尿嘧啶类化合物及其抗肿瘤用途

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及提高5-氟尿嘧啶抗肿瘤活性的方法，尤其是涉及一组具有抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶前药及其制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

氟尿嘧啶，Fluorouracil，又称5-氟尿嘧啶，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，CAS号51-21-8，分子式C4H3FN2O2，分子量130.08，其化学结构式如以下式(II)所示：

5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的嘧啶类抗代谢药，其在胸苷磷酸化酶(TP)的作用下转化为5-氟脱氧尿苷(5-FdUrd)，后者能将叶酸辅助因子N5-10-亚甲基四氢叶酸与胸腺嘧啶合成酶(TS)共价结合形成一个聚合体，该聚合体能抑制尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，从而干扰DNA的合成，导致细胞死亡。同时，5-FdUrd能在胸腺嘧啶激酶的催化下代谢为氟尿苷单磷酸(FdUMP)和氟尿苷三磷酸(FdUTP)，两者能直接插入DNA，产生病态DNA结构。此外，mRNA聚合酶能识别FdUTP，使得FdUTP代替UTP加入RNA，合成错误的RNA，导致mRNA翻译和蛋白质合成的阻断而发挥抗瘤作用。

5-氟尿嘧啶具有广谱抗实体瘤活性，临床主要用于治疗结直肠癌、前列腺癌以及对紫杉醇和多柔比星等药物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，以及其他实体瘤(胃癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等)。然而，由于本品对肿瘤的选择性差，故该疗法对骨髓抑制、胃肠道、中枢神经系统和皮肤等的不良反应发生率很高。此外，本品的血浆半衰期短(t1/2：5-20min)，需要静脉持续用药(口服吸收不完全且难以预测)，故患者的依从性差(Shimma N，等.Bioorganic&Medicinal Chemistry 8(2000)1697-1706)。为此，药学家已陆续研发出氟脲苷、替加氟、卡莫氟、多西氟尿啶、卡培他滨等5-氟尿嘧啶前药并成功用于临床，但各自仍存在若干缺憾。

现有技术仍然期待有新的方法并且预期具有某种或某些更优异效果来治疗肿瘤，例如期待有性能更加优良的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶类似物例如其前药应用于临床。

发明内容

本发明的目的是提供新的、并且期待具有某种或某些更优异效果的方法来治疗肿瘤，例如提供具有更加优良性能的抗肿瘤药物应用于临床。本发明人出人意料地发现，具有本发明结构的化合物作为抗肿瘤药物呈现一个或者多个方面的优异效果。本发明基于此类发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了以下式(I)化合物(其在本发明中亦可称为5-氟尿嘧啶前药化合物、前药、尿嘧啶类化合物等)，

或其药用盐、溶剂合物、多晶型，

其中：

X代表O、NH；

R代表C

根据本发明第一方面的化合物，其中所述R选自：正己烷基、正癸烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、正癸基-9-烯-1-基、正十二烷基-11-烯-1-基、5-(2-甲氧基乙氧基)戊基、7-(2-甲氧基乙氧基)庚基、9-(2-甲氧基乙氧基)壬基、正十六烷氧丙基、正十八烷氧乙基、(9-烯)正十烷基、(11-烯)正十二烷基、(11-烯)正十二烷乙基。

根据本发明第一方面的化合物，其也可以溶剂化物(例如水合物)的形式存在，因此，这些溶剂化物(例如水合物)也包括在本发明的化合物之内。

根据本发明第一方面的化合物，其为选自下列的化合物1～化合物17：

化合物1：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正己基氧基甲酸酯，

化合物2：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正癸基氧基甲酸酯，

化合物3：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十四烷基氧基甲酸酯，

化合物4：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十六烷基氧基甲酸酯，

化合物5：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十八烷基氧基甲酸酯，

化合物6：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正二十烷基氧基甲酸酯，

化合物7：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正二十二烷基氧基甲酸酯，

化合物8：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正癸基-9-烯-1-基氧基甲酸酯，

化合物9：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十二烷基-11-烯-1-基氧基甲酸酯，

化合物10：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基(5-(2-甲氧基乙氧基)戊基)氧基甲酸酯，

化合物11：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基(7-(2-甲氧基乙氧基)庚基)氧基甲酸酯，

化合物12：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基(9-(2-甲氧基乙氧基)壬基)氧基甲酸酯，

