一种8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠的制备方法

技术领域

本发明属于化学药物制备方法技术领域，具体涉及一种8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠的制备方法。

背景技术

8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称SNAC，是由美国爱密斯菲尔科技公司(Emisphere)开发的一款口服吸收促进剂。SNAC有潜力作为口服形式的肝素、胰岛素和人生长素等多种蛋白质类药物的递送剂，临床上可用于胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的胃肠道疾病的治疗。其作为胃肠道疾病吸收不良药物的更新换代产品，具有药效更高更安全等特点，预计将会成为明星辅料产品，具有广阔的市场应用前景。因此，开发一条高效的合成方法来制备8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠具有重要意义。

文献调研发现，目前8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠的合成主要有以下几种方法：

方法一：中国专利CN108689876 B报道了一种以水杨酰胺和羰基二咪唑为起始原料，依次经关环、取代、水解和成盐反应得到了目标物8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠的方法。该方法使用的羰基二咪唑价格昂贵，反应后会产生副产物咪唑，不符合原子经济性理念；且该路线有大量工业废水产生，不满足绿色化学的需求，故不适合工业化生产。

方法二：中国专利CN113861062A中报道了以邻羟基苯甲酸甲酯和8-氨基辛酸为起始原料经胺酯交换和成盐反应得到了得到了目标物8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠。该方法虽然路线较短，但起始原料8-氨基辛酸价格昂贵，故不适合放大生产。

方法三：中国专利CN104974060A报道以2-羟基苯甲酰胺和氯甲酸乙酯为起始原料依次经成环、亲核取代、水解和成盐四步反应合成了8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠。该方法使用的氯甲酸乙酯具有基因毒性，对人和环境危害较大，也不符合工业化生产的要求。

方法四：中国专利CN112898220A报道了以水杨酰胺和2,2-二甲氧基丙烷为起始原料依次经成环、取代、水解和成盐四步反应得到了8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠。该方法使用的2,2-二甲氧基丙烷会刺激眼睛、呼吸系统和皮肤，且高度易燃不易存储，故也不满足工业生产的需求。

方法五：中国专利CN112661662A报道了以水杨酰胺和草酰氯为起始原料依次经成环、亲核取代、水解和成盐反应得到了目标产物8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠。该方法虽然原子经济性相对较高，但原料草酰氯具有强烈刺激性，副反应多且不易存储，因此也不满足工业化生产条件。

方法六：文献(Development and In Vitro and In Vivo Evaluation ofMicrospheres Containing Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate for theOral Delivery of BerberinHydrochloride,Molecules2020,25,1957)报道了以8-氨基辛酸为起始原料，依次经酰化、酯化、缩合、水解和成盐五步反应得到了目标产物8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠。该方法工艺路线较长，收率不高，原料8-氨基辛酸价格昂贵，反应中需使用氯化亚砜和草酰氯等具有强烈刺激性的药品，反应剧烈且污染大，故不宜工业化生产。

发明内容

本发明针对上述现有技术的不足，旨在提供一种原料价廉易得、合成方法操作简单、反应条件温和，对设备要求较低、技术上可行、经济上合理、性价比较高的适合工业化生产的8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠的制备方法。

本发明8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：利用8-氨基辛酸乙酯盐酸盐和2-(乙酰氧基)苯甲酸在缩合剂和碱的作用下发生缩合反应生成8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯；

步骤2：将步骤1获得的8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯在碱的作用下发生水解反应，然后酸化生成8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸；

步骤3：将步骤2获得的8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸在碱的作用下发生成盐反应生成8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠。

反应路线如下所示：

步骤1中，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)或1H-苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(卡特缩合剂，BOP)中的任意一种，优选1H-苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(卡特缩合剂，BOP)。

步骤1中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基苯胺或吡啶中的任意一种，优选N,N-二异丙基乙胺。

步骤1中，2-(乙酰氧基)苯甲酸、8-氨基辛酸乙酯盐酸盐、缩合剂和碱的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-1.5:1.0-2.0，例如1:1.0:1.0:1.0、1:1.1:1.1:1.2、1:1.1:1.2:1.5、1:1.1:1.3:1.5或1:1.5:1.5:2.0等。

