一种合成氨基糖苷类抗生素阿贝卡星的方法

技术领域：

本发明设计一种有机合成方法，具体地说，是涉及一种氨基糖苷类抗生素阿贝卡星新的合成方法。

背景技术：

阿贝卡星于1973年被发现，并在2005年被世界卫生组织列为21世纪极为重要的抗生素。英文名：Arbekacin，化学名称：(S)-O-3-氨基-3-脱氧-Α-D-葡糖吡喃糖基-(1→6)-O-[2,6-二氨基-2,3,4,6-四脱氧-Α-D-叠-六吡喃糖基-(1→4)-]-N-(L-氨基-2-羟基-L-氧代丁基)-2-脱氧-D-链霉胺。其属于氨基糖苷类抗生素，主要作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白的合成。对革兰阴性菌如大肠杆菌和铜绿假细胞单菌，部分的革兰阳性菌都有着非常好的抑制作用。即使存在耳毒性、肾毒性和细菌耐药性，但这些问题仍然没有限制阿贝卡星在临床上的应用。

目前的有机合成以卡那霉素B为原料。卡那霉素B为发酵生产卡那霉素A的副产物，大约占发酵产物的5％左右，卡那霉素B的毒性较大，不适用于人体抗菌的长期治疗，目前只用于兽药。另外还有一些企业将其作为生产卡那霉素A的母液排入至废水处理系统中，造成了水污染等问题。因此卡那霉素B一直没有得到有效的利用，而国外以卡那霉素B为原料，进行化学修饰得到半合成氨基糖苷类抗生素地贝卡星和阿贝卡星，既解决了环境污染问题，又带来了经济效益。地贝卡星和阿贝卡星的合成工艺主要由日本明治制药和韩国理研制药两家公司掌握。由于其合成路线较长，工艺技术复杂，工艺参数要求高等困难，国内一直没有实现上市和工业化生产。

目前，在国内外现有的阿贝卡星合成方法常将合成路线分为两部分，一部分为卡那霉素B合成中间体地贝卡星，另一部分为中间体地贝卡星合成阿贝卡星。现有技术中合成中间体地贝卡星和阿贝卡星有以下几种方法:

美国专利US4156078(公开日：1979年5月22日)和US4169939(公开日：1979年10月2日)公开了一种中间体地贝卡星的合成方法。

其合成路线为：

其中，R1代表低级烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基的氨基保护基，R2代表低级烷基磺酰基、芳基磺酰基和芳烷基磺酰基的羟基保护基。

以上这项美国专利公开的合成方法存在以下问题：

反应第一步和第三步中均采用磺酰基保护会对选择性造成影响，导致产率降低。低级烷基磺酰基试剂通常为甲基磺酰氯，其本身具有剧毒，会对实验人员的健康造成危害，并且会污染环境。

反应中双键氢化还原采用的催化剂为氧化铂，价格昂贵，会使生产成本上升。另外脱除磺酰基保护时采用的方法是液氨/金属钠的碱金属还原法，该方法的反应温度为-65℃，反应条件苛刻，并且需要大量的金属钠，在放量生产中存在一定的安全隐患。

总体上该合成路线的步骤冗长，总收率仅有10％，经济效益不够高，并且放量生产也有一定阻碍。

英国专利GB1537905(公开日：1979年1月10日)和美国专利US4357465(公开日：1982年11月2日)公开了一种中间体地贝卡星的合成方法。

其合成路线为：

方法一：

方法二：

其中，R1代表H原子、烷基或芳基，R2代表苯甲酰基或乙酰基，R3代表甲磺酰基、甲苯磺酰基或苄基磺酰基，Z代表亚烷基、亚芳基、亚环己基或四氢吡喃基。

该专利虽然克服了美国专利US4156078和US4169939中磺酰基保护选择性低的缺点，同时也避免了液氨/金属钠的使用，但是仍然存在以下不足：

在第一步反应中对氨基进行保护时，采用氯甲酸乙酯本身具有较强的毒性，对实验人员会产生身体危害，并且会对环境产生严重污染。同时后续反应中采用甲磺酰氯也会产生同样的问题。此条路线中，需要用不同的保护试剂实现对邻羟基的分别保护，难度较大，容易造成选择性低，最终导致收率降低。同时，反应中容易生成副产物，副产物转化生成目标产物需要经过多步骤反应；并且反应中所用到的黄药催化剂通常价格昂贵，二者均会使整体反应成本升高。

