一种药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及含有化合物与富马酸结晶形式的药物组合物，及其制备方法和其在制备用 于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了一些对冠状病毒(尤其是新型冠状病毒)引起的疾病具有治疗潜力的 化合物，例如化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3- 基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)及它的富马酸结晶形式。化合物 (6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三 氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)的富马酸结晶形式溶解性较差，制备成可药用的药物组合 物有难度，因此迫切需要一种药物组合物，其具有良好的溶出度和生物利用度，能够很好 的满足药物制剂开发的需要。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了解决上述问题的技术方案。

在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，其包括(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5- 基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二 酮)与富马酸的结晶形式，其中，所述(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形 式使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、 19.06、23.50、24.66中任意三个；

其中，药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，60min内具有≥70％的溶出度；优选的，60min内具有≥75％的溶出度； 更优选的，60min内具有≥80％的溶出度；所述溶出介质中包含表面活性剂。

在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5- 基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二 酮)与富马酸的结晶形式，以及生理上可接受的/可药用的赋形剂，其中，所述(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲 基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线 粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个；

其中，所述药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中， 在37±0.5℃条件下测试，30min内具有≥60％的溶出度；优选的，30min内具有≥65％的溶出 度；更优选的，30min内具有≥70％的溶出度；所述溶出介质中包含表面活性剂。

在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5- 基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二 酮)与富马酸的结晶形式，以及生理上可接受的/可药用的赋形剂，其中，所述(6E)-6-[(6-氯 -2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲 基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线 粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个；所述药物组合物 在给予比格犬后具有40％-90％的绝对生物利用度。

在本发明的第四方面，提供了一种本发明的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：

(i)将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式以及生理上可接受的 /可药用的赋形剂混合；

(ii)将步骤(i)所得的混合物进行制粒，过筛；

(iii)任选地将步骤(ii)所得的颗粒与除步骤(i)中所述的生理上可接受的/可药用的赋形 剂以外的一种或多种其他的生理上可接受的/可药用的赋形剂混合。

在本发明的第五方面，本发明的药物组合物在制备用于在受试者中治疗或预防冠状病 毒引起的疾病的药物中的用途。

本发明提供了一种药物组合物，具有良好的溶出度和生物利用度，很好的满足了制剂 开发以及临床治疗的需要。

附图说明

图1是(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A的X射线粉末衍射 图。其中，横坐标为2θ(°)，纵坐标为强度(计数)。

图2是实施例8的溶出曲线。

图3是实施例10的溶出曲线。

具体实施方式

在本申请中，相对湿度用RH表示，表示气体中(通常为空气中)所含水蒸气量(水蒸气 压)与其空气相同情况下饱和水蒸气量(饱和水蒸气压)的百分比。

术语“生理上可接受的/可药用的赋形剂”指不对生物体引起显著的刺激并且不妨碍被给 予的活性成分(如本申请的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式)的生物 学活性和特性的赋形剂。

与本申请的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式混合以形成本发明 的药物组合物的生理上可接受的/可药用的赋形剂可取决于给予所述药物组合物的预期方 法而定。

本发明的药物组合物优选为固体制剂。

本发明的药物组合物可制成适合于口服、吸入、局部、鼻、直肠、经皮或注射给药的形式。

本发明的药物组合物可经口服给药。

本发明的药物组合物优选被制备成口服制剂的剂型。口服制剂的形状没有特别的限制， 且可以为圆形、小胶囊、环形(doughnut)、长方形等中的任何一种。

对于固体制剂，可以涉及例如，片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂等。

固体制剂可以被包衣剂包衣，且可以具有用于鉴别的标示和字母和进一步用于分开的 刻线。包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规包衣介质和成膜剂(通常统称为包衣材料) 的条件下进行。包衣可以使用例如，糖包衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶性膜包衣基质、 缓释膜包衣基质等进行。对于糖包衣基质，可以使用蔗糖和一种或多种选自下述物质的组 合：滑石粉、沉淀的碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等。对于水溶性膜 包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲 基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，如支链淀粉等。对 于肠溶性膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等；丙烯 酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等；天然存在的物质，如虫胶等；等。对于缓释膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维 素等；丙烯酸聚合物，如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸 乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)]等。两种以上的上述包衣基质可以以适合比例混合使用。而且，包衣时也可以使用包衣添加剂。对于包衣添加剂，可以使 用例如，光掩蔽剂和/或着色剂，如氧化钛、滑石粉、氧化铁等；增塑剂，如聚乙二醇、柠 檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。

固体制剂可被配制为立即释放(即，速释)和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟释 放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放。

