一种林可霉素利多卡因凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种林可霉素利多卡因凝胶及其制备方法。

背景技术

林可霉素利多卡因凝胶是一种绿色透明的水性凝胶，内含抗生素林可霉素(即洁霉素)和局部麻醉剂利多卡因，为皮肤科常用的外用药。林可霉素利多卡因凝胶其中所含盐酸林可霉素(洁霉素)为抗生素，抗菌谱与红霉素相似，主要对革兰阳性菌有较高抗菌活性，其作用机制是抑制菌体蛋白质合成。利多卡因为局部麻醉剂，外用具有止痛、止痒作用；盐酸利多卡因是临床上常用的酰胺类局部麻醉药，具有麻醉作用快而强和时效长的特点，是一种理想的局部麻醉药。林可霉素利多卡因凝胶有止痛止痒的作用.用于皮肤化脓性炎症、过敏性炎症、皮肤和黏膜瘙痒症。对烫伤、灼伤、冻疮、老烂脚、湿疹、疤疹、蚊虫叮咬所引起的感染和溃疡等均有显著的疗效。

国内生产的林可霉素利多卡因凝胶已上市多年，由于该产品用途较广且价格较为低廉，深受广大患者的欢迎，目前已成为国内的家庭备用药品，特别是在夏天治疗蚊虫叮咬、皮肤瘙痒等方面具有特别的疗效。但是作为一个经典老药，该产品同样存在其不足之处，主要包括以下3个方面：

1、该产品在贮存过程中容易造成林可霉素含量下跌的情况，按照本产品质量标准(WS-10001-(HD-0140)-2002)规定的贮存条件下，其有效期为24个月，在该品种有效期内，林可霉素的标示含量由初期的100％降至90％左右，从而导致其疗效有所降低。而现有技术通常的解决方案是在生产阶段增加原料药林可霉素的投料量，保证其在有效期内的含量在90％以上，但是该方法未从本质上解决该产品含量下降的问题。

2、由于该产品的主要适应症是治疗蚊虫叮咬、皮肤瘙痒，这些症状通常发生在夏天，由于夏天阳光较为强烈，在贮存过程中发现，该品种如果在强光照射条件下，容易发生凝胶颜色加深，甚至发黑的情况。目前，该产品通常使用较小的包装规格，力争使产品在较短的时间内用完，从而使得产品颜色变深的问题不显现出来，但是该方法未从本质上解决该问题。

3、本品质量标准(WS-10001-(HD-0140)-2002)未规定有关物质的检查内容，但通过实际试验结果显示，本品贮存过程中，杂质林可霉素B可能出现快速增长的情况，因此，可能对产品质量造成影响。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中林可霉素利多卡因凝胶的稳定性较差，在贮存过程中容易发生林可霉素含量下降、有关物质林可霉素B及膏体颜色加深、发黑等缺陷，而提供了一种林可霉素利多卡因凝胶及其制备方法。本发明的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法工艺简便、生产成本低，且能避免原制剂处方不尽合理带来的产品不稳定。本发明的林可霉素利多卡因凝胶在性状、鉴别、装量、标示用量、微生物限度等方面均符合法定标准或内控标准，在正常贮存条件下，有效期可达到36个月以上，且在贮存过程中林可霉素的含量无明显变化，膏体颜色也不会发生变化，杂质有关物质B未发生增长。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种林可霉素利多卡因凝胶，其特征在于：

由包含盐酸林可霉素、凝胶基质、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、抗氧剂、香精、着色剂、pH调节剂、醇和水的原料制造而成；

