一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备氟苯尼考中间体的方法，属于化工合成技术领域。

背景技术

氟苯尼考（Florfenicol），又称氟洛芬、氟甲砜霉素，是一种人工合成的兽医专用氯霉素类光谱抗菌类药，为甲砜霉素的单氟衍生物。氟苯尼考抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体均有强效，口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，血药维持时间长，被广泛应用于畜牧业、养殖业等。

1995年专利US5382673公开介绍了以D-苏式-2-（2，2-二氯）乙酰氨基-3-羟基-3-对-（甲砜基）苯基-丙酸乙酯（简称D乙酯）为起始反应物，经过硼氢化钾还原得到还原产物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-（甲砜基）苯基）-1，3-丙二醇（简称还原物），再经过二氯乙腈环合得到D-苏式2-（二氯甲基）-4，5-二氢-5-[对-（甲砜基）苯基]-4-噁唑甲醇（简称环合物噁唑啉）。环合物再经过Ishikawa试剂的氟化反应转化为氟甲砜噁唑，最终水解生成氟苯尼考及其类似物。该专利使用此工艺收率可达到82.1%，所述Ishikawa试剂的制备方法为先将二乙胺与二氯甲烷混合后冷却到-10℃左右，再将六氟丙烯缓慢充入进混合溶液中制备Ishikawa试剂；所述氟化反应为Ishikawa试剂在室温条件下搅拌18h与环合物恶唑啉混合，100℃下氟化2h以上完成氟化反应，再经过一系列的回收溶剂、异丙醇水解、浓缩结晶、离心分离得到氟苯尼考粗品，工艺流程较繁琐，且对设备要求较高，能耗较大不利于生产。

专利CN111423391A采用二氯甲烷为溶剂，向二甲胺中通入四氟乙烯气体制备氟化剂。该专利未采用传统工艺中的Ishikawa氟化试剂，而是采用新颖的四氟二甲胺氟化剂进行环合物的氟化反应得到氟甲砜噁唑，避免了使用生产成本更高的六氟丙烯气体，一定程度上降低了氟苯尼考的生产成本，但本质上并未解决氟化剂制备、氟化过程中的工艺流程复杂、生产能耗大等问题。并且采用四氟二甲胺氟化剂进行的氟化反应在最终收率上低于Ishikawa氟化试剂，氟化反应后仍有较多部分的氟化剂骨架如酰胺等难以回收利用。

专利CN111153838A以甲砜霉素为起始反应物，在硫酰氟作用下，经环化、重排、脱羟氟代得到氟甲砜噁唑、水解得到氟苯尼考。该专利使用硫酰氟作为脱羟氟代试剂替代传统工艺中所使用的Ishikawa试剂，硫酰氟反应后副产物为硫酸，避免产生大量难以回收套用的酰胺，较Ishikawa试剂副产物处理难度低，处理工艺成熟。但硫酰氟有毒且刺激性较大，安全性较差，最新研究表明硫酰氟是一种强效温室气体，不利于环境的保护。此外，使用硫酰氟制备氟苯尼考收率仅为中等水平，氟苯尼考成品中所含杂质较多，此方法效果仍不令人满意。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法，实现以下发明目的：