当固体制剂是片剂时，可使用任何通常用于制备固体制剂的可药用的赋形剂。片剂可 通过压缩或成型来制备，任选地使用一种或多种生理上可接受的/可药用的赋形剂。压缩片 剂也可通过在适合的机器中压缩自由流动形式(例如粉末或胶囊)的活性成分来制备，所述活 性成分任选地与粘合剂、润滑剂、填充剂、增溶剂或崩解剂混合。成型片剂可通过在适合 的机器中使润湿的粉末状化合物与惰性液体分散介质的混合物成型来制备。所述片剂可任 选地被包衣或刻痕，并且可被配制以提供其中活性成分的缓释或受控释放。片剂的配制在 "Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1″，by H.Lieberman andL.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，1980中详细讨论。

当固体制剂是胶囊剂时，任何常规包封是适合的，例如在硬明胶胶囊中使用上文提及 的载体。当组合物是软明胶胶囊的形式时，可以考虑通常用于制备分散剂或悬浮剂的任意 生理上可接受的/可药用的赋形剂，并且所述生理上可接受的/可药用的赋形剂被掺入到软明 胶胶囊中。

药物制剂可便利地呈现于单位剂量形式中，并且可通过药学领域公知的任何方法来制 备，从而可以给予受试者单位剂量。优选地，所述药物组合物为单位剂量形式，例如单位 剂量形式的固体制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)。

术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。具体地，所述受试者是0岁或更大、1岁或更大、2岁 或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13岁或更大、15岁或更大、 16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40 岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或 更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、95岁或更大、100岁或更 大、或105岁或更大。

术语“新型冠状病毒”是指国际病毒分类委员会于2020年2月发表的2019新型冠状病 毒(2019-nCoV)或SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus2)，本申 请SARS-CoV-2与2019-nCoV具有相同的含义，其还包括2019新型冠状病毒其所有的变异 株，例如NCBI或GISAID(全球共享流感数据倡议组织)收录的所有变异株，尤其包括传 播性、致病性或免疫逃逸性等较强的重要变异株，例如WHO指定的Alpha、Beta、Gamma、Delta，Eta、Iota、Kappa或Lambda变异株，及后续被指定的重要变异株。

术语“淀粉”通常表示具有经验式(C

术语“预胶化淀粉”旨在定义在水的存在下被化学和/或机械加工破裂全部或部分颗粒并 随后被干燥的淀粉。一些类型的预胶化淀粉可被改性以使其具有改善的压缩性和流动性特 征。通常的预胶化淀粉含有5％的游离直链淀粉、15％的游离支链淀粉和80％的未改性淀粉。 预胶化淀粉可以是以上文描述的化学和/或机械方法加工的玉米淀粉。除玉米淀粉外其他类 型的淀粉可被预胶化，例如大米或马铃薯淀粉。

术语“表面活性剂”是指是能使目标溶液表面张力显著下降的物质。例如，表面活性剂 可分为离子型表面活性剂(包括阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂)、非离子型表面 活性剂、两性表面活性剂、复配表面活性剂、其他表面活性剂等。所述表面活性剂可选自 聚山梨酯20(吐温-20)、聚山梨酯40(吐温-40)、聚山梨酯60(吐温-60)、聚山梨酯65(吐温-65)、 聚山梨酯80(吐温-80)、聚山梨酯85(吐温-85)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵 磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚氧乙烯与聚氧丙烯醚类(泊洛沙姆188和泊洛沙姆 407等)、聚乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯-聚丙烯二醇、聚氧乙烯-硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基 醚、聚氧乙烯单月桂基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、月桂基硫酸钠(SLS)、维生素 E或其衍生物(例如维生素E TPGS)、多库酯钠、单油酸甘油酯、司盘65、司盘25、Capryol 90、普朗尼克共聚物(例如普朗尼克F108、普朗尼克P-123)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、 十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)中的一种或多种。

术语“磷酸(盐)缓冲液”是指由能够提供磷酸根的物质和碱/酸(取决于所需的pH而 选择使用碱还是酸)共同组成的缓冲溶液。其中，能够提供磷酸根的物质可选自磷酸、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、磷酸盐，或其组合；碱通常为无机碱，例如可选自碱金属氢氧化物、 碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐，或其组合；和/或，酸通常为无机酸，例如可选自盐酸、 磷酸，或其组合。

术语“醋酸(盐)缓冲液”是指能够提供醋酸根离子的缓冲液。醋酸盐缓冲液选自醋酸- 醋酸钠、醋酸-组氨酸盐、醋酸-醋酸钾、醋酸-醋酸钙、醋酸-醋酸镁等。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物由(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚 氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与 富马酸的结晶形式和生理上可接受的/可药用的赋形剂组成。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，60min内具有≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、 ≥90％或≥95％的溶出度，所述溶出介质中包含表面活性剂，表面活性剂可以是CTAB、SDS、 吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、司盘25、司盘65、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、月桂基硫酸钠(SLS)中的任意一种，优选的所述表面活性剂 为CTAB、SDS和吐温80中的任意一种。优选的，搅拌速度为55-75rpm。优选的，溶出介 质的体积为550-900ml。