若采用方法二合成地贝卡星，总体上该合成路线的步骤过长，总收率低于10％，若采用方法一合成地贝卡星，总收率相比于方法二提升至15％，在放量生产上存在着较大弊端。

中国专利CN101575354A(公开日：2009年11月11日)公开了一种中间体地贝卡星的合成方法。

其合成路线如下：

其中，Bs代表苄基磺酰基。

该专利公开的合成方法中虽然克服了美国专利US4156078中磺酰化试剂在保护氨基对羟基的影响和美国专利US4357465中实现选择性酰化较难的问题，产率也提升到了25％，但是在脱除保护基时仍然没有避免液氨/金属钠的使用。并且反应中用苄基磺酰氯保护氨基和羟基时，选择性也没有达到令人满意的效果。同时还原氢化采用氧化铂作为催化剂会造成成本上升。

美国专利US4297485(公开日：1981年10月27日)公开了一种阿贝卡星的合成方法。

其合成路线如下：

其中R代表甲酸苄酯，R1代表三氟乙酰基，Cbz-L-HABA代表4-苄氧羰基氨基-2-羟基丁酸。

以上这项美国专利公开的合成方法存在以下问题：

在第一步反应中所采用的溶剂为二甲基亚砜，该溶剂会造成后处理困难。另外在反应中分别采用了两种不同的氨基保护基，导致反应步骤增加，容易产生多种杂质，影响后续的分离提纯工作效率，另外一个弊端是造成产率降低。

中国专利CN101575354A(公开日：2009年11月11日)公开了一种阿贝卡星的合成方法。

其合成路线如下所示：

其中Boc代表叔丁氧羰基。

该专利中克服了美国专利US4297485合成路线中采用锌离子络合而产生的问题，但是该专利路线中保护氨基时，需要控制二叔丁基二碳酸酯的投料量来达到选择性保护的目的，容易造成产物7的收率降低，同时增加了分离纯化难度。在氢化还原时采用的催化剂仍然为氧化铂，造成生产成本上升。

以上专利报道的几条合成路线各有利弊，但是反应的终产率均较低，并且反应过程中容易生成多种异构体，对纯化分离操作制造了困难。

发明内容

本发明提供了一种工艺操作简单，终产物收率高、生产成本低且对环境友好的阿贝卡星合成方法。该方法提高了反应的选择性，使终产物的收率提高至16％以上，并且通过对工艺路线的优化调整，降低了分离纯化次数和难度。

本发明所提供的阿贝卡星的合成方法，包括以下步骤：

(1)1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B即产物1的合成

将卡那霉素B溶解于水中，二叔丁基二碳酸酯溶解于异丙醇中倒入体系内，加入碳酸钠，在10～50℃下反应10～20小时，水洗后抽滤，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B即产物1。

(2)1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物2的合成

将步骤(1)所得产物1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入无水对甲苯磺酸和环己酮二甲基缩醛，在10～50℃下反应10～20小时，加入水中析晶，抽滤，得到五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物2。

(3)1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物3的合成

将步骤(2)所得产物2溶于吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶，将对硝基苯磺酰氯溶解于二氯甲烷中滴加到体系内，10～50℃下反应2-10小时，加入二氯甲烷萃取，得到五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物3。

(4)1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物4的合成

将步骤(3)所得产物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入锌粉和碘化钠，在90～150℃下反应0.5～3小时，加入二氯甲烷萃取，得到1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物4。

(5)3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B即产物5的合成

将步骤(4)所得产物4溶于甲醇和盐酸的混合溶液中，在10～50℃下反应1～7小时，得到3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B即产物5。

(6)3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物6的合成

将步骤(5)所得产物5溶于水和甲醇混合溶液中，加入金属镁，10～50℃下超声搅拌反应0.5～3小时，得到3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物6。

