新烟草碱粉末组合物

本公开涉及可以适合于吸入的具有糖或降低粘附的化合物的新烟草碱粉末组合物及其形成方法。糖和新烟草碱化合物可以被喷雾干燥以形成供吸入的干燥新烟草碱粉末组合物。

干粉吸入器(DPI)是已知的并且被用于治疗呼吸道疾病，其通过将包含药物活性化合物的干燥粉末以气溶胶形式经由吸入而递送至患者的气道。在药物干燥粉末中，活性药物成分(API)通常聚集在如乳糖之类较大载体颗粒的表面上。DPI操作复杂的机构以确保这类聚结物在API被吸入肺中之前分散、分解或解聚。

希望提供一种自由流动且高效形成的新烟草碱粉末组合物。希望提供一种尺寸设定为经由吸入递送到使用者的肺或气道的新烟草碱粉末组合物。希望提供一种具有长保质期的新烟草碱粉末组合物。

根据本发明的一个方面，可吸入粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物与糖或降低粘附的化合物。

根据本发明的另一个方面，粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物与糖或降低粘附的化合物，并且以质量中值空气动力学直径度量，所述颗粒具有约20微米或更小、或约10微米或更小、或约1至约4微米的粒度。

根据本发明的另一个方面，粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物与糖或降低粘附的化合物，并且以质量中值空气动力学直径度量，所述多个颗粒具有约20微米至约200微米的粒度。

根据本发明的另一个方面，粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和糖，优选无定形糖。

根据本发明的另一个方面，粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和降低粘附的化合物，优选氨基酸或肽。

根据本发明的另一个方面，形成粉末组合物的方法包括在液体载体中合并新烟草碱化合物以形成液体混合物，和将液体混合物喷雾干燥以形成多个颗粒。

根据本发明的另一个方面，形成粉末组合物的方法包括在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物，和将液体混合物喷雾干燥以形成多个颗粒。

根据本发明的另一个方面，形成粉末组合物的方法包括在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物，和将液体混合物喷雾干燥以形成多个颗粒，以质量中值空气动力学直径度量，所述颗粒具有约20微米或更小、或约10微米或更小、或约1至约4微米的尺寸。

根据本发明的另一个方面，形成粉末组合物的方法包括在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物，和将液体混合物喷雾干燥以形成多个颗粒，以质量中值空气动力学直径度量，所述颗粒具有约20微米至约200微米的尺寸。

根据本发明的另一个方面，形成粉末组合物的方法包括在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物，和将液体混合物喷雾干燥以形成多个具有第一尺寸的颗粒，并然后将所述多个具有第一尺寸的颗粒微细化至减小的尺寸。

根据本发明的另一个方面，形成粉末组合物的方法包括在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物；和将液体混合物喷雾干燥以形成多个具有第一尺寸的颗粒，并然后将所述多个具有第一尺寸的颗粒微细化至以质量中值空气动力学直径度量在约20微米或更小、或约10微米或更小、或约1至约4微米的范围内的减小的尺寸。

根据本发明的另一个方面，形成粉末组合物的方法包括在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物；和将液体混合物喷雾干燥以形成多个具有第一尺寸的颗粒，并然后将所述多个具有第一尺寸的颗粒微细化至以质量中值空气动力学直径度量在约20微米至约200微米、或约50微米至约150微米的范围内的减小的尺寸。

有利地，新烟草碱粉末组合物是自由流动的粉末。有利地，新烟草碱粉末组合物是自由流动的并且可以将尺寸设定为经由吸入递送到使用者的肺或气道。新烟草碱粉末组合物可以是稳定的并具有长的保质期。例如，所述方法产生自由流动并且可以适合于吸入的干粉新烟草碱颗粒。所述方法可以使得能够在不损害新烟草碱粉末组合物的物理和化学性质的情况下高产量地制造新烟草碱粉末组合物。

喷雾干燥方法形成复合新烟草碱颗粒，每个颗粒均含有新烟草碱和基质化合物如糖。复合新烟草碱颗粒形成本文描述的粉末组合物。新烟草碱可以分散在糖基质内。优选地，新烟草碱在25℃下为固体盐。