在一个具体实施方案中，所述溶出介质还包含选自水、pH值1.0-2.2的盐酸溶液、pH 值4.5-7.6的磷酸(盐)缓冲液、pH值为3.4-6.0的醋酸(盐)缓冲液中的任意一种。在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml 的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，60min内具有≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、≥90％ 或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为pH值1.0-2.2的盐酸溶液+吐温80。具体地，所述 溶出介质为pH1.2盐酸溶液+0.2％吐温80。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，60min内具有≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、 ≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为pH值4.5-7.6磷酸(盐)缓冲液+CTAB。具 体地，所述溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液+0.1％CTAB。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，60min内具有≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、 ≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为水+CTAB。具体地，所述溶出介质为水+0.1％ CTAB。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，60min内具有≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、 ≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为pH值为3.4-6.0的醋酸(盐)缓冲液+0.1％ CTAB。具体地，所述溶出介质为pH值为3.4-6.0的醋酸(盐)缓冲液+0.1％CTAB。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，60min内具有≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、 ≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为pH值1.0-2.2的盐酸溶液+CTAB。具体地， 所述溶出介质为pH值1.0-2.2的盐酸溶液+0.1％CTAB。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，60min内具有≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、 ≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为水+SDS。具体地，所述溶出介质为水+0.2％ SDS。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，30min内具有≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、 ≥80％、≥85％、≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质中包含表面活性剂，表面活性剂 可以是CTAB、SDS、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、 司盘25、司盘65、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、月桂基硫酸钠(SLS)中的任意一种。优 选的所述表面活性剂为CTAB、SDS和吐温80中的任意一种。优选的，搅拌速度为55-75rpm。 优选的，溶出介质的体积为550-900ml。

在一个具体实施方案中，所述溶出介质还包含选自水、pH值1.0-2.2的盐酸溶液、pH 值4.5-7.6的磷酸(盐)缓冲液、pH值为3.4-6.0的醋酸(盐)缓冲液中的任意一种。在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml 的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，30min内具有≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、≥80％、 ≥85％、≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为pH值1.0-2.2的盐酸溶液+吐温80。 具体地，所述溶出介质为pH值1.0-2.2盐酸溶液+0.2％吐温80。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，30min内具有≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、 ≥80％、≥85％、≥90％或≥95％的溶出度；所述溶出介质为pH值4.5-7.6磷酸盐缓冲液+CTAB。 具体地，所述溶出介质为pH值4.5-7.6磷酸盐缓冲液+0.1％CTAB。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，30min内具有≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、 ≥80％、≥85％、≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为水+CTAB。具体地，所述溶 出介质为水+0.1％CTAB。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，30min内具有≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、 ≥80％、≥85％、≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为pH值为3.4-6.0的醋酸(盐) 缓冲液+0.1％CTAB。具体地，所述溶出介质为pH值为3.4-6.0的醋酸(盐)缓冲液+0.1％ CTAB。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，30min内具有≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、 ≥80％、≥85％、≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为pH值1.0-2.2的盐酸溶液+ CTAB。具体地，所述溶出介质为pH值1.0-2.2的盐酸溶液+0.1％CTAB。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，30min内具有≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、 ≥80％、≥85％、≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质为水+SDS。具体地，所述溶出 介质为水+0.2％SDS。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物采用桨法，以50-80rpm搅拌速度，在500-900ml的溶出介质中，在37±0.5℃条件下测试，60min内具有≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、 ≥90％或≥95％的溶出度，同时，30min内具有≥60％、≥65％、≥70％、≥75％、≥80％、≥85％、 ≥90％或≥95％的溶出度；其中所述溶出介质包含表面活性剂，表面活性剂可以是CTAB、 SDS、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、司盘25、司盘 65、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、月桂基硫酸钠(SLS)中的任意一种。优选的所述表面活 性剂为CTAB、SDS和吐温80中的任意一种。

在一个具体实施方案中，所述溶出介质还包含选自水、pH值1.0-2.2的盐酸溶液、pH 值4.5-7.6的磷酸(盐)缓冲液、pH值为3.4-6.0的醋酸(盐)缓冲液中的任意一种。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物在给予比格犬后具有40％-90％的绝对生 物利用度，优选为40％-70％的绝对生物利用度。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物在给予比格犬后具有小于3h的T

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物在给予比格犬后具有4-11μg/mL的C

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物在给予比格犬后AUC

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物在给予大鼠后提供小于2h的T

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物在给予大鼠后提供的C

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物在给予大鼠后提供AUC

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物在给予大鼠后具有2-4h的半衰期，优选 的，具有2.2-3.8h的半衰期。

