一种地塞米松植入体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种地塞米松植入体及其制备方法，涉及A61K，具体涉及医药的配置品领域。

背景技术

眼科疾病常见的给药方式是滴眼药水或直接穿刺注射，滴眼药水对药物的利用率，低龄患者的顺从型差，而穿刺注射的方式会导致患者的强烈不适感，并且对药物浓度的控制性不佳。采用药物植入体进行药物缓释，药物可以持续长效地释放并维持在有效浓度，避免了药物浓度过高带来的刺激性和浓度过低导致的疗效不足，并且具有低毒副作用，靶向性高，不用多次给药的优势，但是植入体的药物缓释效果受植入体本身结构的限制，需要调控药物浓度在合适的范围内，并且可以长期给药。

中国发明专利CN201210164095.1公开了一种地塞米松植入剂，选用高分子量的聚L-乳酸作辅料制备地塞米松植入剂用于肾炎的治疗，机械强度大，能承受经皮穿刺植药针杆的高压强，可用植药针经皮穿刺向病灶内植入，并且室温下稳定性好，用其制成的植入剂性能稳定，便于贮运，可以在7-180天缓释地塞米松，但是聚乳酸的降解产物偏酸性，不适应于眼部治疗。中国发明专利CN201780072266.9公开了一种前房内药物递送储库，通过在眼睛前房部位设置药物递送储库，可以把多种药物包埋入递送储库，利用水凝胶载体的分子结构和交联结构来控制递送储库的降解时间，但是方法复杂，并且设计的载体交联结构也会影响药物的缓释速度。

发明内容

为了改善地塞米松的缓释效果，并且可以应用到眼睛中，本发明的第一个方面提供了一种地塞米松植入体，制备原料以重量份计包括：多氨基交联剂0.1-0.5份，PEG多臂衍生物1-3份，溶剂0.01-0.03份，地塞米松0.1-0.5份。

作为一种优选的实施方式，所述多氨基交联剂选自聚赖氨酸、聚烷基酰胺、聚烷基酰亚胺、聚烯基亚胺、尿醛树脂中的一种或几种的组合。

作为一种优选的实施方式，所述PEG多臂衍生物为PEG多臂多醛基衍生物，所述醛基位于PEG多臂衍生物的端基或中间位置。

作为一种优选的实施方式，所述PEG多臂衍生物的臂数为4-8。

作为一种优选的实施方式，所述PEG多臂多醛基衍生物为PEG多臂多苯醛基衍生物。

作为一种优选的实施方式，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷、乙醚、1,4-二氧六环中的一种或几种的组合。

本申请制备的植入体干胶中地塞米松为白色或类白色的结晶性粉末，在甲醇、乙醇、丙酮或二氧六环中略溶，在三氯甲烷中微溶，在乙醚中极微溶解，在水中几乎不溶。在25℃下，在水中溶解度为10mg/100mL，乙醇中溶解度为1mg/mL。本发明通过改变溶剂，以及干胶制备过程中干燥速度，实现地塞米松在干胶内分布的晶型大小差异，从而实现差异性的缓释，为调节地塞米松的缓释速率提供新的思路和简单的工艺。

作为一种优选的实施方式，所述多氨基交联剂为聚赖氨酸和聚烯基亚胺的组合，所述聚赖氨酸和聚烯基亚胺的重量比为(1-3)：(4-6)。

本发明的第二个方面提供了一种地塞米松植入体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将多氨基交联剂与0.005-0.015重量份的溶剂混合，制备成交联剂溶液；