化合物13：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正己基氨基甲酸酯，

化合物14：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正癸基氨基甲酸酯，

化合物15：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十四烷基氨基甲酸酯，

化合物16：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正十六烷基氨基甲酸酯，

化合物17：(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基正二十二烷基氨基甲酸酯。

进一步的，本发明第二方面提供了制备式(I)化合物的方法，该方法如以下反应路线所示：

在上述反应路线中，X和R如本发明第一方面任一实施方案所定义的。

具体地说，该制备方法包括如下步骤：

1)使式(II)化合物(国内市售途径获得)溶于1.5～3倍当量的37％的甲醛水溶液中，于0～50℃下搅拌反应3～10小时，得到式(III)化合物；

2)将式(III)化合物溶于选自如下的非极性溶剂中：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环，在选自如下的1～3倍当量的有机碱存在下：三乙胺、N,N-二甲基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶，与1.5～2倍当量的式(IV)化合物(国内市售途径获得)在室温～40℃下搅拌反应1～5小时，得到X为O的式(I)化合物；或者

将式(III)化合物与1.5～2倍当量的式(V)化合物(国内市售途径获得)加至选自如下的无水偶极溶剂中：乙腈、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)，在-10℃-室温下搅拌反应10-20小时，得到X为NH的式(I)化合物。

进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物或者本发明第二方面任一项所述方法制备的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

根据本发明第三方面的用途，其中所述肿瘤为实体瘤。

根据本发明第三方面的用途，其中所述肿瘤为选自：结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、宫颈癌、其它消化道肿瘤(包括肝癌、胆道系统肿瘤和胰腺癌)，等等。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

氟尿嘧啶为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。在水中略溶，在乙醇中微溶，在氯仿中几乎不溶；在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解，LD50(小鼠，腹腔)230mg/kg。

氟尿嘧啶为最常用的尿嘧啶抗代谢药，在体内先经过一系列反应变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，然后发挥效应(影响DNA合成)；尚能在体内转化为氟尿嘧啶核苷掺入RNA，从而干扰蛋白质合成。主要作用在S期，但对其他各期细胞也有一定作用。易透过血脑屏障，易进入脑组织及肿瘤转移灶。约10％～30％原型由尿中排出，约60％～80％在肝内灭活变为CO

由于氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。本品需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性。氟尿嘧啶通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氢叶酸的一碳单位转移给脱氧尿嘧啶核苷-磷酸合成胸腺嘧啶核苷一酸。氟尿嘧啶对RNA的合成也有一定抑制作用。氟尿嘧啶可以静脉及腔内注射。5-氟尿嘧啶对膀胱癌病人以恒定速率连续滴的本剂后发现，用药浓度最低在10时，而在22时～3时之间用药浓度最高。在不用恒速滴的时，将流速峰值定在凌晨4时，则允许极大地提高剂量而毒性极低，疗效因之增强。本品必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后，才具有细胞毒性。氟尿嘧啶可经不同途径生成F-dUMP和FUMP。前者可与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧核苷酸缺乏，DNA合成障碍。此外，氟尿嘧啶的代谢物也可以伪代谢物形式惨入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。氟尿嘧啶是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用。

氟尿嘧啶口服吸收不完全且难以预测，故通常通过注射方式给药，静注后迅速分布到全身各组织：脑脊液和肿瘤组织中。由于氟尿嘧啶在体内才转化成活性核苷酸代谢产物而起作用。代谢降解可在许多组织中进行，尤其是在肝脏。氟尿嘧啶在肝、肠粘膜和其他组织内的二氢嘧啶还原酶的作用下，嘧啶环被还原为5-氟-5，6-二氢尿嘧啶而失活。如若因遗传而缺乏此酶，则对该药的敏感性大大增加，极少数人可因缺乏此酶而对常用剂量的氟尿嘧啶表现出很强的药物毒性。氟尿嘧啶最终的代谢产物为α-氟-β-丙氨酸。快速静注氟尿嘧啶血浆浓度可达0.1～0.3。

氟尿嘧啶在临床上主要用于消化道癌，例如用于结肠癌、直肠癌、胃癌等，还可用于其它实体瘤，例如可用于乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。氟尿嘧啶单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤的姑息治疗，尤其是那些胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌尿系统和胰腺的恶性肿瘤。以往经验表明氟尿嘧啶对转移性乳腺癌和胃肠道肉瘤部分反应率为10％～30％。氟尿嘧啶与某些其他药物联合应用常可获较高的反应率、存活率。如合用环磷酰胺和MTX(乳腺癌)、顺铂(卵巢和头颈部癌)、醛氢叶酸(结直肠癌)虽可提高氟尿嘧啶活性，但也增加其毒性。氟尿嘧啶联合应用左旋咪唑(免疫兴奋、副作用弱)治疗结直肠癌可降低疾病的复发率，提高术后存活率。氟尿嘧啶局部外敷治疗皮肤基底细胞癌有效，对严重的难治性牛皮癣亦有效。