在一个具体实施方案中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形 式在药物组合物中的重量百分比为15％-60％，优选为25％-45％，例如为15％,16％,17％,18％, 19％,20％,21％,22％,23％,24％,25％,26％,27％,28％,29％,30％,31％,32％,33％,34％,35％, 36％，37％,38％,39％,40％,41％,42％,43％,44％,45％,46％,47％,48％,49％,50％,51％,52％, 53％,54％，55％,56％,57％,58％或59％。

在一个具体实施方案中，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、 润滑剂、粘合剂、增溶剂、助流剂中的一种或多种。具体地，所述生理上可接受的/可药用 的赋形剂由填充剂、崩解剂、润滑剂、任选的粘合剂、任选的增溶剂、和助流剂组成。

在一个具体实施方案中，填充剂在药物组合物中的重量百分比为10％-80％，优选30％-65％，例如为11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％， 22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，31％，32％，33％，34％，35％， 36％，37％，38％，39％，40％，41％，42％，43％，44％，45％，46％，47％，48％，49％， 50％，51％，52％，53％，54％，55％，56％，57％，58％，59％，60％，61％，62％，63％， 64％，65％，66％，67％，68％，69％，70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％， 78％，79％或80％。或者，填充剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量 还可以为50-300mg，优选为100-280mg，进一步优选为110-250mg，例如为50mg、60mg、 70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、 180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、 290mg或300mg。

在一个具体实施方案中，崩解剂在药物组合物中的重量百分比为1％-10％，优选2％-5％， 例如为2％，3％，4％或5％。或者，崩解剂在药物组合物(如每单位剂量的药物组合物) 中的还可以为1mg-37mg，进一步优选为5mg-30mg，例如为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、 28mg、29mg或30mg。

在一个具体实施方案中，润滑剂在药物组合物中的重量百分比为0.5％-5％，优选1-3％， 例如为0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1％，2％或3％。或者，润滑剂还可以为1mg-15mg，进 一步优选为5mg-8mg，例如为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg或14mg。

在一个具体实施方案中，粘合剂在药物组合物中的重量百分比为0％-10％，优选1-3％， 例如为1.1％，1.2％，1.3％，1.4％，1.5％，1.6％，1.7％，1.8％，1.9％，2％，2.1％，2。2％， 2.3％，2.4％，2.5％，2.6％，2.7％，2.8％，2.9％或3％。或者，粘合剂在药物组合物(如每 单位剂量的药物组合物)中的还可以为1mg-15mg，进一步优选为5mg-8mg，例如为1mg、 2mg、3mg、4mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、 12mg、13mg或14mg。

在一个具体实施方案中，增溶剂在药物组合物中的重量百分比为0％-5％，优选0.5-3％， 例如为0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1％，1.5％，2％，2.5％或3％。或者，增溶剂在药物组 合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为1mg-15mg，进一步优选为5mg-8mg， 例如为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、 10mg、11mg、12mg、13mg或14mg。

在一个具体实施方案中，助流剂在药物组合物中的重量百分比为0.5％-5％，优选2-3％， 例如为0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1％，1.5％，2％，2.5％，3％或4％。或者，助流剂在药 物组合物(如每单位剂量的药物组合物)中的含量还可以为1mg-15mg，进一步优选为5mg-8mg，例如为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、 9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或15mg。

在一个具体实施方案中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形 式与填充剂的重量比在1:3至3:1范围内，优选在1:2至2:1范围内。

在一个具体实施方案中，崩解剂与润滑剂的重量比在1:4至4:1范围内，优选在1:2至 2:1范围内。

在一个具体实施方案中，助流剂与润滑剂的重量比在1:3至3:1范围内，优选在1:2至 2:1范围内。

在一个具体实施方案中，增溶剂——如果存在的话——与润滑剂的重量比在1:3至3:1 范围内，优选在1:2至2:1范围内。

在一个具体实施方案中，粘合剂——如果存在的话——与润滑剂的重量比在1:3至3:1 范围内，优选在1:2至2:1范围内。

在一个具体实施方案中，填充剂包括无水碳酸氢钙、糖醇类、纤维素类和淀粉类中的 一种或多种。例如，所述糖醇类填充剂包括甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种。例如，所述纤维素类填充剂包括微晶纤维素、粉末状纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或多种。例如，所述淀粉类填充剂包括玉米淀粉、土豆淀粉、 红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种，优选为预胶化淀粉。

具体地，填充剂选自无水碳酸氢钙、糖醇类、纤维素类和淀粉类中的一种或多种。例 如，所述糖醇类填充剂选自甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种，优选为甘露醇。例如，所述纤维素类填充剂选自微晶纤维素、粉末状纤维素 和硅化微晶纤维素中的一种或多种，优选为微晶纤维素和/或硅化微晶纤维素。例如，所述 淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种，优选为 预胶化淀粉。

例如，填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇，或其两种以上混合物(如，微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物；或者，微晶纤维素和甘露醇的混合物。

在一个具体实施方案中，崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维 素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种。具体地，崩解剂选自交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种， 优选为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和/或羟丙基纤维素。