(2)将PEG多臂衍生物与剩余溶剂混合，然后加入地塞米松混合，得到PEG多臂衍生物溶液；

(3)将PEG多臂衍生物溶液与交联剂溶液混合，固化形成凝胶，然后干燥后得到干胶，即地塞米松植入体。

作为一种优选的实施方式，所述步骤3中，凝胶的干燥温度为20-70℃。

作为一种优选的实施方式，所述地塞米松植入体中地塞米松的浓度为20-50mg/mL。

作为一种优选的实施方式，所述地塞米松植入体固化的时间为1.5-2.5s。

本发明通过采用臂数为4-8的聚乙二醇苯醛基衍生物液与聚氨基酸和聚乙烯亚胺共同作用形成凝胶，将地塞米松加入聚乙二醇苯醛基衍生物液中，混入凝胶，可以实现地塞米松的缓释，达到调控药物保留指数的目的。猜测可能的原因是：臂数为4-8的聚乙二醇苯醛基衍生物液由于臂数较高，形成的分子空间位阻较大，在形成的凝胶网络中可以增加凝胶网络的结构致密度，减缓地塞米松向外释放的速度。申请人进一步发现，采用水作为凝胶体系的溶剂，可以使地塞米松植入体具有良好的缓释效应，猜测原因可是水与植入体应用目标眼睛的环境类似，使得地塞米松在类似环境体系中维持稳定的释放速度，并且地塞米松在水溶剂凝胶体系和眼睛体系中的扩散速度相近，从而维持舒适的缓释速率。并且凝胶为室温自然固化，凝胶的内层与表层的紧密度相同，药物可以自然缓慢释放，避免了突释问题的出现。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明所述地塞米松植入体，采用臂数为4-8的聚乙二醇苯醛基衍生物液与聚氨基酸和聚乙烯亚胺共同作用形成凝胶，将地塞米松加入聚乙二醇苯醛基衍生物液中，混入凝胶，可以实现地塞米松的缓释，达到调控药物保留指数的目的。

(2)本发明所述地塞米松植入体，采用水作为凝胶体系的溶剂，可以使地塞米松植入体具有良好的缓释效应，并且释放无刺激，可以应用于眼睛体系中，治疗眼部疾病。

(3)本发明所述地塞米松植入体，采用室温干燥的方式，形成的植入体干胶内外结构一致，药物可以缓慢均匀释放，既维持治疗的有效浓度，又可以避免浓度过高的副作用。

附图说明

图1为实施例1-5的缓释时间-累计释放量的曲线图；

图2为实施例6-10的缓释时间-累计释放量的曲线图；

图3为实施例11-15的缓释时间-累计释放量的曲线图。

图1中：a：实施例1；b.实施例2；c：实施例3；d：实施例4；e：实施例5。

图2中：f：实施例6；g：实施例7；h：实施例8；i：实施例9；j：实施例10。图3中：k：实施例11；l：实施例12；m：实施例13；n：实施例14；o：实施例15。

具体实施方式

实施例1

一种地塞米松植入体，制备原料包括：多氨基交联剂0.4g，PEG多臂衍生物1g，溶剂10mL，地塞米松250mg。

所述多氨基交联剂为聚赖氨酸和聚乙烯亚胺的组合，重量比为0.15：0.25；所述聚赖氨酸购自上海麦克林生化有限公司，所述聚乙烯亚胺购自上海麦克林生化有限公司。

所述PEG多臂衍生物为PEG多臂多苯醛基衍生物，臂数为4-8，购自北京键凯科技有限公司。

所述溶剂为水。

一种地塞米松植入体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将多氨基交联剂与5mL水混合，制备成交联剂溶液；

(2)将PEG多臂衍生物与5mL水混合，然后加入地塞米松混合，得到PEG多臂衍生物溶液，地塞米松的浓度为50mg/mL；

(3)将PEG多臂衍生物溶液与交联剂溶液混合，固化形成凝胶，凝胶37℃自然干燥后得到干胶，即地塞米松植入体。

实施例2

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例1，不同点在于，溶剂为水和甲醇的组合，步骤1中采用5mL水，步骤2中采用5mL甲醇。

实施例3

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例1，不同点在于，溶剂为水和乙醇的组合，步骤1中采用5mL水，步骤2中采用5mL乙醇。

实施例4

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例1，不同点在于，溶剂为水和乙腈的组合，步骤1中采用5mL水，步骤2中采用5mL乙腈。