喷雾干燥方法形成复合新烟草碱颗粒，每个颗粒均含有新烟草碱和基质化合物如糖及降低粘附的化合物包被物，优选地氨基酸。新烟草碱可以分散在糖基质内并且氨基酸如亮氨酸可以包被或包封每个复合新烟草碱颗粒，从而形成自由流动的复合新烟草碱颗粒组合物。优选地，新烟草碱在25℃下为固体盐。

新烟草碱是一种生物碱，存在于烟草中，并以较低的浓度存在于各种食物中，包括青番茄、青土豆、成熟红胡椒、黏果酸浆和番茄干。如US 9,387,201和WO 2013/032558中所公开，它是提供抗炎支持的市售膳食补充剂Anatabloc的主要活性组分。例如，WO 2011/119722中描述了新烟草碱的分离形式的制备。

新烟草碱也称为3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶。新烟草碱的S-和R-对映异构体的对映选择性合成见述于例如Ayers,J.T.；Xu,R.；Dwoskin,L.P.；Crooks,P.A.Ageneral procedure for the enantioselective synthesis of the minor Tobaccoalkaloids nornicotine,anabasine,and anatabine.The AAPS Journal 2005；7(3)Article 75中。

如这里所使用，术语“新烟草碱”可指(1)新烟草碱(R,S)的外消旋混合物；(2)S-(-)-新烟草碱的纯化形式；或(3)R-(+)-新烟草碱的纯化形式。优选的新烟草碱化合物为新烟草碱盐如戊二酸新烟草碱或3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶戊二酸盐。优选地，所述3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶戊二酸盐具有1:1的3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶与戊二酸盐的摩尔比。

新烟草碱的药学上可接受的盐见述于美国专利8,207,346和美国专利8,557,999中。特别地，美国专利8,207,346的实施例6和美国专利8,557,999的实施例6描述了通过向新烟草碱在丙酮中的溶液中添加酒石酸或柠檬酸来制备酒石酸新烟草碱和柠檬酸新烟草碱。

应理解，本文对“3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶戊二酸盐”或“戊二酸新烟草碱”的任何提及应理解为也指其任何药学上可接受的溶剂化物。

3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶戊二酸盐具有由下式(I)表示的化学结构：

在一个优选的实施方案中，3-[1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶戊二酸盐可因此具有下式(Ia)：

优选地，戊二酸新烟草碱为3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶戊二酸盐的特定多晶型物(本文中也称多晶型形式)，特别是3-(1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)吡啶戊二酸盐的晶体的特定多晶型物。多晶型物优选具有大体上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱(CuKα)。多晶型物优选具有包括一个或多个选自8.0±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、13.3±0.2°2θ、16.5±0.2°2θ、18.0±0.2°2θ、20.7±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、21.4±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.3±0.2°2θ、23.3±0.2°2θ和24.5±0.2°2θ的峰的X-射线粉末衍射图谱(CuKα)。更优选地，多晶型物优选具有包括一个或多个选自8.0±0.2°2θ、13.3±0.2°2θ、16.5±0.2°2θ、21.4±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ和24.5±0.2°2θ的峰的X-射线粉末衍射图谱(CuKα)。

还更优选地，多晶型物优选具有包括一个或多个选自8.0±0.1°2θ、11.0±0.1°2θ、13.3±0.1°2θ、16.5±0.1°2θ、18.0±0.1°2θ、20.7±0.1°2θ、21.0±0.1°2θ、21.4±0.1°2θ、22.0±0.1°2θ、22.3±0.1°2θ、23.3±0.1°2θ和24.5±0.1°2θ的峰的X-射线粉末衍射图谱(CuKα)。甚至更优选地，多晶型物优选具有包括一个或多个选自8.0±0.1°2θ、13.3±0.1°2θ、16.5±0.1°2θ、21.4±0.1°2θ、22.0±0.1°2θ和24.5±0.1°2θ的峰的X-射线粉末衍射图谱(CuKα)。