(7)1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物7的合成

将步骤(6)所得产物6溶于乙腈中，加入六甲基二硅胺烷和三甲基氯硅烷，回流反应12～20小时，得到1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物7。

(8)1-氮-(L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物9的合成

①将L-γ-氨基-α-羟基丁酸和碳酸钠依次加入水和丙酮的混合溶液中，在-10～0℃下加入氯甲酸苄酯反应10～24小时，加入乙醚萃取，得到L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酸即中间产物10。

②将①中合成的中间产物10、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐依次加入至丙酮中，在10～50℃下反应1～4小时，得到含2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-α-羟基-γ-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯即中间产物11的悬浊液。

③将步骤(7)所得产物7溶于丙酮中，加入水搅拌0.5～2小时，随后加入②中所得的含中间产物11的悬浊液，在0～30℃下反应0.5～4小时，得到产物8的化合物，随后加入3～9M的盐酸继续反应0.5～3小时，反应温度均为10～50℃，得到1-氮-(L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物9。

(9)1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的合成

将步骤(8)所得产物9溶解于水中，加入Pd/C催化剂，用盐酸将体系的pH值调制1～4，在温度为10～50℃，在氢气压力为0.1～0.5MPa下，反应12～72小时，得到1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，即阿贝卡星(Ⅰ)。

上述步骤(1)中，二叔丁基二碳酸脂、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为4～10:2～7:1，优选6～9:4～6:1，反应温度优选20～30℃，反应时间优选10～14小时。

上述步骤(1)中，水与异丙醇的体积比为1～3:1。

上述步骤(2)中，环己酮二甲基缩醛、无水对甲苯磺酸和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为6～12:1～5:1，优选8～10:2～4:1，反应温度优选20～30℃，反应时间优选10～14小时。

上述步骤(3)中，对硝基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的摩尔比为5～11:5～11:1，优选6～10:6～10:1，反应温度优选20～40℃，反应时间优选5～8小时。

上述步骤(4)中，碘化钠、锌粉和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的质量比3～8:0.03～0.09:1，优选5～6:0.04～0.06:1，反应温度优选110～130℃，反应时间优选0.5～1.5小时。

上述步骤(5)中，甲醇与盐酸的体积比为1～3:1，盐酸的浓度为6M，反应温度优选20～40℃，反应时间优选3～4小时。

上述步骤(6)中，金属镁与3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B的摩尔比为7～15:1，优选9～12:1，反应温度优选20～30℃，反应时间优选0.5～1.5小时，超声频率40KHz。

上述步骤(6)中，水与甲醇的体积比为1～3:1。

上述步骤(7)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的摩尔比为5～11:0.1～0.8:1，优选7～9:0.3～0.5:1，反应时间优选15～17小时。

上述步骤(8)的①中，丙酮与水的体积比为3～5:1，碳酸钠、氯甲酸苄酯和L-γ-氨基-2-羟基丁酸的摩尔比为0.5～4:0.5～3:1，优选1～2:0.7～1.5:1，反应温度优选-5～-2℃，反应时间优选18～22小时。

上述步骤(8)的②中，N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酸的摩尔比为0.5～3:0.5～3:1，优选0.7～1.5:0.7～1.5:1，反应温度优选20～30℃，反应时间优选2～3小时。

上述步骤(8)的③中，水、2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-α-羟基-γ-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯与1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的摩尔比为20～70:0.5～2:1，优选40～60:1～1.5:1，

上述步骤(8)的③中，反应温度优选20～30℃，加入水后反应时间优选0.5～1小时，加入2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-α-羟基-γ-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯后反应时间优选1～3小时，加入盐酸后反应时间优选0.5～1小时。

上述步骤(8)的③中，盐酸的浓度优选5～7M，盐酸与丙酮的体积比优选0.7～1:1。

上述步骤(9)中，Pd/C催化剂与1-氮-(L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的质量比为0.1～0.4:1，盐酸为6M，pH值优选3～4，反应温度优选20～30℃，压力优选0.3～0.4MPa，反应时间优选24～36小时。