（1）提高氟甲砜噁唑的收率和纯度；

（2）氟代试剂的安全性高，避免氟代反应产生大量难以回收套用的酰胺；

（3）降低生产能耗，缩短氟代反应的工艺流程；

（4）提高氟代试剂的纯度和收率。

为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：

一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法，采用的氟化试剂为1-氯-4-（二氟甲基）苯；

所述制备方法，加入1-氯-4-(二氟甲基)苯、环合物噁唑啉、二氯甲烷，升温至80-100℃反应1.5-3h；

以下是对上述技术方案的进一步改进：

所述1-氯-4-(二氟甲基)苯与环合物噁唑啉的摩尔比为2.5-3:1。

所述1-氯-4-(二氟甲基)苯与二氯甲烷的摩尔比为0.12-0.15:1。

所述1-氯-4-(二氟甲基)苯的纯度≥98%。

所述1-氯-4-(二氟甲基)苯的制备方法为将对氯卞叉二氯和三氯化锑混匀，排除空气，通入氟化氢气体升温至110-130℃反应3.5-5h。

所述对氯卞叉二氯与氟化氢反应摩尔比为1:8.5-10。

对氯苄叉二氯与三氯化锑的摩尔比控制在1：0.048-0.052。

优选的技术方案如下：

1-氯-4-(二氟甲基)苯与环合物噁唑啉的摩尔比为2.7-3:1；反应温度为90℃~100℃，反应时间为2-3h，1-氯-4-(二氟甲基)苯与溶剂二氯甲烷的摩尔比为0.13-0.15:1，收率为95.24-95.95.28%，纯度为98.77-98.82%。

所述1-氯-4-(二氟甲基)苯的制备方法，优选为：对氯卞叉二氯与氟化氢反应摩尔比为1：9~10；反应温度为120~130℃，反应时间为4~5h；对氯卞叉二氯与三氯化锑的摩尔比为1：0.05，收率为96-96.08%，纯度为99.8-99.83%。

本发明提供了一种制备氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法。该方法的创新之处在于：采用1-氯-4-（二氟甲基）苯作为氟化试剂，与环合物进行氟化反应。由于1-氯-4-（二氟甲基）苯合成成本高、合成路径困难，国内外鲜有用1-氯-4-（二氟甲基）苯作为氟化试剂制备氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的报道，本发明采用对氯苄叉二氯合成1-氯-4-（二氟甲基）苯且最终得到氟甲砜噁唑的同时得到对氯苯甲醛，有效解决了这一难题。

所述氟甲砜噁唑，全称为氟苯尼考中间体（4S，5R）-2-（1，1—二氯甲基）-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4， 5一噁唑啉；

所述环合物噁唑啉，全称为：D-苏式2-（二氯甲基）-4，5-二氢-5-[对-（甲砜基）苯基]-4-噁唑甲醇；

本发明制备方法的方程式如下：

第一步1-氯-4-（二氟甲基）苯氟化试剂的制备：

第二步 氟化物噁唑啉的制备：

与现有技术相比，本发明的技术方案取得以下有益效果：

（1）本工艺采用1-氯-4-（二氟甲基）苯作为氟化试剂，省去了传统工艺通过六氟丙烯与二乙胺混合反应制备lshikawa试剂进行氟化的复杂过程，与之相比，1-氯-4-（二氟甲基）苯氟化试剂的制备具有反应速度快、转化率高、副产物少等优点，此外本发明使用1-氯-4-（二氟甲基）苯对氟苯尼考中间体环合物进行氟化的过程中，主要副产物为对氯苯甲醛，可经过分离提纯后作为一种副产品，提高了原子利用率，符合绿色经济化学的概念，较大程度的降低了生产与环保成本，具有广阔的应用前景，氟化反应工艺流程较短。

（2）与现有技术相比，采用1-氯-4-（二氟甲基）苯作为氟化剂，解决了传统工艺中能耗高、三废高、反应副产物处理困难等缺点，最终收率可观，氟甲砜噁唑摩尔收率为93.24-95.28%，纯度为98.77-98.85%；氟苯尼考成品收率在90%以上，能耗降低了15%，单耗降低了10%，工业化生产前景明确，具备生产成本低、三废低、能耗低、主要副产物回收利用简单等优点。

（3）相比较Ishikawa试剂制备时需长时间冷却至零下10℃左右，1-氯-4-（二氟甲基）苯氟化剂制备过程中有效降低了能耗，且氟化剂构型单一，转化率高，避免了Ishikawa试剂中副产物氟化氢与主原料二乙胺结合降低原料利用率的缺点。

相比于Ishikawa试剂与环合物进行氟化反应时会产生大量难以回收利用的Ishikawa试剂骨架如酰胺等，本发明采用1-氯-4-（二氟甲基）苯进行氟化反应时主要副产物为对氯苯甲醛，可作为另一产品，回收利用。

（4）本发明所述1-氯-4-（二氟甲基）苯的制备，收率为93.29-96.08%，纯度为99.79-99.83%。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例一：1-氯-4-(二氟甲基)苯的制备