甚至更特别地，多晶型物优选具有包括一个或多个选自7.960±0.2°2θ、10.907±0.2°2θ、13.291±0.2°2θ、14.413±0.2°2θ、15.239±0.2°2θ、16.479±0.2°2θ、17.933±0.2°2θ、20.610±0.2°2θ、20.977±0.2°2θ、21.318±0.2°2θ、21.927±0.2°2θ、22.203±0.2°2θ、22.792±0.2°2θ、23.246±0.2°2θ、24.426±0.2°2θ和24.769±0.2°2θ的峰的X-射线粉末衍射图谱(CuKα)。还更特别地，多晶型物优选具有包括一个或多个选自7.960±0.1°2θ、10.907±0.1°2θ、13.291±0.1°2θ、14.413±0.1°2θ、15.239±0.1°2θ、16.479±0.1°2θ、17.933±0.1°2θ、20.610±0.1°2θ、20.977±0.1°2θ、21.318±0.1°2θ、21.927±0.1°2θ、22.203±0.1°2θ、22.792±0.1°2θ、23.246±0.1°2θ、24.426±0.1°2θ和24.769±0.1°2θ的峰的X-射线粉末衍射图谱(CuKα)。戊二酸新烟草碱的上述形式可以使用包括以下步骤的方法制备：

a)制备包含3-[1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶、戊二酸和溶剂的溶液，

b)使得形成3-[1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶与戊二酸的盐，和

c)回收3-[1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶戊二酸盐。

在3-[1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶、戊二酸和溶剂的溶液的制备中使用的溶剂优选包含2-甲基四氢呋喃、乙腈和/或乙酸乙酯。更优选地，溶剂包括2-甲基四氢呋喃。

所述方法可还包括步骤d)使3-[1,2,3,6-四氢吡啶-2-基]吡啶戊二酸盐重结晶。用于该重结晶的合适溶剂包括乙腈。

在步骤a)中，可通过合并新烟草碱游离碱、溶剂和戊二酸以产生反应混合物来制备戊二酸新烟草碱。戊二酸新烟草碱通常在这样的反应混合物中通过新烟草碱游离碱与戊二酸的接触而形成。优选地，将新烟草碱游离碱以1至5质量％的乙腈溶液与戊二酸合并。

优选地，合并新烟草碱游离碱的溶液或悬浮液、溶剂和戊二酸以形成反应混合物，然后从该混合物沉淀并回收戊二酸新烟草碱。戊二酸可或以固体或以在溶剂中的溶液或悬浮液添加。

溶剂优选选自含1至8个碳原子的烷醇、含3至8个碳原子的脂族酯、含3至8个碳原子的脂族线形或环状醚、含3至8个碳原子的脂族酮、C

优选在约室温下(即，优选15℃至25℃的范围内)将新烟草碱游离碱、戊二酸和所述至少一种溶剂合并形成反应混合物。这样的反应混合物中存在的戊二酸的浓度优选为接近饱和点的浓度(例如，最大可实现浓度的至少80％、优选90％、更优选95％)。戊二酸新烟草碱通常会从混合物中沉淀出来。沉淀可自行发生或例如通过引入晶种而引起。可在沉淀之前、沉淀过程中或沉淀之后搅拌反应混合物。

可将反应混合物加热并然后冷却以促进戊二酸新烟草碱的沉淀。加热可在从室温到溶剂的沸腾温度的范围内的任何温度(例如，约50℃至约80℃)下进行。其后，通常进行冷却至低于40℃、优选约30℃至约20℃、更优选室温(即，优选15℃至25℃的范围)以促进沉淀。

所得沉淀物可通过各种技术如过滤来回收。沉淀物可在环境压力或减压和/或升高的温度下干燥。

戊二酸新烟草碱和特别地上述多晶型形式具有有利的性质如高结晶度、形态、对多晶型转化和/或脱水的热和力学稳定性、储存稳定性、低的残余溶剂含量、较低的吸湿性程度、可流动性以及有利的加工和操作特性。此外，当通过合适的措施如真空下干燥来除去水分时，戊二酸新烟草碱即使在暴露于水分之后也会重结晶为结晶盐。