其中，上述盐酸林可霉素的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含4.8mg-5.2mg；

上述凝胶基质的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含8mg-20mg；

上述甘油的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含30-80mg；

上述盐酸利多卡因的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含3.8mg-4.2mg；

上述乳酸依沙吖啶的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.18mg-0.22mg；

上述抗氧剂的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.2mg-2mg；

上述香精的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.5mg-2mg；

上述着色剂的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.01mg-0.03mg；

上述pH调节剂的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含8mg-20mg；

上述醇的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含80mg-100mg；

上述水为余量；

上述pH调节剂选自醇胺；

上述抗氧剂选自二叔丁基羟苯甲酯或山梨酸钾中的一种或几种的混合。

进一步地，本发明提供的一种林可霉素利多卡因凝胶，其特征还在于：上述凝胶基质选自卡波姆中的一种或几种的混合。

进一步地，本发明提供的一种林可霉素利多卡因凝胶，其特征还在于：上述pH调节剂选自多元醇胺中的一种或几种。

进一步地，本发明提供的一种林可霉素利多卡因凝胶，其特征还在于：包含如下A-G方案中的一种或几种：

A.上述盐酸林可霉素的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含5mg；

B.上述凝胶基质的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含62mg；

C.上述乳酸依沙吖啶的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.2mg；

D.上述抗氧剂的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.5-1mg；

E.上述香精的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.8mg；

F.上述着色剂的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含0.02mg；

G.上述pH调节剂的用量为每10g盐酸林可霉素利多卡因凝胶中含12mg。

另外，本发明还提供了上述林可霉素利多卡因凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.将盐酸林可霉素、凝胶基质、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、抗氧剂、香精、着色剂、醇、水混合；

S2.利用pH调节剂调节体系pH值到6.0-8.0，混合均匀，即得到林可霉素利多卡因凝胶。

进一步地，上述一种林可霉素利多卡因凝胶的制备方法，其特征还在于：

在S1中，具体的混合方法为：

在搅拌状态下，将凝胶基质与部分水混合，至溶胀完全后，再与盐酸林可霉素、甘油、盐酸利多卡因、乳酸依沙吖啶、抗氧剂、香精、着色剂、醇和剩余的水混合，即可。

进一步地，上述一种林可霉素利多卡因凝胶的制备方法，其特征还在于：

在S1中，混合的时间为10-20min。

进一步地，上述一种林可霉素利多卡因凝胶的制备方法，其特征还在于：

在S2中，混合的时间为60-90min。

进一步地，上述一种林可霉素利多卡因凝胶的制备方法，其特征还在于：

上述pH调节剂调节体系pH值到6.5-7.5。。

本发明的作用和效果：

本发明采用特定的抗氧剂及特定用量的三乙醇胺以控制pH范围，其制备方法工艺简单、生产成本低，采用本发明制得的林可霉素利多卡因凝胶稳定性较佳，其在性状、鉴别、装量、标示用量、有关物质、微生物限度等方面均符合法定标准，在正常贮存条件下，有效期可达到36个月以上，且在贮存过程中林可霉素的含量无明显变化，林可霉素B无显著增长，膏体颜色也不会发生变化。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在上述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

以下实施例中，所用的32218水溶性香精购自上海和韵香精香料有限公司。

实施例1林可霉素利多卡因凝胶

本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每10g林可霉素利多卡因凝胶中：林可霉素的重量为5mg，盐酸利多卡因为4mg，乳酸依沙吖啶为0.2mg，卡波姆940为12mg，甘油为50mg，BHT为0.5mg，三乙醇胺为12mg，亮蓝为0.02mg，32218水溶性香精为0.8mg，乙醇73mg，其余为纯化水。

本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与约70％量的纯化水在搅拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中，将甘油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、BHT溶液、32218水溶性香精溶液、乙醇、亮蓝和剩余水分别抽入搅拌锅中，搅拌20分钟后，将三乙醇胺抽入至搅拌锅中，继续搅拌90分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。

实施例2林可霉素利多卡因凝胶

本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每10g林可霉素利多卡因凝胶中，林可霉素的重量为5mg，盐酸利多卡因为4mg，乳酸依沙吖啶为0.2mg，卡波姆940为8mg，甘油为30mg，BHT为1mg，三乙醇胺为8mg，亮蓝为0.01mg，32218水溶性香精为0.5mg，乙醇93mg，其余为纯化水。