氟尿嘧啶在临床上通常剂量较高，静脉注射1次0.25-0.5g，1日或隔日1次，一疗程总量5～10g；静脉滴注1次0.25～0.75g，1日1次或隔日1次，一疗程总量8-10g。临床上可获得的制剂有每瓶125mg(5ml)或250mg(10ml)的注射液，每片50mg的片剂等。

本发明出人意料地发现一类独特的5-氟尿嘧啶结构改造物具有优良的性能。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

将市售的5-氟尿嘧啶(式II化合物，1.3g，0.01mol)溶于15mL的37％的甲醛水溶液中，50℃搅拌3小时，TLC检测反应结束。将反应液减压浓缩至干，得化合物III，用于下一步反应。

上述所得0.01mol化合物III溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.02g,0.02mol)，然后分批加入氯甲酸己氧酯(III’，1.97g,0.012mol)，室温搅拌2小时，TLC监测反应结束。反应液依次用饱和食盐水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱液V

MS-ESI(m/z):289(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与正癸基氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物2。

MS-ESI(m/z):345(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与正十四烷基氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物3。

MS-ESI(m/z):401(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与正十六烷基氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物4。

MS-ESI(m/z):429(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与正十八烷基氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物5。

MS-ESI(m/z):457(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与正二十烷基氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物6。

MS-ESI(m/z):485(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与正二十二烷基氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物7。

MS-ESI(m/z):513(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与正癸基-9-烯-1-基氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物8。

MS-ESI(m/z):343(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与正十二烷基-11-烯-1-基氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物9。

MS-ESI(m/z):371.19(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与5-(2-甲氧基乙氧基)戊基)氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物10。

MS-ESI(m/z):349(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与(7-(2-甲氧基乙氧基)庚基)氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物11。

MS-ESI(m/z):377(M+H)

参照实施例1的方法进行，使化合物Ⅲ与(9-(2-甲氧基乙氧基)壬基)氧基甲酰氯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物12。

MS-ESI(m/z):405(M+H)

以上实施例1～12的产率均在67～72％范围内。

参照实施例1的方法，使化合物II与37％的甲醛反应，得到中间体化合物III，用于下一步反应。

上述所得0.01mol化合物III和异氰酸正己基酯V

MS-ESI(m/z):288(M+H)

参照实施例13的方法进行，使化合物Ⅲ与异氰酸正癸基酯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物14。

MS-ESI(m/z):344(M+H)

参照实施例13的方法进行，使化合物Ⅲ与异氰酸正十四烷基酯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物15。

MS-ESI(m/z):400(M+H)

参照实施例13的方法进行，使化合物Ⅲ与异氰酸正十六烷基酯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物16。

MS-ESI(m/z):428(M+H)

参照实施例13的方法进行，使化合物Ⅲ与异氰酸正二十二烷基酯反应，制得标题化合物为白色固体，其在本发明中可称为化合物17。

MS-ESI(m/z):512(M+H)

以上实施例13～17的产率均在53～59％范围内。

分别参照实施例1～17的方法，不同的仅是37％甲醛水溶液中还添加1.2％(w/v)异氰酸乙酯，得到17批分别称之为化合物1～化合物17的氟尿嘧啶前药化合物。在制备X为O的标题化合物I’时终产物的产率均在82～86％范围内，例如参照实施例2且添加异氰酸乙酯方法所得产物的产率为85.7％；在制备X为NH的标题化合物I”时终产物的产率均在68～73％范围内，例如参照实施例13且添加异氰酸乙酯方法所得产物的产率为71.2％。根据本发明，出人预料的发现，在制备式(I)化合物时，所用甲醛水溶液中添加少许异氰酸乙酯能够明显提高终产物的产率。因此，在本发明第二方面提供的制备式(I)化合物的方法的一个实施方案中，所述37％甲醛水溶液中还添加1.2％(w/v)异氰酸乙酯。