在一个具体实施方案中，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或多种。具体地，润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或多 种，优选为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。

在一个具体实施方案中，粘合剂包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙 基纤维素、羧甲基纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。具体地，粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、共聚维酮 和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和/或共聚维酮，例 如羟丙纤维素。具体地，粘合剂可存在或不存在。

在一个具体实施方案中，增溶剂包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖 麻油和泊洛沙姆中的一种或多种。具体地，增溶剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆中的一种或多种，优选为十二烷基硫酸钠。

在一个具体实施方案中，助流剂包括胶态二氧化硅和/或滑石粉。具体地，助流剂选自 胶态二氧化硅和/或滑石粉，例如为胶态二氧化硅。

在一个具体实施方案中，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂选自预胶化淀粉、微晶 纤维素、、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙纤维素、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、共聚维酮中的一种或多种。具体地，所述生理 上可接受的/可药用的赋形剂由甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、硬 脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅组成；或者，所述生理上可接受的/可药用的 赋形剂由微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、十二烷基硫 酸钠、胶态二氧化硅组成；或者，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂由预胶化淀粉、微 晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧 化硅、共聚维酮组成；或者，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂由预胶化淀粉、微晶纤 维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅组成；或者，所述生 理上可接受的/可药用的赋形剂由微晶纤维素、交联聚维酮、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁、胶态二氧化硅组成；或者，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂由微晶纤维素、 乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅 组成。其中，上述具体的生理上可接受的/可药用的赋形剂(如预胶化淀粉、微晶纤维素、 乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙纤维素、硬脂酸镁、硬脂富马酸 钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅和/或共聚维酮)的重量百分比或含量如上文所限定。

在一个具体实施方案中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形 式使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括9.5、 13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个，优选地还进一步包括7.81、10.14、11.50、 11.93、12.31中的任意一个或多个，更优选地还进一步包括14.73、20.87、21.49、21.97、 25.39中的任意一个或多个。

在一个具体实施方案中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形 式使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰在10.94、19.06、 23.50、24.66、9.5、13.81、18.61、22.59、23.8处；优选地，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值 ±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

在一个具体实施方案中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形 式的差示扫描量热图谱在274℃±2℃范围内具有吸热峰。

在一个具体实施方案中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形 式的热重分析图谱在150℃范围内基本无失重或小于0.5％的失重，在240℃±2℃发生分解。

在一个具体实施方案中，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形 式中(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的比例是1:1。

在一个具体实施方案中，所述药物组合物为口服制剂，优选为口服固体制剂(例如片 剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)。

在一个具体实施方案中，所述药物组合物为单位剂量形式，例如单位剂量形式的固体 制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)。

当本发明的口服固体制剂优选是片剂时，片剂可具有为易于吞咽所述片剂的膜包衣。 所述膜包衣可包含膜包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇(macrogol)、滑石)和着色剂(例如二氧化钛、氧化铁颜料黄)。

在一个具体实施方案中，当本发明药物组合物为单位剂量形式的固体制剂(如片剂、 散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂)时，每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分(即， 本文所述的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式以及任选的一种或多 种其他活性成分)1mg-500mg，优选为10mg-300mg，更优选为50mg-200mg；例如，每单 位剂量的所述药物组合物中包含活性成份50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、 85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、 140mg、145mg、150mg、151mg、152mg、152.1mg、152.2mg、152.3mg、152.4mg、152.5mg、152.6mg、152.7mg、152.8mg、152.9mg、153mg、154mg、155mg、160mg、165mg、170mg、 170mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。。

当本发明的药物组合物为口服制剂(如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂、胶囊剂)时，方便受试者给药，或提高受试者(尤其是儿童、老年人或吞咽困难者)的用药顺应性，还 避免注射用药物用药过量可能带来的风险。

在一个具体实施方案中，在本发明的药物组合物的制备方法中，步骤(i)是通过以下操 作实现：将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式以及填充剂、崩解剂、 任选的粘合剂、任选的增溶剂、助流剂依次混合(均匀)。具体地，步骤(i)是通过以下操 作实现：首先将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式以及填充剂混合 (均匀)，然后加入崩解剂、任选的粘合剂、任选的增溶剂、助流剂进行混合(均匀)。 优选地，步骤(i)是通过以下操作实现：首先将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨 基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富 马酸的结晶形式以及第一填充剂混合(均匀)，然后加入第二填充剂、崩解剂、任选的粘 合剂、任选的增溶剂、助流剂进行混合(均匀)。其中，第一填充剂和第二填充剂可相同 或不同，优选地，第一填充剂为本申请所述的纤维素类填充剂，第二填充剂为本申请所述 的淀粉类填充剂。优选地，混合通过搅拌实现，优选地通过手动搅拌或者在混合装置(如 料斗混合机)中搅拌实现。

