一种西诺氨酯的晶体形式及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种西诺氨酯的晶体形式及其制备方法。

背景技术

西诺氨酯(cenobamat)是韩国SK生物制药公司(SK Biopharmaceuticals)及其美国子公司SK生命科学公司(SK Life Sciences)研发与上市的一种钠离子通道阻断剂，属于γ-氨基丁酸(GABAA)离子通道的正变构调节剂和突触前GABA释放增强剂。该药于2019年通过FDA获批，用于治疗成年患者的部分发作性癫痫。

韩国SK生物制药的化合物专利US7598279公布了西诺氨酯的合成路线，合成产物采用二氯甲烷和乙醚(1:1)重结晶，但该专利文献并未说明西诺氨酯的晶型信息，也未公开获得的结晶的任何表征数据、稳定性、成药性信息。本发明提供西诺氨酯的晶体形式，具有良好的稳定性、成药性，适合工业化生产，更加具有市场价值和深远的实用意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供稳定性好、溶解度高、吸湿性小的西诺氨酯晶体形式。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：

本发明一方面提供了一种西诺氨酯的晶体形式，X-射线粉末衍射图谱在14.97±0.2°、19.47±0.2°、22.20±0.2°、25.13±0.2°、25.78±0.2°的衍射角(2θ)处具有特征峰。

优选的，所述的西诺氨酯晶型，X-射线粉末衍射图谱在12.51±0.2°、14.97±0.2°、19.47±0.2°、22.20±0.2°、25.13±0.2°、25.78±0.2°、26.00±0.2°、28.62±0.2°、28.82±0.2°的衍射角(2θ)处具有特征峰。

更优选的，所述的西诺氨酯晶型，X-射线粉末衍射图谱在12.51±0.2°、13.78±0.2°、14.97±0.2°、16.42±0.2°、17.13±0.2°、18.47±0.2°、19.47±0.2°、21.10±0.2°、22.20±0.2°、25.13±0.2°、25.78±0.2°、26.00±0.2°、28.62±0.2°、28.82±0.2°的衍射角(2θ)处具有特征峰。

本发明所述的西诺氨酯的晶体，XRPD图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰；优选地，晶体的XRPD图谱如图1所示。

本发明所述西诺氨酯的晶体，其中所述晶体的DSC图谱包括在约85±5℃(起点温度)处的特征峰。

优选地，所述晶体的DSC图谱进一步包括在约203±5℃(起点温度)处的特征峰。

进一步优选地，所述晶体的DSC图谱包括如图2所示基本相同的温度处的特征峰；更进一步优选地，所述化合物的晶体的DSC图谱如图2所示。

本发明的另一方面提供了制备西诺氨酯晶体的方法，其特征在于，包括西诺氨酯加入到一种或多种溶剂的混合体系中结晶得到。

优选的，所述结晶方法包括混悬搅拌，加热降温，挥发或反溶剂添加。

优选的，所述溶剂包括醇类，醚类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，硝基烷烃，脂肪烃类溶剂的单一或混合体系。

更优选的，所述溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、正丙醇、异丙醇、庚烷、异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚的一种或几种混合溶剂。

发明详述

在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。

本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，

本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。

通过以上技术方案，相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明提供的晶型有较好的稳定性、溶解性和较低的吸湿性；

本发明提供的晶型制备方法简单且重复性好，溶剂不易残留，且过程可控，适合直接用于工业化生产。

附图说明

图1是本发明所述的西诺氨酯晶体的XRPD图谱；

图2是本发明所述的西诺氨酯晶体的DSC图谱。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

下述实施例中，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述西诺氨酯通过专利US7598279方法制备。

实验所用的测试仪器：

1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)

仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System

吹扫气：氮气

升温速率：10.0℃/min

温度范围：25-350

2、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)

仪器型号：Bruker D8 Discover A25 X-射线粉末衍射仪

射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)

扫描方式：θ/2θ，扫描范围：10-48°

电压：40KV，电流：40mA

实施例1：取西诺氨酯10g加入100ml烧瓶中，加入50ml乙腈，加热、回流、过滤，滤液降温，过滤，滤饼洗涤，减压干燥，得8.8克固体。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图1中所示。对固体进行DSC检测，所得DSC图谱如图2中所示，测试显示其DSC图谱包含85±5℃(起点温度)处的特征峰。

实施例2：取西诺氨酯10g加入100ml烧瓶中，加入30ml乙酸乙酯，加热、回流、过滤，滤液降温，过滤，滤饼洗涤，减压干燥，得8.9克固体。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱与图1基本上相同。

实施例3：取西诺氨酯10g加入100ml烧瓶中，加入10ml异丙醇，加热、回流、过滤，滤液降温，过滤，滤饼洗涤，减压干燥，得7.9克固体。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱与图1基本上相同。

实施例4：取西诺氨酯10g加入100ml烧瓶中，加入10ml异丙醇和20ml庚烷，加热、回流、过滤，滤液降温，过滤，滤饼洗涤，减压干燥，得9.5克固体。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱与图1基本上相同。

实施例5：取西诺氨酯10g加入100ml烧瓶中，加入20ml氯仿，加热、回流、过滤，滤液降温，过滤，滤饼洗涤，减压干燥，得9.2克固体。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱与图1基本上相同。

实施例6水中溶解度测定

水溶性(按照中国药典要求)，具体操作：称取研成细粉的供试样品，置于25℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力震荡30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解，测量结果见表1。

表1西诺氨酯晶体的溶解度

溶解性试验表明，本发明的西诺氨酯晶体在水中的溶解度较专利US7598279制得的晶型具有显著的提高。

实施例7吸湿性考察试验

将供试品分别放入洁净的坩埚中敞口平摊放置，25℃，20％相对湿度条件下，检查其质量增加百分比，若15min内增重小于0.01％，则继续上升10％，最高湿度至80％；若连续15min内增重大于0.01％，则继续保持该湿度至90min，测定结果见表2。

表2西诺氨酯晶体的吸湿性

结果表明，本发明的西诺氨酯晶体的吸湿性明显小于专利US7598279制得的晶型。所以本发明的西诺氨酯晶体具有显著的进步。

实施例8晶型稳定性考察试验

将西诺氨酯各实施例制得的晶型放置在室温干燥和室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，分别在1天、7天、14天取样检测晶型，检测结果见表3。

表3 PF-06651600各晶型盐晶型稳定性考察

结果显示室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，本发明的西诺氨酯晶体结晶度未变化，专利US7598279制得的晶型有降低。

本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本申请所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样定义，不会用理想化或过于正式的含义来解释。

本申请中所述的“和/或”的含义指的是各自单独存在或两者同时存在的情况均包括在内。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。