步骤1中，反应是在溶剂的存在下进行，所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或甲苯中任意一种或多种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺。

步骤1中，反应是在适当温度下进行，室温至所用溶剂的沸点之间均可，例如10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等，或者在溶剂沸点即回流状态下进行反应。

步骤2中，所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种，优选氢氧化钠或氢氧化钾。

步骤2中，酸化采用的酸为盐酸、硫酸或磷酸中的任意一种，优选盐酸。

步骤2中，8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯和碱的摩尔比为1:1.0-5.0，例如，1:1.0、1:2.0、1:3.0、1:4.0或1:5.0等。

步骤2中，水解反应是在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中任意一种或多种的混合溶剂中进行，优选水、甲醇或乙醇中的一种或至少两种的混合溶剂。

步骤3中，成盐反应是在碱性物质存在下进行的，所述碱性物质为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠中的任意一种，优选氢氧化钠或碳酸氢钠。

步骤3中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为甲醇/水、乙醇/水或异丙醇/水的混合溶剂中进行的，优选乙醇/水、异丙醇/水的混合溶剂。

进一步地，步骤1中利用8-氨基辛酸乙酯盐酸盐和2-(乙酰氧基)苯甲酸在缩合剂和碱的作用下发生缩合反应生成8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的反应过程包括如下步骤：

将2-(乙酰氧基)苯甲酸用N,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入卡特缩合剂(BOP)、N,N-二异丙基乙胺和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到淡黄色油状液体，即为粗产物8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯。粗产物未经纯化，直接进行下一步反应。

进一步地，步骤2中利用8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯在碱的作用下发生水解反应，然后酸化生成8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸的反应过程包括如下步骤：

将上一步所得的粗品8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯用适量甲醇溶解，室温搅拌下加入氢氧化钠水溶液，加完原料体系65℃下反应2.5h。TLC监测，原料反应完毕后，结束反应，将反应液减压浓缩，用盐酸调节体系pH值为1-2，抽滤得到白色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸。

进一步地，利用8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸在碱的作用下发生成盐反应生成8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠的反应过程包括如下步骤：

取一反应瓶，依次加入8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和适量异丙醇，50℃下搅拌溶清，将氢氧化钠用去离子水溶解后加到上述体系中，保温50℃下反应1h，然后降温至室温析晶4-6h。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，烘干，得到浅粉色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠。

相对于现有技术，本发明的有益效果体现在：

本发明制备8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠的方法，反应操作简单，反应条件温和，原料价廉易得，对设备要求低，能够满足工业化大生产的需求。

附图说明

图1为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的核磁谱图。

图2为8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸的核磁谱图。

图3为8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的核磁谱图。

图4为8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的HPLC谱图。

具体实施方式

下面通过具体的实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(1.46g,8.10mmol,1.0eq)用25mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入卡特缩合剂(BOP,4.30g,9.72mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(1.57g,12.16mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(1.99g,8.91mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，得到淡黄色油状液体，即为产物8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(2.69g收率：95％)。产物未经纯化，直接进行下一步反应。

(2)8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将上一步得到的粗产物8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯用20mL甲醇溶解，室温搅拌下加入20mL氢氧化钠(1.30g,32.40mmol,4.0eq)的水溶液，加完原料体系65℃下反应2.5h。TLC监测，原料反应完毕后，结束反应，将反应液减压浓缩，残余物用盐酸调节体系pH值为1-2，抽滤得到白色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸(2.147g，收率：95％)。

(3)8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，依次加入8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸(2.00g,7.16mmol,1.0eq)和异丙醇(30mL)，50℃下搅拌溶清，将氢氧化钠(291.82mg,7.3mmol,1.02eq)用去离子水(1.5mL)溶解后加到上述体系中，保温50℃下反应1h，然后体系降温至室温(20℃)析晶4-6h。抽滤，滤饼用5mL异丙醇洗涤，烘干，得到浅粉色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠(2.07g，收率：95.8％)。