本发明的合成路线如下所示：

其中，Boc代表叔丁氧羰基，Ns代表对硝基苯磺酰基，R代表三甲基硅基。

其中，步骤(8)中2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-α-羟基-γ-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯合成路线如下所示：

本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果：

(1)产率高，用本发明方法制备的阿贝卡星的分离收率达到了18％左右，与现有专利技术相比，高于美国专利US4297485的10％的收率和中国专利CN101575354A的12％的收率。

(2)在3'和4'位羟基的消除上，本发明方法采用Tipson-Cohen法，即用锌粉和碘化钠将两个相邻磺酰氧基的糖转变为不饱和糖。避免了美国专利US4357465和美国专利US4156078使用不同的保护基试剂对邻羟基选择性保护的难题，同时避免了在形成环氧时氯甲酸乙酯和甲磺酰氯等有毒试剂的使用，体现了反应路线工艺对环境友好。

(3)与美国专利US4156078、美国专利US4169939和中国专利CN101575354A相比，氨基的保护试剂采用了更加廉价的二叔丁基二碳酸脂，降低了反应成本，同时避免使用液氨/金属钠脱除磺酰基的工艺，更加适用于工业化生产。

(4)本发明中的碘化钠加入量是原料的5～6倍，锌粉的加入量是原料的0.04～0.06倍，与美国专利US4156078和US4169939相比降低了锌粉和碘化钠的用量，减少环境污染。

(5)本发明方法与其他方法相比，降低了树脂纯化次数，减少了周期生产时间，提高了生产效率。

附图说明

图1为本发明终产物阿贝卡星的1H NMR。

图2为本发明终产物阿贝卡星的13C NMR。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

实施例1

(1)称取4.84g的卡那霉素B(10.0mmol)和5.50g(52.0mmol)的碳酸钠溶解于60mL水中，16.4g(75.0mmol)的二叔丁基二碳酸脂溶于30mL异丙醇中，在25℃下恒温反应12小时。TLC监测反应完毕后将体系抽滤，滤饼用水洗涤三次，抽滤，烘干得到9.15g白色固体五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B，产率93％。

(2)称取9.84g(10.0mmol)的五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B和5.17g(30.0mmol)的无水对甲苯磺酸溶于120mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入15.2mL(100.0mmol)的环己酮二甲基缩醛，在25℃下持续抽真空恒温反应12小时。TLC监测反应完毕后将体系加入至0.5L的水中进行水分散，抽滤，滤饼用水洗涤三次，抽滤，烘干得到10.11g白色固体五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率95％。

(3)称取2.13g(2.0mmol)的五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B和1.95g(16.0mmol)的4-二甲氨基吡啶溶于30mL吡啶中，称取3.55g(16.0mmol)的对硝基苯磺酰氯溶于70mL的二氯甲烷中，将其匀速滴加至体系中，在30℃下恒温反应8小时。反应完成后旋除吡啶，加入二氯甲烷溶解，水洗三次，饱和碳酸氢钠洗三次，饱和食盐水洗三次，保留有机相旋干，得到2.60g淡黄色固体1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率80％。

(4)称取1.62g(1.0mmol)的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B溶于25mL的N,N-二甲基甲酰胺中、再次称量9.72g(65.0mmol)的碘化钠和0.10g(15.0mmol)的锌粉加入至体系中，在130℃下恒温反应1.5小时。反应完毕待体系降温后加入二氯甲烷，水洗三次，饱和硫代硫酸钠水溶液洗三次，饱和食盐水洗三次，保留有机相旋干，得到1.02g深黄色固体1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率84％。

(5)称取1.22g(1.0mmol)的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B溶于10mL甲醇和10mL6M的盐酸的混合溶剂中，在40℃下恒温反应4小时。反应完毕后用氨水将体系pH值调至7～8，用大孔弱酸性阳离子吸附性树脂纯化分离，收集旋干，得到0.70g浅棕色固体3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B，产率91％。

