液的体积比为5:4在室温下将所得壳聚糖溶液逐滴滴入搅拌状态的美托洛尔脂质囊泡悬液中，持续搅拌1h后，4℃孵育过夜，得到粒径为100～150nm的壳聚糖修饰的美托洛尔脂质囊泡，脂质囊泡外观呈规则的圆形或椭圆形；

步骤二、用注射用水将卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和明胶完全溶解并混合均匀，得到水凝胶体系；

步骤三、向步骤一所得水凝胶体系中加入美托洛尔脂质囊泡，在超声频率为50KHz、超声功率为80W的超声条件下，以100rpm搅拌使美托洛尔脂质囊泡均匀分散在水凝胶体系中得到含药体系，对含药体系依次进行压力为30MPa的均质，然后用500GY/s电子束辐照交联20min，得到载药水凝胶；

步骤四、向步骤一所得水凝胶体系中加入负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒，以100rpm搅拌使负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒均匀分散在水凝胶体系中得到中药精油缓释层基质；

步骤五、使用涂布机在背衬层聚氨酯半透膜上涂布步骤三所得中药精油缓释层基质，涂布厚度为3mm，涂布的同时吹冷风使中药精油缓释层基质成型；在所得中药精油缓释层上涂布步骤二所得载药水凝胶，涂布厚度为5mm，涂布的同时吹冷风使载药水凝胶成型；将所得成型材料按所需尺寸裁剪成50mm×30mm的片块，在载药水凝胶表面覆盖离型保护层PE膜，铝箔袋或塑料袋中密封即可。

实施例8

本实施例提供了一种含美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。

本实施例提供的含美托洛尔的缓释药物组合物为透皮给药水凝胶制剂，由上至下依次为离型保护层、载药水凝胶层和背衬层。

本实施例载药水凝胶层由如下组分组成：

美托洛尔脂质囊泡2mL、

卡波姆0.18mg/mL、

羧甲基纤维素钠0.225mg/mL、

聚乙烯醇0.1575mg/mL、

明胶0.675mg/mL

和注射用水2.5mL。

本实施例中药精油缓释层由质量比为1:4的负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒和水凝胶基质组成，其中中药精油由质量比为5:3:2的天麻精油、钩藤精油和川芎精油组成，介孔二氧化硅颗粒的粒径为3～20μm；水凝胶基质与载药水凝胶层的水凝胶基质组分相同。

本实施例中药精油的制备方法包括如下步骤：

将天麻、钩藤和川芎分别粉碎得到天麻颗粒、钩藤颗粒和川芎颗粒；将天麻颗粒、钩藤颗粒和川芎颗粒分别浸泡于清水中，浸泡12h后取出冷冻处理一定时间，冷冻处理后分别置于超微粉碎机中粉碎至100目，得到天麻粉末、钩藤粉末和川芎粉末；将天麻粉末、钩藤粉末和川芎粉末分别水蒸气蒸馏，收集蒸馏液并向其中加入乙醚进行萃取，收集上层油相，干燥后分别得到天麻精油、钩藤精油和川芎精油。

本实施例中中药精油负载在介孔二氧化硅颗粒上的具体方法为：按质量比在100r/min的搅拌条件下将精油逐滴滴加到介孔二氧化硅颗粒中，滴加完毕后搅拌8min，使中药精油被介孔二氧化硅颗粒充分吸收并混合均匀，密封备用。

本实施例含美托洛尔的缓释药物组合物的制备方法步骤如下：

步骤一、制备美托洛尔脂质囊泡：

美托洛尔脂质囊泡包括如下组分：琥珀酸美托洛尔1.125g、卵磷脂2.25g、壳聚糖0.5g、水17.5mL和无水乙醇7.5mL；将卵磷脂溶解于无水乙醇中，将美托洛尔溶解于水中，在密闭条件下将美托洛尔水溶液以3mL/min的速度缓慢注入卵磷脂乙醇溶液中，不断搅拌得到美托洛尔醇质体悬液；以500W的超声功率用冰浴探头对所得美托洛尔脂质囊泡悬液超声处理5min，再依次通过孔径为200nm和100nm的微孔均质膜，得到美托洛尔脂质囊泡悬液；将分子量为1000kDa的壳聚糖溶解于体积浓度为0.1～1.0％的冰醋酸水溶液中，得到质量百分含量为1.0％的壳聚糖溶液，按照脂质体悬液与壳聚糖溶液的体积比为5:4在室温下将所得壳聚糖溶液逐滴滴入搅拌状态的美托洛尔脂质囊泡悬液中，持续搅拌1h后，4℃孵育过夜，得到粒径为100～150nm的壳聚糖修饰的美托洛尔脂质囊泡，脂质囊泡外观呈规则的圆形或椭圆形；

步骤二、用注射用水将卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和明胶完全溶解并混合均匀，得到水凝胶体系；

步骤三、向步骤一所得水凝胶体系中加入美托洛尔脂质囊泡，在超声频率为50KHz、超声功率为80W的超声条件下，以100rpm搅拌使美托洛尔脂质囊泡均匀分散在水凝胶体系中得到含药体系，对含药体系依次进行压力为30MPa的均质，然后用500GY/s电子束辐照交联20min，得到载药水凝胶；

步骤四、向步骤一所得水凝胶体系中加入负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒，以100rpm搅拌使负载有中药精油的介孔二氧化硅颗粒均匀分散在水凝胶体系中得到中药精油缓释层基质；

步骤五、使用涂布机在背衬层聚氨酯半透膜上涂布步骤三所得中药精油缓释层基质，涂布厚度为3mm，涂布的同时吹冷风使中药精油缓释层基质成型；在所得中药精油缓释层上涂布步骤二所得载药水凝胶，涂布厚度为5mm，涂布的同时吹冷风使载药水凝胶成型；将所得成型材料按所需尺寸裁剪成50mm×30mm的片块，在载药水凝胶表面覆盖离型保护层PE膜，铝箔袋或塑料袋中密封即可。

试验例1、

本试验考察了美托洛尔口服进行和透皮给药水凝胶制剂的血药浓度变化情况。

试验方法：

1)试验动物：雄性SD大鼠30只，体重140±10g，随机分为五组(实施例1组、实施例3组、实施例5组、实施例7组和口服给药组)，每组6只。

2)实施例1、3、5、7组大鼠：试验前24h，大鼠腹部备皮3×3cm

口服给药组：每天按120μg/g的剂量给予美托洛尔普通片剂，美托洛尔溶于蒸馏水灌胃，灌胃给药，于给药前(0h)和给药后0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、8h、12h经大鼠眼眶后静脉丛采约300μL全血与肝素化EP管中，离心收集血浆；

各组所得血浆样品进行HPLC检测，定量分析美托洛尔的血药浓度，结果如表1所示。

表1

由表1中数据可知，本发明提供的含美托洛尔的透皮给药缓释药物组合物相较于传统口服降压药的给药方式，能够提供更为稳定的血药浓度。由于透皮给药能够避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度的同时维持稳定降压效果，水凝胶制剂能够避免皮肤过敏，长时间贴敷也不会引起皮肤不适，适合老年人长时间贴敷。透皮给药不但能够降低药物造成的肝肾损伤，还能够避免联合用药对于血浆蛋白的竞争，适合存在“老年共病”、需要多重用药的老年人。通过数据对比可以发现，美托洛尔脂质囊泡给药载体能够进一步促进美托洛尔的透皮吸收，获得了起效快、药效稳的特点。