实施例2：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.42g,13.43mmol,1.0eq)用30mL四氢呋喃溶解，室温搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑(CDI,2.18g,13.43mmol,1.0eq)，保温反应1.5h后加入8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(3.01g,13.43mmol,1.0eq)和三乙胺(1.63g,16.12mmol,1.2eq)。加完原料体系室温下反应28h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入3M盐酸淬灭反应，用二氯甲烷萃取(25mL*3)，有机层经饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(1.90g，收率：40.5％)。

(2)8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸的制备，具体制备方法如下：

取一个100mL三口瓶，将8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(1.90g,5.44mmol,1.0eq)用30mL乙醇溶解，室温搅拌下加入30mL氢氧化钠(869.95mg,21.75mmol,4.0eq)的水溶液，加完原料体系78℃下反应2.5h。TLC监测，原料反应完毕后，结束反应，将反应液减压浓缩，残余物用盐酸调节体系pH值为1-2，抽滤得到白色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸(0.76g，收率：50％)。

(3)8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，依次加入8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸(1.60g,5.73mmol,1.0eq)和乙醇(30mL)，50℃下搅拌溶清，将氢氧化钠(233.45mg,5.84mmol,1.02eq)用去离子水(1.0mL)溶解后加到上述体系中，保温50℃下反应1h，然后体系降温至室温(20℃)析晶4-6h。抽滤，滤饼用5mL乙醇洗涤，烘干，得到浅粉色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠(1.211g，收率：70％)。

实施例3：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个100mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(3.00g,16.65mmol,1.0eq)用50mL二氯甲烷溶解，0℃下依次加入8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(4.47g,19.98mmol,1.2eq)、4-二甲氨基吡啶(3.05g,24.98mmol,1.5eq)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,3.51g,18.315mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应过夜，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入30mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(3.20g，收率：55％)。

(2)8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸的制备，具体制备方法如下：

取一个100mL三口瓶，将8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(3.00g,8.59mmol,1.0eq)用30mL甲醇溶解，室温搅拌下加入30mL氢氧化钾(1.93g,34.34mmol,4.0eq)的水溶液，加完原料体系65℃下反应2.5h。TLC监测，原料反应完毕后，结束反应，将反应液减压浓缩，残余物用盐酸调节体系pH值为1-2，抽滤得到白色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸(1.44g，收率：60％)。

(3)8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，依次加入8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸(2.50g,8.95mmol,1.0eq)和乙醇(30mL)，50℃下搅拌溶清，将碳酸氢钠(766.14mg,9.12mmol,1.02eq)用去离子水(2.0mL)溶解后加到上述体系中，保温50℃下反应1h，然后体系降温至室温(20℃)析晶4-6h。抽滤，滤饼用5mL乙醇洗涤，烘干，得到浅粉色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠(2.03g，收率：75.19％)。

实施例4：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个100mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(5.00g,27.75mmol,1.0eq)用50mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU,11.61g,30.53mmol,1.1eq)、N,N-二异丙基乙胺(3.95g,30.53mmol,1.1eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(6.83g,30.53mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应1h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入30mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(5.63g，收率：58％)。

(2)8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸的制备，具体制备方法如下：

取一个250mL三口瓶，将8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(5.00g,14.31mmol,1.0eq)用50mL乙醇溶解，室温搅拌下加入50mL氢氧化钾(3.21g,57.24mmol,4.0eq)的水溶液，加完原料体系78℃下反应2.5h。TLC监测，原料反应完毕后，结束反应，将反应液减压浓缩，残余物用盐酸调节体系pH值为1-2，抽滤得到白色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸(2.56g，收率：64％)。

(3)8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，依次加入8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸(4.00g,14.32mmol,1.0eq)和异丙醇(30mL)，50℃下搅拌溶清，将碳酸氢钠(1.23g,14.59mmol,1.02eq)用去离子水(2.0mL)溶解后加到上述体系中，保温50℃下反应1h，然后体系降温至室温(20℃)析晶4-6h。抽滤，滤饼用5mL异丙醇洗涤，烘干，得到浅粉色固体，即为产物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠(3.10g，收率：71.93％)。