(6)称取1.27g(2.0mmol)的3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B溶于10mL水和10mL甲醇的混合溶剂中，加入0.50g(20.0mmol)金属镁，在30℃下，超声波频率为40KHz下恒温反应1小时。反应完毕后抽滤，滤液用氨水将体系pH值调至7～8，用大孔弱酸性阳离子吸附性树脂纯化分离，收集旋干，得到0.74g卡其色固体3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，产率82％。

(7)称取0.90g(2.0mmol)的3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B溶解于12mL乙腈中，随后加入3.1mL(15.0mmol)的六甲基二硅胺烷和150μL(0.8mmol)的三甲基氯硅烷，将体系回流反应16小时。反应完毕后旋干，得到1.85g淡黄色固体1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，产率90％。

(8)1-氮-(L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的合成

①称取1.19g(10.0mmol)的L-γ-氨基-α-羟基丁酸和1.87g(17.6mmol)的碳酸钠溶解于10mL水和40mL丙酮的混合溶液中，当体系在-2℃时，滴加1.6mL(11.0mmol)的氯甲酸苄酯，加毕后恒温反应20小时。反应完毕后加入乙醚萃取多次，直至水相澄清后合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥4小时后，抽滤，滤液旋干后得到2.41g白色固体L-4-苄氧羰基氨基-2-羟基丁酸，收率95％。

②称取0.35g(1.4mmol)的L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酸、0.18g(1.5mmol)的N-羟基琥珀酰亚胺和0.30g(1.5mmol)的1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于20mL的丙酮中，在25℃下恒温反应12小时。反应完毕后得到悬浊液为2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-2-羟基-4-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯。

③称取1.10g(1.0mmol)的1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B溶于20mL的丙酮中，向体系中加入1mL水，在30℃下搅拌30分钟，随后缓慢滴加②中制得的悬浊液，加毕后在30℃下恒温反应2.5小时，随后加入17mL的6M的盐酸，在30℃下恒温反应1小时。反应完毕后将体系旋干，得到棕色固体1-氮-(L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B粗品。

(9)向步骤(8)中得到的1-氮-(L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B粗品溶解于30mL水中，用6M的盐酸将体系的pH值调至3.5，加入0.2g的Pd/C催化剂，在30℃下，压力为0.4MPa的环境中，恒温恒压反应36小时。反应完毕后抽滤除去Pd/C催化剂，滤液经过去离子水稀释后用大孔弱酸性阳离子吸附性树脂纯化分离，收集旋干，得到0.27g奶白色固体阿贝卡星，收率45％。

实施例2

步骤(1)中，二叔丁基二碳酸脂、碳酸钠和卡那霉素的摩尔比为6:4:1，其他条件步骤同实施例1，得到8.36g五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B，产率85％。

实施例3

步骤(1)中，二叔丁基二碳酸脂、碳酸钠和卡那霉素的摩尔比为5:5:1，其他条件步骤同实施例1，得到6.88g五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B，产率70％。

实施例4

步骤(1)中，二叔丁基二碳酸脂、碳酸钠和卡那霉素的摩尔比为7:5:1，其他条件步骤同实施例1，得到8.85g五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B，产率90％。

实施例5

步骤(1)中，二叔丁基二碳酸脂、碳酸钠和卡那霉素的摩尔比为10:6:1，其他条件步骤同实施例1，得到8.75g五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B，产率89％。

实施例6

步骤(1)中，异丙醇的加入量为60mL时，其他步骤同实施例1，得到8.46g五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B，产率86％。

实施例7

步骤(1)中，异丙醇的加入量为20mL时，其他步骤同实施例1，得到8.06g五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B，产率82％。

实施例8

步骤(2)中，对甲苯磺酸、环己酮二甲基缩醛和五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为2:8:1，其他条件步骤同实施例1，得到7.45g五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率70％。

实施例9

步骤(2)中，对甲苯磺酸、环己酮二甲基缩醛和五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为3:9:1，其他条件步骤同实施例1，得到9.37g五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率88％。

实施例10

步骤(2)中，对甲苯磺酸、环己酮二甲基缩醛和五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为4:10:1，其他条件步骤同实施例1，得到9.58g五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率90％。