在一个具体实施方案中，在本发明的药物组合物的制备方法中，步骤(ii)是通过以下操 作实现：将步骤(i)所得的混合物进行湿法制粒或干法制粒，过筛。具体地，湿法制粒或干 法制粒是本领域技术人员可以根据制剂要求进行。优选地，湿法制粒是将步骤步骤(i)所得 的混合物与水混合，通过湿法制粒机进行制粒；或者，干法制粒是将步骤步骤(i)所得的混 合物通过干法制粒机进行制粒或者通过将步骤(i)所得的混合物压大片，打碎，过筛进行制。 优选地，过筛是通过20-80目筛(例如40-60目筛)实现。

在一个具体实施方案中，在本发明的药物组合物的制备方法中，步骤(iii)是通过以下操 作实现：将步骤(ii)所得的颗粒与润滑剂混合(均匀)。优选地，混合通过搅拌实现，优选 地通过手动搅拌或者在混合装置(如料斗混合机)中搅拌实现。

在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物的制备方法还包括以下步骤：(iv)将步 骤(iii)所得的混合物压片。具体地，压片通过压片机(如单冲压片机)进行。

在一个具体实施方案中，所述受试者为人，优选为儿童、成年人或老年人，例如年龄 为0-18岁(如0-12岁)的儿童、19-59岁的成年人或60岁以上的老年人。具体地，当本 发明的药物组合物为颗粒剂或干混悬剂时，受试者优选为儿童(如0-12岁的儿童)；当本 发明的药物组合物为片剂或胶囊剂时，受试者优选为成年人或老年人；当本发明的药物组 合物为口服液体制剂时，受试者优选为儿童(如0-12岁的儿童)(如0-12岁的儿童)、老 年人或吞咽困难者。

在另一方面，本发明还提供了本申请所述的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨 基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富 马酸的结晶形式在制备药物组合物中的用途，其中所述药物组合物包括(或由以下组分组 成)：(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式以及生理上可接受的 /可药用的赋形剂。具体地，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂如上文所定义。

在又一方面，本发明还提供了另一种制备本发明药物组合物的方法，其包括以下步骤： (i)将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式以及生理上可接受的 /可药用的赋形剂混合(均匀)；(ii)将步骤(i)所得的混合物进行压片。具体地，所述生理 上可接受的/可药用的赋形剂如上文所定义。

本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。

以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以 下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使 用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得 到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。

具体地，在制剂实施例中，甘露醇购自青岛双成海藻有限公司，微晶纤维素购自西安 天正药用辅料有限公司，交联羧甲基纤维素钠购自江西阿尔法高科药业有限公司，胶态二 氧化硅购自上海风泓药用辅料技术有限公司，硬脂酸镁购自河北鹏宇生物科技有限公司， 硬脂富马酸钠购自武汉卡诺斯生物科技有限公司，十二烷基硫酸钠购自西安锦源生物科技 有限公司，预胶化淀粉购自河北创之源生物科技有限公司，交联聚维酮购自西安泰华医药 科技有限公司，共聚维酮购自海临辰医药科技有限公司，羟丙纤维素购自亚什兰化工(南 京)有限公司，乳糖购自上海煜涛实业有限公司。

实施例

I.化合物与富马酸结晶形式的制备实施例

取45克的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)，加入10V的丙酮即450ml，混匀，充分 搅拌均匀后，加入9.8克的富马酸，充分搅拌均匀，反应液开始升温至55℃回流反应4-5 小时，反应完成后自然冷却降温至室温25℃，室温下25℃充分搅拌4-5小时后，抽滤，滤 饼用适量EA洗涤，得白色固体粉末，真空干燥后得到52克(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5- 基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二 酮)与富马酸的结晶形式A。

将结晶形式A用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean(PANalytical，NL)进行表 征分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.013°，测试时间为5分8秒。测试样品时 光管电压和电流分别为45kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。

(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5- 三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A的XRPD衍射峰数据

/>

上述特征衍射峰，主要特征衍射峰选自10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个，进一步还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个，还可包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，或还可包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个，或还在10.94、19.06、23.50、24.66、9.5、13.81、18.61、22.59、 23.8处，具体地，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3- 基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A的XRPD图 谱如图1所示。

结论：经XRPD特征峰对比，结晶形式A和结晶形式B具有明显区别的特征峰，可确定为两种不同晶型。

本发明人在确定得到(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4- 三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的不同结晶形式后， 考察了结晶形式A的加速稳定性。具体地，将制得的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5- 基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5- 三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A置于40℃、相对湿度(RH)75％条件下的稳定性 试验箱中，放置2个月，分别于1个月和2个月取样，观察外观并检测纯度，详见下表。

结果：在40℃、相对湿度(RH)75％条件下，(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A稳定性良好，在2个月内均保持稳定的外观和纯度， 结晶形式A未发生解离或转晶。