将对氯卞叉二氯97.75g(0.5mol)和三氯化锑0.7g(0.025mol)在压力釜内混匀，减压排除釜内空气，室温抽入氟化氢气体90g(4.5mol)，升温至120℃反应4h，冷却至40℃，将釜内气体排出收集，并用氮气（200g，7.14mol）鼓吹干净，通过深冷冷却，将HF冷却至液体，剩余气体用水吸收，制备成盐酸溶液。釜内剩余混合物减压蒸出产物1-氯-4-(二氟甲基)苯，收集60℃～65℃/2.4Kpa下的馏分，降温液化得产物无色液体(78g，0.480mol)，收率96.01％（以对氯卞叉二氯为基础计算），色谱纯度99.80%（高于市场直接购买的纯度）。

实施例二：1-氯-4-(二氟甲基)苯的制备

将对氯卞叉二氯97.77g(0.5mol)和三氯化锑0.7g(0.025mol)在压力釜内混匀，减压排除釜内空气，室温抽入氟化氢气体85g(4.25mol)，升温至120℃反应4h，冷却至40℃，将釜内气体排出收集，并用氮气（200g，7.14mol）鼓吹干净，通过深冷冷却，将HF冷却至液体，剩余气体用水吸收，制备成盐酸溶液。釜内剩余混合物减压蒸出产物1-氯-4-(二氟甲基)苯，收集60℃～65℃/2.4Kpa下的馏分，降温液化得产物无色液体(75.8g，0.466mol)，收率93.29％（以对氯卞叉二氯为基础计算），色谱纯度99.81%。

实施例三：1-氯-4-(二氟甲基)苯的制备

将对氯卞叉二氯97.75g(0.5mol)和三氯化锑0.7g(0.025mol)在压力釜内混匀，减压排除釜内空气，室温抽入氟化氢气体100g(5.0mol)，升温至120℃反应4h，冷却至40℃，将釜内气体排出收集，并用氮气（200g，7.14mol）鼓吹干净，通过深冷冷却，将HF冷却至液体，剩余气体用水吸收，制备成盐酸溶液。釜内剩余混合物减压蒸出产物1-氯-4-(二氟甲基)苯，收集60℃～65℃/2.4Kpa下的馏分，降温液化得产物无色液体(78.05g，0.481mol)，收率96.08％（以对氯卞叉二氯为基础计算），色谱纯度99.80%。

实施例四：1-氯-4-(二氟甲基)苯的制备

将对氯卞叉二氯97.77g(0.5mol)和三氯化锑0.7g(0.025mol)在压力釜内混匀，减压排除釜内空气，室温抽入氟化氢气体90g(4.5mol)，升温至110℃反应4h，冷却至40℃，将釜内气体排出收集，并用氮气（200g，7.14mol）鼓吹干净，通过深冷冷却，将HF冷却至液体，剩余气体用水吸收，制备成盐酸溶液。釜内剩余混合物减压蒸出产物1-氯-4-(二氟甲基)苯，收集60℃～65℃/2.4Kpa下的馏分，降温液化得产物无色液体(76.8g，0.473mol)，收率94.52％，色谱纯度99.82%。

实施例五：1-氯-4-(二氟甲基)苯的制备

将对氯卞叉二氯97.77g(0.5mol)和三氯化锑0.7g(0.025mol)在压力釜内混匀，减压排除釜内空气，室温抽入氟化氢气体90g(4.5mol)，升温至130℃反应4h，冷却至40℃，将釜内气体排出收集，并用氮气（200g，7.14mol）鼓吹干净，通过深冷冷却，将HF冷却至液体，剩余气体用水吸收，制备成盐酸溶液。釜内剩余混合物减压蒸出产物1-氯-4-(二氟甲基)苯，收集60℃～65℃/2.4Kpa下的馏分，降温液化得产物无色液体(77.98g，0.480mol)，收率96.00％，色谱纯度99.83%。