新烟草碱(例如，戊二酸新烟草碱)可被施用于个体以治疗包含炎性成分的病症，包括慢性、低水平炎症。新烟草碱可被施用于个体以减轻包含NFKB-介导炎性成分的病症的症状和/或降低患上这样的病症的风险。NFKB-介导炎性成分可能与例如在甲状腺炎、癌症、关节炎、阿尔茨海默氏病和多发性硬化症中发生的慢性炎症相关联。包含新烟草碱的可吸入粉末可以具有单胺氧化酶(MAO)抑制效应。另外地或替代地，包含新烟草碱的可吸入粉末可以具有STAT3磷酸化抑制效应。

在一些实施方案中，新烟草碱被配制成盐。可以使用任何药学上可接受的盐。优选地，新烟草碱盐在室温下为固体(例如，在25℃下为固体)。合适的盐包括例如天冬氨酸的盐(“天冬氨酸盐”)、龙胆酸的盐(“龙胆酸盐”)、苯甲酸的盐(“苯甲酸盐”)、富马酸的盐(“富马酸盐”)、盐酸的盐(“水合物”)、α-二羟基苯甲酸的盐(“α-二羟基苯甲酸盐”)、β-二羟基苯甲酸的盐(“β-二羟基苯甲酸盐”)、草酸的盐(“草酸盐”)、对-茴香酸的盐(“茴香酸盐”)或戊二酸的盐(“戊二酸盐”)。优选地，所述盐包括戊二酸盐，如戊二酸新烟草碱。优选地，新烟草碱盐为戊二酸新烟草碱。优选地，戊二酸新烟草碱为上述多晶型形式。

新烟草碱或新烟草碱化合物可以按重量计0.1至30％的新烟草碱化合物或按重量计0.5至20％的新烟草碱化合物的量存在于粉末组合物中。新烟草碱或新烟草碱化合物可以按重量计1至10％的新烟草碱化合物的量存在于粉末组合物中。新烟草碱或新烟草碱化合物可以按重量计10至20％的新烟草碱化合物的量存在于粉末组合物中。新烟草碱或新烟草碱化合物可以按重量计1至5％的新烟草碱化合物的量存在于粉末组合物中。新烟草碱或新烟草碱化合物可以按重量计5至15％的新烟草碱化合物的量存在于粉末组合物中。

所述多个颗粒可以包含糖。糖可以形成用于将新烟草碱分散在整个形成粉末组合物的颗粒中的基质。糖和新烟草碱可以形成复合颗粒。

糖可以优选为无定形糖。所述多个颗粒可以包含单糖、二糖、多糖或其混合物。所述多个颗粒可以包含乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖或其组合。所述多个颗粒可以优选包含海藻糖。

所述多个颗粒(或每个颗粒)可以包含按重量计50至99％的糖。所述多个颗粒(或每个颗粒)可以包含按重量计70至90％的糖。所述多个颗粒(或每个颗粒)可以包含按重量计70至80％的糖。所述多个颗粒(或每个颗粒)可以包含按重量计80至90％的糖。所述多个颗粒(或每个颗粒)可以包含按重量计80至85％的糖。

粉末组合物可以包含降低粘附的化合物以减少颗粒的附聚并确保或促进自由流动的粉末组合物。降低粘附的化合物可以降低粉末组合物的颗粒所经受的粘附或内聚。此添加剂材料可以干扰小颗粒之间的弱结合力，从而有助于使颗粒保持分离并降低这样的颗粒彼此之间、与制剂中的其他颗粒以及与相关联的吸入器装置的内表面的粘附。

降低粘附的化合物可以包括磷脂或其衍生物如卵磷脂。

降低粘附的化合物可以包括金属硬脂酸盐或其衍生物，例如，硬脂酰富马酸钠或硬脂酰乳酸钠。可用的金属硬脂酸盐包括例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠或硬脂酸锂。优选地，降低粘附的化合物包括硬脂酸镁。

降低粘附的化合物可以包括一种或多种表面活性材料或由一种或多种表面活性材料组成，特别是在固态下表面活性的材料，其可以是水溶性的或水分散性的，例如卵磷脂，特别是大豆卵磷脂，或基本上水不溶性的，例如固态脂肪酸如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山嵛酸或其衍生物(如酯和盐)如山嵛酸甘油酯。这样的材料的具体实例有：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油及天然和合成肺表面活性剂的其他实例；月桂酸及其盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；甘油三酯如Dynsan 118和Cutina HR；和一般的糖酯。替代地，添加剂可以是胆固醇。