由于结晶形式A较优的特点，后续继续对结晶形式A进行制剂考察和研究。

II.化合物与富马酸的结晶形式A(原料药)的药代动力学试验

本发明随机交叉研究了6只SD大鼠，6只SD大鼠试验前一天称重按体重分层随机分为4组，单次灌胃给药组给药前应至少禁食12小时，分别灌胃给予溶媒(0.5％甲基纤维 素(MC))配制的原料药。于SD大鼠颈静脉采血约0.2mL至含有EDTA-K2的采血管 中，采血后轻轻摇晃使血液与抗凝剂充分混匀，暂置湿冰中，并在采集后1.5h内完成离 心，离心后收集血浆。采用LC-MS/MS方法定量检测SD大鼠血浆样品中的药物浓度。试 验获得的原始数据、通过仪器软件拟合得到标准曲线方程和相关系数、计算各取样时间点 生物样本中药物的浓度。对原始数据进行统计分析，样本中药物浓度与时间数据用 WinNonLin软件(8.3版)按照非房室模型法(NCA)进行药代动力学参数计算。

药代动力学结果如下表所示：

如上表所示，在给予大鼠原料药10mg/kg的剂量条件下，原料药反映出特异的生物利用度，平均绝对生物利用度为74.26％，达峰时间T

III.药物组合物的制剂实施例

实施例1

制备方法：

(1)将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A和甘露醇混 合均匀；

(2)向步骤(1)所得的混合物中加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫 酸钠、胶态二氧化硅混合均匀；

(3)将步骤(2)所得的混合物压成大片，打碎，过20目筛；

(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀；

(5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度85N，得到片重为375mg的片剂。

实施例2

制备方法：

(1)将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A和微晶纤维 素混合均匀；

(2)向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅混合均匀；

(3)将步骤(2)所得的混合物压成大片，打碎，过20目筛；

(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀；

(5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N，得到片重为375mg的片剂。

实施例3

/>

制备方法：

(1)将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A和微晶纤维 素混合均匀；

(2)向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫 酸钠、共聚维酮、胶态二氧化硅混合均匀；

(3)将步骤(2)所得的混合物压成大片，打碎，过20目筛；

(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀；

(5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。

实施例4

/>

制备方法：

(1)将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A和微晶纤维 素混合均匀；

(2)向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 胶态二氧化硅混合均匀；

(3)将步骤(2)所得的混合物用纯化水34.9874g进行湿法制粒，过20目筛，在60℃干燥2h；

(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀；

(5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。

实施例5

制备方法：

1)将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A与甘露醇、 微晶纤维素置于湿法制粒机内混合，搅拌；

2)加水制软材，水的用量为20-30％，加水后继续在湿法制粒机中搅拌，软材过筛网整粒得湿颗粒；

3)将步骤2)得到的湿颗粒置烘箱内干燥(60℃)，并过筛网整粒；

4)加入交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁进行总混；

5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N，得到片重为375mg的片剂。

实施例6

制备方法：

(1)将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲 基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸的结晶形式A和微晶纤维 素混合均匀；

(2)向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅混合均匀；

(3)将步骤(2)所得的混合物压成大片，打碎，过20目筛；

(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、硬脂富马酸钠混合均匀；

(5)将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N，得到片重为375mg的片剂。

在制得的各个药物组合物的基础上进一步测定各个药物组合物的溶出度。

IV.药物组合物的溶出试验

实施例7 pH1.2盐酸+0.2％吐温80条件下的溶出实验

实验步骤：采用桨法，转速为每分钟75转，温度为37度，900ml溶出介质，溶出介 质为pH1.2盐酸+0.2％吐温80，其中0.2％吐温80为表面活性剂，分别测定实施例1-6的 溶出曲线。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶出液适量，滤过， 取续滤液作为供试品溶液，取供试品溶液于250-320nm波长处测定其吸光度，计算各点的 累积溶出度，绘制溶出曲线。具体测定结果如下表所示：

结论：在含有表面活性剂吐温80的溶出介质中，实施例1-5制备的药物组合物在30min 内具有≥65％的溶出度，在60min内达到≥70％的溶出度，其溶出速率较快且体外溶出度较 高，能够满足溶出要求。而实施例6制备的药物组合物在60min内的溶出度仍未达到70％。

实施例8 pH6.8磷酸盐缓冲液+0.1％CTAB条件下的溶出实验

实验步骤：采用桨法，转速为每分钟75转，温度为37度，900ml溶出介质，溶出介 质为pH6.8磷酸盐缓冲液+0.1％CTAB，其中0.1％CTAB为表面活性剂。分别测定实施例 1-6的溶出曲线。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶出液适量， 滤过，取续滤液作为供试品溶液，取供试品溶液于250-320nm波长处测定其吸光度，计算 各点的累积溶出度，绘制溶出曲线。具体测定结果如下表所示：