实施例六：1-氯-4-(二氟甲基)苯的制备

将对氯卞叉二氯97.75g(0.5mol)和三氯化锑0.7g(0.025mol)在压力釜内混匀，减压排除釜内空气，室温抽入氟化氢气体90g(4.5mol)，升温至120℃反应3.5h，冷却至40℃，将釜内气体排出收集，并用氮气（200g，7.14mol）鼓吹干净，通过深冷冷却，将HF冷却至液体，剩余气体用水吸收，制备成盐酸溶液。釜内剩余混合物减压蒸出产物1-氯-4-(二氟甲基)苯，收集60℃～65℃/2.4Kpa下的馏分，降温液化得产物无色液体(77.01g，0.474mol)，收率94.78％，色谱纯度99.79%。

实施例七：1-氯-4-(二氟甲基)苯的制备

将对氯卞叉二氯97.74g(0.5mol)和三氯化锑0.7g(0.025mol)在压力釜内混匀，减压排除釜内空气，室温抽入氟化氢气体90g(4.5mol)，升温至120℃反应5h，冷却至40℃，将釜内气体排出收集，并用氮气（200g，7.14mol）鼓吹干净，通过深冷冷却，将HF冷却至液体，剩余气体用水吸收，制备成盐酸溶液。釜内剩余混合物减压蒸出产物1-氯-4-(二氟甲基)苯，收集60℃～65℃/2.4Kpa下的馏分，降温液化得产物无色液体(78.04g，0.48mol)，收率96.02％，色谱纯度99.82%。

实施例八：一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法

向压力釜中加入制得的1-氯-4-(二氟甲基)苯(65g，0.4mol)（实施例1条件下制得）和环合物噁唑啉(50g，0.148mol)，溶剂二氯甲烷(251.4g，2.96mol)升温至90℃反应2h，反应毕先常压回收二氯甲烷再减压回收二氯甲烷 ，最后采用高的真空度分别收集60℃～65℃/2.4Kpa的馏分1-氯-4-(二氟甲基)苯与80℃～85℃/2.4Kpa的馏分对氯苯甲醛，回收后析出的淡黄色固体即为氟甲砜噁唑(48g，0.141mol)，收率95.27％，色谱纯度98.82%。

实施例九：一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法

向压力釜中加入制得的1-氯-4-(二氟甲基)苯(60g，0.37mol)（实施例1条件下制得）和环合物噁唑啉(50g，0.148mol)，溶剂二氯甲烷(251.4g，2.96mol)升温至90℃反应2h，反应毕先常压回收二氯甲烷再减压回收二氯甲烷 ，最后采用高的真空度分别收集60℃～65℃/2.4Kpa的馏分1-氯-4-(二氟甲基)苯与80℃～85℃/2.4Kpa的馏分对氯苯甲醛，回收后析出的淡黄色固体即为氟甲砜噁唑(46.9g，0.138mol)，收率93.24％，色谱纯度98.79%。

实施例十：一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法

向压力釜中加入制得的1-氯-4-(二氟甲基)苯(72.28g，0.44mol)（实施例1条件下制得）和环合物噁唑啉(50g，0.148mol)，溶剂二氯甲烷(251.4g，2.96mol)升温至90℃反应2h，反应毕先常压回收二氯甲烷再减压回收二氯甲烷 ，最后采用高的真空度分别收集60℃～65℃/2.4Kpa的馏分1-氯-4-(二氟甲基)苯与80℃～85℃/2.4Kpa的馏分对氯苯甲醛，回收后析出的淡黄色固体即为氟甲砜噁唑(47.96g，0.131mol)，收率95.24％，色谱纯度98.78%。

实施例十一：一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法

向压力釜中加入制得的1-氯-4-(二氟甲基)苯(65g，0.4mol)（实施例1条件下制得）和环合物噁唑啉(50g，0.148mol)，溶剂二氯甲烷(251.4g，2.96mol)升温至80℃反应2h，反应毕先常压回收二氯甲烷再减压回收二氯甲烷 ，最后采用高的真空度分别收集60℃～65℃/2.4Kpa的馏分1-氯-4-(二氟甲基)苯与80℃～85℃/2.4Kpa的馏分对氯苯甲醛，回收后析出的淡黄色固体即为氟甲砜噁唑(47.02g，0.138mol)，收率93.32％，色谱纯度98.85%。