其他可能的降低粘附的化合物包括苯甲酸钠、在室温下为固体的氢化油、滑石、二氧化钛、二氧化铝、二氧化硅和淀粉。

降低粘附的化合物可以包括氨基酸或肽(例如，含有三个氨基酸)。氨基酸可以包括组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、吡咯赖氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸或其组合。优选地，氨基酸包括亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或其组合。优选地，氨基酸包括亮氨酸，如L-亮氨酸。优选地，如果存在，肽包括三亮氨酸。

含新烟草碱的颗粒可以用降低粘附的化合物如氨基酸或肽或金属硬脂酸盐包被。含新烟草碱的颗粒可以包含分散在整个形成粉末组合物的颗粒中的降低粘附的化合物如氨基酸或肽或金属硬脂酸盐。

氨基酸或降低粘附的化合物，如氨基酸或肽或金属硬脂酸盐可以在喷雾干燥后添加到含新烟草碱的颗粒。例如，可以将通过喷雾干燥形成的颗粒与降低粘附的化合物混合，并且可以将该混合物共研磨(例如，微细化)。共研磨可以使得氨基的降低粘附的化合物能够包被含新烟草碱的颗粒。共研磨还可以实现所需的最终粒度(例如，粒度从约50μm减小至约2μm)。

按含新烟草碱的颗粒的重量计，含新烟草碱的颗粒可以包含5重量％或更多或10重量％或更多的降低粘附的化合物，以及30重量％或更少或25重量％或更少的降低粘附的化合物。所述多个颗粒可以包含按重量计0.5至20％的降低粘附的化合物。所述多个颗粒可以包含按重量计1至15％的降低粘附的化合物。所述多个颗粒可以包含按重量计1至10％的降低粘附的化合物。

按含新烟草碱的颗粒的重量计，含新烟草碱的颗粒可以包含5重量％或更多或10重量％或更多的氨基酸或肽，以及30重量％或更少或25重量％或更少的氨基酸或肽。所述多个颗粒可以包含按重量计0.5至20％的氨基酸或肽。所述多个颗粒可以包含按重量计1至15％的氨基酸。所述多个颗粒可以包含按重量计1至10％的氨基酸。

向含新烟草碱的颗粒提供降低粘附的化合物如氨基酸，优选L-亮氨酸，可以降低含新烟草碱的颗粒的粘附力并且可以减少颗粒之间的吸引，并因此进一步减少颗粒的附聚。类似地，对于包含其他颗粒如可以包含风味物的多个第二颗粒的粉末系统，对所述其他颗粒的粘附力也可以降低，因此，含新烟草碱的颗粒与其他颗粒的附聚也将减少。其他颗粒，如可以包含风味物的多个第二颗粒，如果存在的话，可以包含降低粘附的化合物如氨基酸，优选L-亮氨酸，以进一步降低含新烟草碱的颗粒和其他颗粒的粘附力。因此，即使在含新烟草碱的颗粒与其他颗粒组合时，本文描述的粉末系统也可以是自由流动的材料并且每种粉末组分都具有稳定的相对粒度。

含新烟草碱的颗粒可以包含0.5至20％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和0至20％的降低粘附的化合物，均以重量计。含新烟草碱的颗粒可以优选包含0.5至20％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和1至20％的降低粘附的化合物，均以重量计。含新烟草碱的颗粒可以优选包含1至10％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和1至10％的降低粘附的化合物，均以重量计。

含新烟草碱的颗粒可以包含0.5至20％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和0至20％的亮氨酸，均以重量计。含新烟草碱的颗粒可以优选包含0.5至20％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和1至20％的亮氨酸，均以重量计。含新烟草碱的颗粒可以优选包含1至10％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和1至10％的亮氨酸，均以重量计。

含新烟草碱的颗粒可以具有20微米或更小、10微米或更小、或5微米或更小、或者0.1微米或更大、0.2微米或更大、或0.5微米或更大、或者0.5微米至10微米或0.75微米至5微米的范围的粒度。所需粒度范围可以通过喷雾干燥、研磨、过筛或其组合来实现。该尺寸范围可以用于呼吸沉积，如含新烟草碱的颗粒的深肺沉积。