结论：在含有表面活性剂CTAB的溶出介质中，实施例1-5制备的药物组合物在30min 内即具有≥75％的溶出度，在60min内甚至达到≥80％的溶出度，其溶出速率较快且体外溶 出度较高，能够满足溶出要求。而实施例6制备的药物组合物在60min内的溶出度仍未达 到70％。

实施例9水+0.2％SDS条件下的溶出实验

实验步骤：采用桨法，转速为每分钟55转，温度为37度，550ml溶出介质，溶出介 质为水+0.2％SDS，其中0.2％SDS为表面活性剂。分别测定实施例1-6的溶出曲线。分别 于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶出液适量，滤过，取续滤液作为供 试品溶液，取供试品溶液于250-320nm波长处测定其吸光度，计算各点的累积溶出度，绘 制溶出曲线。具体测定结果如下表所示：

结论：在含有表面活性剂SDS的溶出介质中，实施例1-5制备的药物组合物在30min内即具有≥60％的溶出度，在60min内达到≥70％的溶出度，其溶出速率较快且体外溶出度较高，能够满足溶出要求。而实施例6制备的药物组合物在60min内的溶出度则仅为60％ 左右。

实施例10药物组合物在不同溶出介质下的溶出实验

以实施例4制备的药物组合物为例，进行不同溶出介质以及不含有表面活性剂的溶出 介质中的溶出度实验。实验步骤：采用桨法，转速为每分钟50-80转，温度为37度，500-900ml 溶出介质，在加入表面活性剂0.1％CTAB的条件下，所述溶出介质中的介质选自水、pH1.2 盐酸、pH4.5醋酸(盐)缓冲液、pH6.8磷酸(盐)缓冲液，测定不同溶出介质中各个时间点的累积溶出度；此外，还测定了不含有表面活性剂的溶出介质中的溶出度。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶出液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液， 取供试品溶液于250-320nm波长处测定其吸光度，计算各点的累积溶出度，绘制溶出曲线。 具体测定结果如下表所示：

可见，本发明实施例4所述的药物组合物在水、pH1.2盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8 磷酸盐缓冲液中加入表面活性剂CTAB的情况下，其溶出度在30min内均能达到80％以上， 60min内可达到90％以上。而在不加入表面活性剂的溶出介质中，其溶出度在30min内低 于60％，在60min内低于65％。

综上所述，实施例1-5制备的药物组合物均具有较快的溶出速率和较好的累积溶出度， 30min的溶出度即≥60％，60min的溶出度≥70％，为了进一步验证所述具有良好溶出度的 药物组合物在体内的生物利用度，我们选取了实施例4制备的药物组合物进行体内生物利 用度实验。

V.药物组合物的药代动力学试验

本发明随机研究了4只比格犬，分别编号为1313、1314、1315和2316，给药前1天 称重，分别灌胃给予实施例4制备得到的药物组合物，单次灌胃给药前应至少禁食12小 时，但不超过16h，可自由饮水，给药后4小时恢复摄食。于比格犬非给药肢静脉采血 约1.0mL至含有EDTA-K2采血管中，采血后轻轻摇晃使血液与抗凝剂充分混匀，暂置 湿冰中，并在采集后1.5h内完成离心，离心后收集约300μL血浆。动物给药当天至少观 察2次，其余每天至少观察1次，包括观察动物的精神状态、一般状况和死亡情况，若 有必要可增加观察次数。采用经验证的LC-MS/MS方法定量检测比格犬血浆样本中的药 物浓度。试验获得的原始数据、通过仪器软件拟合得到标准曲线方程和相关系数、计算各 取样时间点生物样本中药物的浓度。对原始数据进行统计分析，样本中药物浓度与时间数 据用WinNonLin软件(8.3版)按照非房室模型法(NCA)进行药代动力学参数计算。

药代动力学结果如下表所示：

如上表所示，在给予比格犬125mg/只的剂量条件下，具有良好药物溶出度的药物组合 物在体内也具有较好的绝对生物利用度，且能够在短时间内达峰(T

综上，本发明利用化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4-二酮)与富马酸结晶形式 A将其开发成药物组合物，通过筛选不同的溶出条件，发现加入表面活性剂的溶出效果较 好，同时将溶出度较好的药物组合物进行了体内验证，证明了具有较好溶出度的药物组合 物在体内的吸收效果也较好，进而确认了本发明的溶出度范围可以有效的确保药物组合物 的体内吸收，对临床研究具有重要参考意义。

本发明的药物组合物具有较好的溶出速度和累积溶出度，同时具有较佳的生物利用度。 特别是针对治疗冠状病毒的药物，其需要在体内迅速释放，并在较短的时间内达峰，从而 快速抑制病毒的复制和扩散，能够更好满足治疗冠状病毒的需要。

以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说 明，应理解，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明的保护范围，凡在 本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护 范围。