实施例十二：一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法

向压力釜中加入制得的1-氯-4-(二氟甲基)苯(65g，0.4mol)（实施例1条件下制得）和环合物噁唑啉(50g，0.148mol)，溶剂二氯甲烷(251.4g，2.96mol)升温至100℃反应2h，反应毕先常压回收二氯甲烷再减压回收二氯甲烷 ，最后采用高的真空度分别收集60℃～65℃/2.4Kpa的馏分1-氯-4-(二氟甲基)苯与80℃～85℃/2.4Kpa的馏分对氯苯甲醛，回收后析出的淡黄色固体即为氟甲砜噁唑(48.03g，0.141mol)，收率95.28％，色谱纯度98.77%。

实施例十三：一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法

向压力釜中加入制得的1-氯-4-(二氟甲基)苯(65g，0.4mol)（实施例1条件下制得）和环合物噁唑啉(50g，0.148mol)，溶剂二氯甲烷(251.4g，2.96mol)升温至90℃反应1.5h，反应毕先常压回收二氯甲烷再减压回收二氯甲烷 ，最后采用高的真空度分别收集60℃～65℃/2.4Kpa的馏分1-氯-4-(二氟甲基)苯与80℃～85℃/2.4Kpa的馏分对氯苯甲醛，回收后析出的淡黄色固体即为氟甲砜噁唑(47.55g，0.139mol)，收率94.33％，色谱纯度98.80%。

实施例十四：一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法

向压力釜中加入制得的1-氯-4-(二氟甲基)苯(65g，0.4mol)（实施例1条件下制得）和环合物噁唑啉(50g，0.148mol)，溶剂二氯甲烷(251.4g，2.96mol)升温至90℃反应3h，反应毕先常压回收二氯甲烷再减压回收二氯甲烷 ，最后采用高的真空度分别收集60℃～65℃/2.4Kpa的馏分1-氯-4-(二氟甲基)苯与80℃～85摄氏度/2.4Kpa的馏分对氯苯甲醛，回收后析出的淡黄色固体即为氟甲砜噁唑(47.98g，0.141mol)，收率95.26％，色谱纯度98.82%。

实施例结果汇总：

实施例1，2，3对比了反应原料对氯苄叉二氯与氟化氢的反应摩尔比，可以看出摩尔配比在1：9~10时收率较为可观。

实施例1，4，5对比了1-氯-4-（二氟甲基）苯的制备温度。从收率结果来看，120~130℃的收率最高，而适当降低温度后收率较低，降低了化学反应速率，因此最适宜的温度区间为120~130℃。

实施例1，6，7对比了1-氯-4-（二氟甲基）苯制备时的反应时间，可以看出反应时间为3.5h时收率下降明显，反应不充分，适宜延长时间并未影响收率，4~5h是比较合适的反应时间。

综上所述，实施例1、3、5、7是优选的实施例，优选的实施例概括得出的技术方案为：

对氯卞叉二氯与氟化氢反应摩尔比为1：9~10；反应温度为120~130℃，反应时间为4~5h；对氯卞叉二氯与三氯化锑的摩尔比为1：0.05，反应结束后，冷却到38-42℃，收率为96-96.08%，纯度为99.8-99.83%。

实施例8，9，10对比了氟化反应主原料环合物与1-氯-4-（二氟甲基）苯氟化剂的摩尔投料比，可以看出二者比例达2.7：1时，氟化反应可完全，收率可观，增加氟化剂的摩尔量会使原料浪费。

实施例8，11，12对比了环合物与1-氯-4-（二氟甲基）苯反应的温度区间，在90~100℃时反应较充分，温度较低时收率低，反应不完全。

实施例8，13，14对比了环合物与1-氯-4-（二氟甲基）苯反应的时间，保温2h即可使环合物与1-氯-4-（二氟甲基）苯反应完全，延长保温时间对反应影响不大，意义较低。

综上所述，实施例8、10、12、14是优选实施例，优选的实施例概括得出的技术方案为：

1-氯-4-(二氟甲基)苯与环合物噁唑啉的摩尔比为2.7-3:1；反应温度为90℃~100℃，反应时间为2-3h，1-氯-4-(二氟甲基)苯与溶剂二氯甲烷的摩尔比为0.13-0.15:1，收率为95.24-95.95.28%，纯度为98.77-98.82%。