含新烟草碱的颗粒可以具有20微米或更小、10微米或更小、或5微米或更小、或者1微米或更大、或2微米或更大、或5微米或更大、或者5微米至10微米或7.5微米至10微米的范围的粒度。所需粒度范围可以通过喷雾干燥、研磨、过筛或其组合来实现。该尺寸范围可以用于呼吸沉积，如含新烟草碱的颗粒的支气管沉积。

含新烟草碱的颗粒可以具有20微米或更大、或20至200微米、或50至200微米、或50至150微米的粒度。所需粒度范围可以通过喷雾干燥、研磨、过筛或其组合来实现。该尺寸范围可以用于上呼吸道沉积，如含新烟草碱的颗粒的鼻窦或颊部沉积。

含新烟草碱的颗粒可以具有特定的粒度分布。在示意性实例中，组合物中约90％、或约95％、或约98％的含新烟草碱的颗粒具有约5微米或更小、或约4.5微米或更小、或约4.2微米或更小的尺寸，并且约50％的颗粒具有约2.5微米或更小、或约2.1微米或更小的尺寸。在这些实例中的许多中，约10％的含新烟草碱的颗粒具有约820纳米或更小的尺寸。组合物中含新烟草碱的颗粒可以具有在约1至约4微米的范围内的质量中值空气动力学直径。基本上所有的形成组合物的含新烟草碱的颗粒都可以具有在约500纳米至约5微米的范围内的粒度。与本文所述的粒度分布相关的百分比是基于以体积计的颗粒(体积％)。

含新烟草碱的颗粒可以进一步与第二多个颗粒混合或组合。在一些实施方案中，第二多个颗粒具有与含新烟草碱的颗粒不同的粒度并且形成比含新烟草碱的颗粒大的第二颗粒群体。第二多个颗粒可以用于控制或辅助新烟草碱颗粒的递送。第二多个颗粒可以包含风味化合物。第二多个颗粒可以具有适于选择性地吸入递送到使用者的口腔或颊腔中的任何有用的尺寸分布。例如，第二多个颗粒可以具有约20微米或更大、或约50微米或更大、200微米或更小、150微米或更小、或者在50微米至200微米或50微米至150微米的范围内的粒度。或者，当新烟草碱颗粒的尺寸设定为适合沉积在口腔或颊腔中时，它们可以包含风味化合物。

粉末系统可以包含重量比为约1:1至约10:1、或约2:1至约8:1、或约2:1至约6:1、或约3:1至约5:1、优选约4:1的第一多个含新烟草碱的颗粒与第二多个颗粒。通过选择第一多个含新烟草碱的颗粒与第二多个颗粒的重量比，能够在含相似粉末量的吸入系列中改善含粉末系统的容器(如胶囊)的内容物的递送。

粉末系统可以包含重量比为约1:1至约10:1、或约2:1至约8:1、或约2:1至约6:1、或约3:1至约5:1、优选约4:1的第一多个含新烟草碱的颗粒与第二多个风味物颗粒。通过选择第一多个含新烟草碱的颗粒与第二多个风味物颗粒的重量比，能够在含相似粉末量的吸入系列中改善含粉末系统的容器(如胶囊)的内容物的递送。

粉末系统优选是自由流动的。第一多个含新烟草碱的颗粒优选是自由流动的。第二多个颗粒优选是自由流动的。容器或胶囊内包含的粉末系统优选是自由流动的。容器或胶囊内包含的第一多个含新烟草碱的颗粒优选是自由流动的。容器或胶囊内包含的第二多个颗粒优选是自由流动的。粉末系统可以具有稳定的尺寸分布。粉末系统优选不会附聚。

第二多个颗粒可以不含新烟草碱。第二多个颗粒可以包含风味物。合适的风味物包括但不限于任何天然或合成的风味物，如烟草、烟、薄荷醇、薄荷(如胡椒薄荷和留兰香)、巧克力、甘草、柑橘及其他水果风味物、γ辛内酯、香草醛、乙基香草醛、口气清新剂风味物、香辛料如肉桂、水杨酸甲酯、芳樟醇、香柠檬油、天竺葵油、柠檬油和姜油等。其他合适的风味物可包括选自酸、醇、酯、醛、酮、吡嗪、其组合或共混物等的风味化合物。合适的风味化合物可以选自例如苯乙酸、茄酮、巨豆三烯酮、2-庚酮、苯甲醇、顺式-3-己烯基醋酸酯、戊酸、戊醛、酯、萜烯、倍半萜烯、诺卡酮、麦芽酚、大马酮、吡嗪、内酯、茴香脑、异戊酸、其组合等。

