一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学药物制剂技术领域，具体为一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法。

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease)简称冠心病，指由于脂质代谢不正常，血液中的脂质沉着在原本光滑的动脉内膜上，在动脉内膜一些类似粥样的脂类物质堆积而成白色斑块，称为动脉粥样硬化病变。这些斑块渐渐增多造成动脉腔狭窄，使血流受阻，导致心脏缺血，产生心绞痛。

单硝酸异山梨酯主要用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。

单硝酸异山梨酯为是硝酸酯类药物，其是硝酸异山梨酯的一种生物活性代谢物，是目前冠心病心绞痛长期治疗的首选药物。该药治疗冠心病心绞痛主要有以下优点：首先能松弛冠状动脉的平滑肌，使血管扩张，从而改善冠脉侧支循环，消除血管痉挛症状，显著增加动脉血流灌注量；其次能扩张周围静脉、松弛动脉平滑肌，减少回心血量、降低体循环阻力，以降低心脏前后负荷，缓解肺充血，增加心搏出量、心排血量，使心功能得到有效改善；再次能提供外源性的一氧化氮（NO），抑制氧自由基，改善血管内皮功能，抑制血小板黏附聚集和血管平滑肌增生。因此，单硝酸异山梨酯能缓解心绞痛症状，改善心功能，是一种强效、长效的抗心绞痛药物。

单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)化学名为1,4,3,6-二脱水-D-山梨糖醇-5-硝酸酯，分子式C

专利申请CN113509446 A 提供了一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法，其使用湿法制粒工艺进行制备，但所使用的润湿剂为有机溶剂，增加了有机试剂残留风险，设备需要防爆处理，生产车间需要投入更多的环保措施，生产条件苛刻。

专利申请CN111603450 A 提供了一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法，其使用湿法制粒工艺进行制备，但其使用了粘度较大的粘合剂制粒，制备的颗粒不均匀，因此不得不使用L-脯氨酸、白陶土，而白陶土无药物制剂应用，且难以获得。

本发明针对现有技术的缺陷，创造性的调整配方工艺，使用水作为润湿剂，从而避免了上述缺陷，大大提高了生产效率，降低了生产成本。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种单硝酸异山梨酯片及其制备方法，具备生产单硝酸异山梨酯片效率高，且环保，对设备防爆要求低等优点，解决了现有工艺生产成本高、效率低、不环保和生产条件苛刻的问题。

为实现上述生产单硝酸异山梨酯片效率高，且环保，对设备防爆要求低的目的，本发明提供如下技术方案：一种单硝酸异山梨酯片，其每100kg含有：

单硝酸异山梨酯                    7.5kg～9.1kg

崩解剂                            2kg～15kg

润滑剂                            0.5kg～8kg

水                                适量

填充剂                            加至总量为100kg

合计                              100kg

备注：表格中的水是工艺过程中使用到的润湿剂，并在工艺过程中烘干去除，因此不计入配方占比。

所述崩解剂，包括但不限于玉米淀粉、木薯淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素的一种或者几种的组合以及类似物。

所述润滑剂，包括但不限于二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸铝、十二烷基硫酸镁、山嵛酸甘油酯、矿物油、硬脂醇、棕榈酸、硬脂酸、硬脂酸镁的一种或者几种的组合以及类似物。

所述填充剂，包括但不限于一水乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、糊精、蔗糖的一种或者几种的组合以及类似物。

本发明还提供上述单硝酸异山梨酯片物的制备方法，其包括以下步骤：

1）称量：按处方量称取各原辅料；

2）预混：将处方量单硝酸异山梨酯、润滑剂（内加部分）置于湿法制粒机中混合均匀，再加入处方量的填充剂和崩解剂（内加部分），混合均匀；

3）制软材：于湿法制粒机中将上述预混物料使用水制备软材；

4）湿制粒：所得软材过筛处理，制备湿颗粒；

5）干燥：将步骤4）中湿颗粒于干燥设备中干燥至干燥失重不高于2%；

6）整粒：将上述颗粒过筛处理；

7）总混：将上述颗粒及处方中剩余的润滑剂部分于混合机中混合均匀，得中间体颗粒；

8）压片：于压片机中压制片剂。

进一步的，上述制备过程中可监测以下指标以控制中间体颗粒的质量：

（1）性状：本品为白色颗粒和粉末；

（2）水分：取本品，照水分测定法（中国药典2020年版四部通则0832第一法）测定，含水分应不得过6.0%；

（3）含量测定：含单硝酸异山梨酯（C

色谱条件与系统适用性试验：用十八基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水（25:75）为流动相；柱温为室温；检测波长为210nm。取单硝酸异山梨酯对照品与2-单硝酸异山梨酯对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml各约含5µg的溶液，取20µl注入液相色谱仪，理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算不低于3000，单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯峰的分离度应大于2.0。