实施例5

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例1，不同点在于，溶剂为水和四氢呋喃的组合，步骤1中采用5mL水，步骤2中采用5mL四氢呋喃。

实施例6

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例1，不同点在于，地塞米松加入量为100mg，步骤2中形成的地塞米松的浓度为20mg/mL。

实施例7

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例2，不同点在于，地塞米松加入量为100mg，步骤2中形成的地塞米松的浓度为20mg/mL。

实施例8

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例3，不同点在于，地塞米松加入量为100mg，步骤2中形成的地塞米松的浓度为20mg/mL。

实施例9

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例4，不同点在于，地塞米松加入量为100mg，步骤2中形成的地塞米松的浓度为20mg/mL。

实施例10

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例5，不同点在于，地塞米松加入量为100mg，步骤2中形成的地塞米松的浓度为20mg/mL。

实施例11

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例1，不同点在于，步骤3中凝胶70℃烘干后得到干胶。

实施例12

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例2，不同点在于，步骤3中凝胶70℃烘干后得到干胶。

实施例13

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例3，不同点在于，步骤3中凝胶70℃烘干后得到干胶。

实施例14

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例4，不同点在于，步骤3中凝胶70℃烘干后得到干胶。

实施例15

一种地塞米松植入体及其制备方法，具体步骤同实施例5，不同点在于，步骤3中凝胶70℃烘干后得到干胶。

性能测试

1.凝胶固化时间测试方法：

Ⅰ：将步骤1的交联剂溶液和步骤2的PEG多臂衍生物溶液，以及2R西林瓶置于37℃下恒温；

Ⅱ：用移液枪量取0.2mL的交联剂溶液到2R西林瓶中；

Ⅲ：用移液枪把0.2mL的PEG多臂衍生物溶液加入到步骤Ⅱ的西林瓶里，此时开始计时；

Ⅳ：迅速摇动西林瓶约0.5s之后左右倾斜西林瓶，观察西林瓶内液体不流动的时间即为固化时间。

测试结果见表1。

表1

在交联剂和PEG多臂衍生物的种类和加入量不改变的情况下，改变体系的溶剂和载药量，不影响凝胶的固化时间。

2.药物缓释测量

一、地塞米松标准曲线的建立：

Ⅰ：用甲醇配制浓度范围在5-85ug/mL的地塞米松溶液；

Ⅱ：以乙腈：水＝28：72的体积比作为流动相，检测波长为240nm，地塞米松的保留时间为26min，制备HPLC地塞米松标准曲线。

二、缓释浸提液中药物含量的测定：

Ⅰ：按照样品质量(g)：水的体积(mL)为1：4000的比例加入生理盐水，在37℃水浴进行模拟浸提；

Ⅱ：定点取20mL浸提液进行HPLC测试，并补充新的20mL的生理盐水溶液；

Ⅲ：最后计算得到缓释时间——累计缓释率的曲线。

实施例1-15的干胶得到的缓释曲线如下图1-3所示。

本发明通过改变溶剂，以及干胶制备过程中的干燥温度，实现地塞米松在干胶内分布的晶型大小差异，从而实现差异性的缓释，为调节地塞米松的缓释速率提供新的思路和简单的工艺。

保留指数(IRR)指的是包含药物的植入体完全降解的时间/缓释100％治疗剂的时间。通常希望该指数接近1。若该指数过大，则对于某些慢性的，需多次植入植入体的疾病，会造成植入体在患者体内积累的问题。而对于眼部这样的小尺寸的植入位点，植入体的积累可能会导致患者的视力下降或者不适感增强。

实施例1-5，7的完全降解时间，缓释完全时间和保留指数的数据见表2。

表2

在原料种类保持不变的情况下，利用不同溶剂制备的地塞米松的干胶载体，可以实现相同的完全降解时间，但是缓释却有较大的差异。实现了不改变配方但是改变药物载体及药物保留时间的效果。