调味剂或风味物可以作为固体风味物(在约22摄氏度的室温和一个大气压下)提供并且可以包括风味物制剂、含风味物的材料和风味物前体。调味剂可以包括一种或多种天然调味剂、一种或多种合成调味剂、或者天然调味剂和合成调味剂的组合。

风味化合物/组分可以源自天然调味物质、性质相同的调味物质或人工调味物质。风味物组分或风味物的非限制性实例包括香蕉、樱桃、肉桂、水果、葡萄、橙、梨、菠萝、香草、冬青、草莓和薄荷。在一个实施方案中，风味物为薄荷醇。在另一个实施方案中，风味物为薄荷。所属领域的技术人员将理解，薄荷通常是指但不限于与唇形花科的植物类相关联的任何和所有风味物。在一个实施方案中，薄荷为天然提取物。在另一个实施方案中，薄荷为市售制剂，例如由International Flavors&Fragrances供应的Coolmint Trusil调味粉末。在一个实施方案中，薄荷为一种物质。在另一个实施方案中，薄荷为物质的混合物。在一个实施方案中，薄荷包括薄荷醇。在另一个实施方案中，薄荷包括反式薄荷酮。在另一个实施方案中，薄荷包括蒎烯。在另一个实施方案中，薄荷包括异薄荷酮。在另一个实施方案中，薄荷包括柠檬烯。在另一个实施方案中，薄荷包括桉叶油素。在另一个实施方案中，薄荷包括蒎-2(3)-烯。在另一个实施方案中，薄荷包括乙酸薄荷酯。在另一个实施方案中，薄荷包括桉树脑。在另一个实施方案中，薄荷包括4,5,6,7-四氢-3,6-二甲基苯并呋喃。在另一个实施方案中，薄荷包括蒎-2(10)-烯。在另一个实施方案中，薄荷包括二戊烯。在另一个实施方案中，薄荷包括d-柠檬烯。在另一个实施方案中，薄荷包括(R)-对-薄荷-1,8-二烯。优选地，第二多个颗粒包含薄荷醇或薄荷。

第二多个颗粒可以包含用于降低粘附力或表面能以及减少任何所引起的附聚的化合物。第二多个颗粒可以用降低粘附的化合物表面改性以形成包被颗粒。降低粘附的化合物可以包括如上所述的氨基酸或肽或者硬脂酸镁或其组合。

用以在第二多个颗粒中降低粘附力或表面能以及减少任何所引起的附聚的氨基酸可以包括组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、吡咯赖氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸或其组合。优选地，氨基酸包括亮氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或其组合。优选地，氨基酸包括亮氨酸，如L-亮氨酸。优选地，肽包括三亮氨酸。氨基酸或肽可以优选地包被形成第二多个颗粒的颗粒。氨基酸或肽可以优选地包被风味物颗粒。

一种优选的降低粘附的化合物可以为硬脂酸镁。向第二多个颗粒提供降低粘附的化合物如硬脂酸镁，尤其是包被第二多个颗粒，可以减小可以包含风味物的第二多个颗粒的粘附力并且可以减小颗粒之间的吸引并因此减少颗粒的附聚。也可以减少第二多个颗粒与含新烟草碱的颗粒的附聚。粉末系统可以具有含新烟草碱的颗粒和第二多个颗粒的稳定相对粒度，即使当含新烟草碱的颗粒与第二多个颗粒组合时也是如此。优选地，粉末系统可自由流动。

含新烟草碱的颗粒和第二多个颗粒可以以任何有用的相对量组合。在第二多个颗粒包含风味物的情况下，可以以任何有用的相对量组合，使得风味物颗粒在与含新烟草碱的颗粒一起被消耗时被使用者检测到。优选地，含新烟草碱的颗粒和第二多个颗粒形成粉末系统的总重量的至少约90重量％或至少约95重量％或至少约99重量％或100重量％。