使用称之为【HPLC-A法】的以下HPLC法测定实施例1～18所得产物中的杂质量。

照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定；分别取实施例1～18所得产物适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成1ml含500μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加稀释剂稀释成每1ml约含5μg的溶液，作为对照溶液；照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱规格250mm×4.6mm，5μm，以水(用0.05mol/L磷酸溶液调节pH值至4.0)-甲醇(65:35)为流动相，流速为1ml/min，检测波长为254nm，柱温为30℃；系统适用性要求：理论板数按氟尿嘧啶峰计算不小于3000，氟尿嘧啶峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的3倍；按对照溶液主峰面积对照法计算杂质的含量。结果：实施例1～17所制得的式I化合物中的杂质总量均在0.72～1.05％范围内，例如实施例1所得化合物1的杂质百分含量为0.936％；实施例18所制得的式I化合物中的杂质总量均在0.69～0.97％范围内，例如实施例1所得化合物1的杂质百分含量为0.911％。这些结果表明实施例18产物的杂质量与实施例1～17基本无差异。

1、试验用细胞

人胰腺癌(AsPC-1)细胞、人胰腺导管癌(SU.86.86)。

2、测试物

氟尿嘧啶、实施例1～17制备的17种氟尿嘧啶前药化合物。

3、实验方法

体外培养AsPC-1、SU.86.86肿瘤细胞，在37℃、5％CO

采用MTT法测定各种测试物对上述肿瘤细胞的毒性，试验中包括设置用氟尿嘧啶前药化合物和氟尿嘧啶作为阳性对照药。用细胞培养液倍比稀释测试物，得到药物浓度为1～500μM的细胞培养基。细胞铺板24h后，分别用200μL含药培养基取代对应孔中的原培养基，每个浓度设4个复孔，同时设置空白对照孔和调零孔。继续孵育24、48、72h后，加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，同条件下继续培养4h后弃去培养液，向每孔加入150μL的DMSO溶解甲瓒，平板震荡仪震荡10min，在酶标仪中测定490nm波长处的吸光度值，计算细胞生长抑制率％和IC

1、试验材料

药物：氟尿嘧啶以及化合物1、化合物8、化合物13、化合物16五种化合物，用适量注射用水溶解成适宜浓度，给药剂量为相当于6mg氟尿嘧啶/kg体重/次的剂量。清洁级C57BL/6N小鼠。瘤种：小鼠移植性肿瘤Lewis肺癌、S180肉瘤和H22肝癌。

2、试验方法

(1)小鼠Lewis肺癌：

体重18～22g的雄性C57BL/6N小鼠，随机均分为6组，每组10只，分别设为生理盐水对照组、分别为上述五种化合物的五个组。

颈部脱臼处死Lewis肺癌皮下接种生长12d的C57BL/6N荷瘤小鼠，无菌取新鲜肿瘤组织，以组织研磨器制成细胞匀浆，用生理盐水调整活细胞含量至2～3×10

给药剂量和方法：各种试药腹腔注射，间日1次，共8次；对照组平行注射等体积生理盐水。

接种第2天开始给药，末次给药后24h，处死动物，称体重及瘤块重量，按下式计算瘤重抑制率：

瘤重抑制率(％)＝(1-试验组瘤重/生理盐水对照组瘤重)×100％。

三批试验合并统计，以SPSS10.0软件进行统计分析，体重和肿瘤重量的实验数据以x±s表示，以单因素方差分析比较各给药组与生理盐水对照组的差异。

(2)小鼠S180肉瘤

无菌取S180肉瘤腹腔接种生长8d的小鼠腹水，以生理盐水稀释瘤细胞浓度至3～4×10

(3)小鼠H22肝癌

取H22肝癌腹腔接种生长9d的小鼠腹水，以生理盐水稀释至瘤细胞浓度为5～6×10

3、对小鼠移植性肿瘤的抑制结果

氟尿嘧啶对Lewis肺癌的瘤重抑制率为58.5％，化合物1、化合物8、化合物13、化合物16对Lewis肺癌的瘤重抑制率在78～84％范围内(例如化合物8为83.2％)；氟尿嘧啶对S180肉瘤的瘤重抑制率为63.3％，化合物1、化合物8、化合物13、化合物16对S180肉瘤的瘤重抑制率在62～67％范围内(例如化合物8为64.7％)；氟尿嘧啶对H22肝癌的瘤重抑制率为64.4％，化合物1、化合物8、化合物13、化合物16对H22肝癌的瘤重抑制率在86～90％范围内(例如化合物8为88.4％)。出人意料的发现，本发明所制得的化合物比之于氟尿嘧啶对某些肿瘤具有明显更好的抑瘤作用。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。