本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与约70％量的纯化水在搅拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中，将甘油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、BHT溶液、32218水溶性香精溶液、乙醇、剩余水和亮蓝分别抽入搅拌锅中，搅拌10分钟后，将三乙醇胺抽入至搅拌锅中，继续搅拌75分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。

实施例3林可霉素利多卡因凝胶

本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每10g林可霉素利多卡因凝胶中，林可霉素的重量为5mg，盐酸利多卡因为4mg，乳酸依沙吖啶为0.2mg，卡波姆940为20mg，甘油为80mg，山梨酸钾为1mg，三乙醇胺为20mg，亮蓝为0.03mg，乙醇93mg，32218水溶性香精为2mg，其余为纯化水。

本实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与约70％量的纯化水在搅拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中，将甘油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、BHT溶液、32218水溶性香精溶液、乙醇、剩余水和亮蓝分别抽入搅拌锅中，搅拌15分钟后，将三乙醇胺抽入至搅拌锅中，继续搅拌60分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。

对比实施例1使用常规的防腐剂羟苯乙酯替代BHT制备得到的林可霉素利多卡因凝胶

本对比实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每10g林可霉素利多卡因凝胶中含林可霉素的重量为5mg，含盐酸利多卡因为4mg，含乳酸依沙吖啶为0.2mg，含卡波姆940为12mg，含甘油为50mg，含羟苯乙酯为0.5mg，含三乙醇胺为12mg，含亮蓝为0.02mg，乙醇73mg，含32218水溶性香精为0.8mg，其余为纯化水。

本对比实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与纯化水在搅拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中，将甘油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、羟苯乙酯溶液、32218水溶性香精溶液、乙醇和亮蓝分别抽入搅拌锅中，搅拌15分钟后，将三乙醇胺抽入至搅拌锅中，继续搅拌60-90分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。

对比实施例2使用常规用量的三乙醇胺制备得到的林可霉素利多卡因凝胶

本对比实施例的林可霉素利多卡因凝胶的原料组成为：每10g林可霉素利多卡因凝胶中含林可霉素的重量为5mg，含盐酸利多卡因为4mg，含乳酸依沙吖啶为0.2mg，含卡波姆940为12mg，含甘油为50mg，含羟苯乙酯为0.5mg，含三乙醇胺为30mg，含亮蓝为0.02mg，含32218水溶性香精为0.8mg，乙醇93mg，其余为纯化水。

本对比实施例的林可霉素利多卡因凝胶的制备方法为：将卡波姆940与纯化水在搅拌状态下溶胀完全，得到基质；将盐酸林可霉素溶液加入基质中，然后抽至搅拌锅中，将甘油、盐酸利多卡因溶液、乳酸依沙吖啶溶液、羟苯乙酯溶液、32218水溶性香精溶液、乙醇和亮蓝分别抽入搅拌锅中，搅拌15分钟后，将三乙醇胺溶液抽入至搅拌锅中，继续搅拌60-90分钟成凝胶。将凝胶按每支10g定量灌装至塑料瓶中，旋盖封口，即可。

效果实施例1

本效果实施例1按实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例1、对比实施例2所制备的林可霉素利多卡因凝胶的样品及对照品的质量检验。

样品及对照品来源：

样品为实施例1、实施例2、实施例3所分别得到的产品。对照品为对比实施例1和对比实施例2所得到的产品。

实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例1、对比实施例2的标示量为：林可霉素5mg。

检验方法如下：

性状：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法目检，应为绿色透明的水性凝胶。

鉴别：按《国家药品标准》地标升国标WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法，采用HPLC法检验，应出现与林可霉素对照品相同保留时间的色谱峰；采用薄层色谱法进行检验，所显斑点的颜色和位置应与对照品的斑点相同；采用氯化物检查法进行检验，水溶液应显氯化物的鉴别反应。

装量：按照中国药典2015版二部制剂通则的方法进行检验，平均装量不少于标示装量，每支装量不少于标示装量的93％。

微生物限度：按照中国药典2015版二部制剂通则的方法进行检验，细菌≤100cfu/g，霉菌和酵母菌数≤100cfu/g，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出。