实施例5：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.00g,11.10mmol,1.0eq)用25mL二氯甲烷溶解，室温下依次加入卡特缩合剂(BOP,5.89g,13.32mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(2.15g,16.65mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(2.73g,12.21mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(2.35g，收率：60.6％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

实施例6：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(1.50g,8.33mmol,1.0eq)用25mL四氢呋喃溶解，室温下依次加入卡特缩合剂(BOP,4.42g,9.99mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(1.61g,12.49mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(2.05g,9.16mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(2.04g，收率：70.1％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

实施例7：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.50g,13.88mmol,1.0eq)用25mL二甲亚砜溶解，室温下依次加入卡特缩合剂(BOP,7.36g,16.65mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(2.69g,20.82mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(3.42g,15.26mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(3.15g，收率：65％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

实施例8：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.00g,11.10mmol,1.0eq)用25mL甲苯溶解，室温下依次加入卡特缩合剂(BOP,5.89g,13.32mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(2.15g,16.65mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(2.73g,12.21mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(1.16g，收率：29.9％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

实施例9：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.40g,13.32mmol,1.0eq)用25mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入卡特缩合剂(BOP,7.07g,15.99mmol,1.2eq)、三乙胺(2.02g,19.98mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(3.28g,14.65mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(3.49g，收率：75.1％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

实施例10：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.70g,14.99mmol,1.0eq)用25mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入卡特缩合剂(BOP,7.95g,17.98mmol,1.2eq)、吡啶(1.78g,22.48mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(3.69g,16.49mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(2.62g，收率：50％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

实施例11：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.10g,11.66mmol,1.0eq)用25mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入卡特缩合剂(BOP,6.19g,13.99mmol,1.2eq)、N,N-二甲基苯胺(2.12g,17.48mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(2.87g,12.82mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(1.83g，收率：45％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

实施例12：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.00g,11.10mmol,1.0eq)用25mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU,5.07g,13.32mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(2.15g,16.65mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(2.73g,12.21mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(2.13g，收率：54.9％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

实施例13：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.50g,13.88mmol,1.0eq)用25mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU,6.32g,16.65mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(2.69g,20.82mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(3.42g,15.26mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(2.52g，收率：52％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

实施例14：

(1)8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的制备，具体制备方法如下：

取一个50mL三口瓶，将2-(乙酰氧基)苯甲酸(2.30g,12.77mmol,1.0eq)用25mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下依次加入N,N'-羰基二咪唑(CDI,2.48g,15.32mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(2.47g,19.15mmol,1.5eq)和8-氨基辛酸乙酯盐酸盐(3.14g,14.04mmol,1.1eq)。加完原料体系室温下反应3h，TLC监测至反应不再进行时，结束反应。向反应液中加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩，残余物经柱色谱提纯(淋洗液为石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得到无色油状液体即为8-(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(1.78g，收率：40％)。

8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸和8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法与实施例1中的步骤(2)和(3)相同。

目标化合物8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的含量检测：

用甲醇定量稀释制成每1mL中约含上述产物(8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠)0.5mg的溶液，用配有Waters Alliance e2695分离模块或等效的高效液相色谱仪，以InnovalODS-2色谱柱(250mm x 4.6mm x 5μm)；紫外线-可见光或光电二极管列阵(PDA)检测器，检测波长254nm；样品冷却器温度25℃，进样体积10μL，运行时间60min；取70％高氯酸1mL，置于含有1000mL水的量瓶中，充分混匀，过0.2μm膜过滤器，作为流动相A；取乙腈和甲醇各500mL，充分混匀，作为流动相B(流动相使用前需超声处理)，按照下表进行梯度洗脱；流速1.0mL/min，柱温为30℃。

HPLC色谱图如图4所示，结果表明本发明所述方法制备得到的8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠纯度可达99.9％以上。

本发明通过上述实施例来说明本发明的8-(2-羟基苯甲酰胺氨基)辛酸钠的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。