实施例11

步骤(3)中，对硝基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的摩尔比为3:4:1，其他条件步骤同实施例1，得到0.83g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率26％。

实施例12

步骤(3)中，对硝基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的摩尔比为6:4:1，其他条件步骤同实施例1，得到1.91g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率59％。

实施例13

步骤(3)中，对硝基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的摩尔比为6:6:1，其他条件步骤同实施例1，得到2.04g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率63％。

实施例14

步骤(3)中，对硝基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的摩尔比为7:10:1，其他条件步骤同实施例1，得到2.43g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率75％。

实施例15

步骤(3)中，反应温度为0℃，其他步骤同实施例1，得到1.55g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率48％。

实施例16

步骤(3)中，反应温度为10℃，其他步骤同实施例1，得到2.01g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率62％。

实施例17

步骤(3)中，反应温度为50℃，其他步骤同实施例1，得到1.94g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率60％。

实施例18

步骤(4)中，碘化钠、锌粉和1,3,2',6”,3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的质量比为3:0.02:1，其他步骤同实施例1，得到0.49g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率40％。

实施例19

步骤(4)中，碘化钠、锌粉和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的质量比为3:0.04:1，其他步骤同实施例1，得到0.57g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率47％。

实施例20

步骤(4)中，碘化钠、锌粉和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的质量比为5:0.06:1，其他步骤同实施例1，得到0.95g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率78％。

实施例21

步骤(4)中，碘化钠、锌粉和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的质量比为8:0.06:1，其他步骤同实施例1，得到0.97g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率80％。

实施例22

步骤(4)中，反应温度为90℃，其他步骤同实施例1，得到0.79g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率65％。

实施例23

步骤(4)中，反应温度为120℃，其他步骤同实施例1，得到0.97g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率80％。

实施例24

步骤(4)中，反应温度为150℃，其他步骤同实施例1，得到0.85g的1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B，产率70％。

实施例25

步骤(5)中，盐酸的加入量为3mL，其他步骤同实施例1，得到0.50g的3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2'-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B，产率78％。

实施例26

步骤(5)中，盐酸的加入量为20mL，其他步骤同实施例1，得到0.54g的3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B，产率85％。

实施例27

步骤(6)中，金属镁与3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B的摩尔比为8:1，其他步骤同实施例1，得到0.61g的3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，产率68％。

实施例28

步骤(6)中，金属镁与3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B的摩尔比为11:1，其他步骤同实施例1，得到0.73g的3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，产率81％。

实施例29

步骤(7)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的摩尔比为5:0.2:1，其他步骤同实施例1，得到1.11g的1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，产率54％。

实施例30

步骤(7)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的摩尔比为6:0.4:1，其他步骤同实施例1，得到1.70g的1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，产率83％。

实施例29

步骤(7)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的摩尔比为10:0.4:1，其他步骤同实施例1，得到1.80g的1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，产率88％。

实施例30

步骤(7)中，反应温度为60℃，其它步骤同实施例1，得到1.03g的1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，产率为50％。

实施例31

步骤(7)中，反应温度为80℃，其它步骤同实施例1，得到1.62g的1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，产率为79％。

实施例32

步骤(8)①中，碳酸钠、氯甲酸苄酯和L-γ-氨基-2-羟基丁酸的摩尔比为1:1.1:1，其它步骤同实施例1，得到2.08g的L-4-苄氧羰基氨基-2-羟基丁酸，产率为82％。

实施例33

步骤(9)中，用6M的盐酸将体系的pH值调至1，其它步骤同实施例1，得到0.06g的阿贝卡星，收率10％。

实施例34

步骤(9)中，用6M的盐酸将体系的pH值调至2，其它步骤同实施例1，得到0.18g的阿贝卡星，收率30％。

实施例34

步骤(9)中，加入0.1g的Pd/C催化剂，其它步骤同实施例1，得到0.16g的阿贝卡星，收率27％。

实施例34

步骤(9)中，压力为0.3MPa，其它步骤同实施例1，得到0.23g的阿贝卡星，收率39％。

以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。