林可霉素B：采用HPLC法检验，林可霉素B峰相对保留时间约为0.4-0.6，林可霉素B峰面积不得高于林可霉素B峰和林可霉素峰面积之和的5.0％。

标示量：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法，采用HPLC法检验，含林可霉素应为标示量的90.0％～120.0％，且标示量是越接近100％越好，百分比均为相对于标示量的质量百分比。

质量检验结果如表1所示。

表1.林可霉素利多卡因凝胶的检验结果

从表1的结果可见，从质量方面来看，按本发明实施例及对比实施例所制备的林可霉素利多卡因凝胶完全符合法定标准，两者无显著差异，但还需通过长期试验及加速试验进一步判断二者在质量上是否存在差异。

效果实施例2

样品为实施例1、实施例2、实施例3所分别得到的产品。对照品为对比实施例1和对比实施例2所得到的产品。

实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例1、对比实施例2的标示量为：林可霉素5mg。

检验方法如下：

性状：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法目检，应为绿色透明的水性凝胶。

林可霉素B：采用HPLC法检验，林可霉素B峰相对保留时间约为0.4-0.6，林可霉素B峰面积不得高于林可霉素B峰和林可霉素峰面积之和的5.0％。

标示量：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法，采用HPLC法检验，含林可霉素应为标示量的90.0％～120.0％，且标示量是越接近100％越好，百分比均为相对于标示量的质量百分比。

实验条件：分别将实施例1-3及对比实施例1-2制备得到的样品(包装后)置于恒温恒湿箱内，按照中国药典2015版中稳定性试验的指导原则的要求，保持温度30℃±2；湿度65％±5，定期取样检验。结果如表2所示。

表2.林可霉素利多卡因凝胶的加速稳定性检验结果

从表2中的结果可见，在加速稳定性测试的6个月的时间内，按本发明提供的制备方法所制备的产品，其性状一直保持在稳定状态且符合《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项的规定，而比对实施例1中，其在贮存过程中颜色发生了加深甚至变黑的情况，而在对比实施例2中，其在贮存过程中林可霉素的标示量明显下降，可能导致疗效下降。

效果实施例3

样品为实施例1、实施例2、实施例3所分别得到的产品。对照品为对比实施例1和对比实施例2所得到的产品。

实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例1、对比实施例2的标示量为：林可霉素5mg。

检验方法如下：

性状：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法目检，应为绿色透明的水性凝胶。

林可霉素B：采用HPLC法检验，林可霉素B峰相对保留时间约为0.4-0.6，林可霉素B峰面积不得高于林可霉素B峰和林可霉素峰面积之和的5.0％。

标示量：按《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项下的方法，采用HPLC法检验，含林可霉素应为标示量的90.0％～120.0％，且标示量是越接近100％越好，百分比均为相对于标示量的质量百分比。

实验条件：分别将实施例1～3及对比实施例1～2制备得到的样品(包装后)置于恒温恒湿箱内，按照中国药典2015版中稳定性试验的指导原则的要求，保持温度25℃±2；湿度60％±5％，定期取样检验。结果如表2所示。

表3.林可霉素利多卡因凝胶的长期稳定性检验结果

从表3中的结果可见，在长期稳定性测试的24个月的时间内，按本发明提供的制备方法所制备的产品，其性状一直保持在稳定状态且符合《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项的规定，同时，即使超过本品国家规定的24个月的有效期，在贮存36个月后，产品依然保持稳定，杂质林可霉素B无显著变化。而对比实施例1中，其在贮存过程中颜色发生了加深甚至变黑的情况，而在对比实施例2中，其在贮存过程中林可霉素的标示量明显下降，可能导致疗效下降，在贮存36个月后，质量已经不符合《国家药品标准》WS-10001-(HD-0140)-2002项的规定，且杂质林可霉素B增长趋势远超实施例。