测定法：精密称取本品适量，加流动相超声使主成分溶解并定量稀释制成每1ml中含单硝酸异山梨酯0.1mg的溶液，摇匀，滤过，精密量取续滤液20µl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取单硝酸异山梨酯对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含单硝酸异山梨酯0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、该单硝酸异山梨酯片及其制备方法，使用水作为润湿剂，避免了有机溶剂如乙醇等的使用，从而降低了单硝酸异山梨酯片对设备的防爆要求；

2、该单硝酸异山梨酯片及其制备方法，使用水作为润湿剂，避免了有机溶剂的使用，从而避免了单硝酸异山梨酯片生产过程中有机溶剂的残留问题；

3、该单硝酸异山梨酯片及其制备方法，使用水作为润湿剂，有效地降低了生产工艺环保成本；

4、该单硝酸异山梨酯片及其制备方法，其单硝酸异山梨酯片生产工艺简单易行，原材料易于获得，大大降低了单硝酸异山梨酯片的生产成本；

5、该单硝酸异山梨酯片及其制备方法，其单硝酸异山梨酯片质量稳定可控，溶出稳定。

附图说明

图1为本发明的单硝酸异山梨酯结构式示意图；

图2为本发明的实施例4中间体监测结果数据图；

图3为本发明的实施例1中样品各项指标数据图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

请参阅图1、图2以及图3，本发明提供一种技术方案：

实施例1，处方组成（每百千克含量）：

单硝酸异山梨酯                  8.33kg

乳糖                            61.67kg

微晶纤维素                      13kg

淀粉                            12kg

滑石粉                          3kg

二氧化硅                        1.5kg

硬脂酸镁                        0.5kg

根据本发明提供的制备方法制备片剂，使用合适直径的模具，压制硬度为2～10kgf的片剂，片重可分别为120±6mg和240±12mg。

实施例2，处方组成（每百千克含量）：

单硝酸异山梨酯                  8.33kg

乳糖                            63.67kg

微晶纤维素                      20kg

交联羧甲基纤维素钠              3kg

滑石粉                          3kg

二氧化硅                        1.5kg

硬脂酸镁                        0.5kg

根据本发明提供的制备方法制备片剂，使用合适直径的模具，压制硬度为2～10kgf的片剂，片重可分别为120±6mg和240±12mg。

实施例3，处方组成（每百千克含量）：

单硝酸异山梨酯                  8.33kg

甘露醇                          61.67kg

微晶纤维素                      12.5kg

淀粉                            12kg

滑石粉                          3kg

二氧化硅                        1.5kg

硬脂酸镁                        1.0kg

根据本发明提供的制备方法制备片剂，使用合适直径的模具，压制硬度为2～10kgf的片剂，片重可分别为120±6mg和240±12mg。

实施例4，中间体监测

根据本发明提供的中间体监测指标对实施例1～3进行监控，结果如图2所示。

结果显示，实施例1～3均符合中间体控制的标准，且各批次间无明显差异。

实施例5，成品溶出度检测及稳定性研究

取上述实施例1～3制备的样品，照溶出度与释放度测定法（中国药典2020年版四部通则0931第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液滤过，照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液20ml，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取单硝酸异山梨酯对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含单硝酸异山梨酯20mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度为标示量的85%，应符合规定。

结果显示，实施例1～3制备的样品的溶出度分别为95%、96%、91%。

所用方法与现行药典方法相比，转速为50rpm，低于现行中国药典对本品要求的100rpm，更具有区分力；且标准限度（15min溶出量＞85%），较中国药典中本品的限度（30min溶出量＞80%）更高。

实施例1所制备的样品，于25±2℃、65%±5%RH条件下放置36个月以后，其性状、有关物质、溶出度、含量数据如图3所示，结果显示，各项指标均无明显变化，与0时相比，溶出度仍然保持稳定。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。