粉末系统还可包含赋形剂，其为任何药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、增稠剂、溶剂或包封材料，所述材料涉及在本发明内有用的化合物在受试者体内或向受试者的携带或运输，以便所述化合物可以实现其预期的功能。在一个实施方案中，制剂还包含稳定剂。每种材料必须在与包含新烟草碱的制剂的其他成分相容且对受试者无害的意义上是“可接受的”。可以用于本发明的制剂中的一些材料包括药学上可接受的载体，例如糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；氨基酸，如亮氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、DL-亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、精氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸；褐藻酸；多种氨基酸的衍生物，如一种氨基酸的衍生物，例如阿斯巴甜或丁磺氨钾；无热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；及药物制剂中采用的其他无毒相容物质。可用于制剂中的其他药学上可接受的材料包括任何和所有包被物、抗细菌和抗真菌剂、及吸收延迟剂等，其与在本发明内有用的新烟草碱或任何其他化合物的活性相容，并且对受试者是生理学上可接受的。

粉末组合物可以具有在推荐供人类消耗的范围内的pH(在溶液中)。在一些实施方案中，当溶解在水中时，可吸入粉末具有6或更小、7或更小、或8或更小、或在4至8之间、或在4至6之间的pH。粉末组合物的pH可以通过制备1.0mg/mL的粉末/水溶液并测量该溶液的pH来测试。粉末组合物可以在不使用另外的缓冲剂的情况下配制。另外的缓冲剂可以被认为是除了用于与活性剂形成盐的酸或包含在含活性剂的颗粒中的氨基酸之外能够缓冲的化合物(例如，盐、酸、碱及其组合)。粉末组合物可以不含表面活性剂。

粉末组合物可以以合适的剂型提供。例如，粉末组合物可以在胶囊中提供。剂型(例如，胶囊)可以配置成在合适的吸入器或递送装置中使用。例如，胶囊可以用在具有胶囊腔的吸入器装置中。通过吸入器装置的胶囊腔的气流管理可以使得容纳在其中的胶囊在吸入和消耗期间旋转。胶囊可以含有新烟草碱颗粒和任选地多个可以包含风味物的第二颗粒(也称为“风味物颗粒”)。被刺穿的胶囊的旋转可以将从被刺穿的胶囊释放的粉末组合物悬浮并雾化到移动通过吸入器装置的吸入空气中。可以包含风味物的多个第二颗粒可以比含新烟草碱的颗粒大并且可以有助于将新烟草碱颗粒输送到使用者的肺中，而可以包含风味物的多个第二颗粒优先保留在使用者的口腔或颊腔中。含新烟草碱的颗粒和任选的多个可以包含风味物的第二颗粒可以用吸入器装置以在常规吸烟方式吸入速率或气流速率内的吸入速率或气流速率递送。

容纳粉末组合物或粉末系统的胶囊可以由气密材料形成，所述气密材料可以被刺穿元件刺穿或穿孔，所述刺穿元件可以是单独的或与吸入器组合。胶囊可以由金属或聚合物材料形成，所述材料用于将污染物排除在胶囊之外但可以在胶囊内的新烟草碱颗粒的消耗之前被刺穿元件刺穿或穿孔。胶囊可由聚合物材料形成。聚合物材料可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。胶囊可为0号至5号胶囊，或2号胶囊，或3号胶囊，或4号胶囊。胶囊可以含有20mg至80mg的可吸入粉末，或40mg至60mg的可吸入粉末，或50mg的可吸入粉末。

除非另外说明，否则术语“粒度”在本文中用于指颗粒或颗粒集合的质量中值空气动力学直径(MMAD)。此类值是基于被定义为空气动力学行为与正被表征的粒子相同的具有1gm/cm

特别地，对于粉末系统，通常参考质量中值空气动力学直径(MMAD)，这是作为空气动力学粒度分布的单个数字描述词最广泛采用的一个度量。MMAD是颗粒样品的统计衍生图：举例来说，5微米的MMAD意指总样品质量的50％将存在于具有小于5微米的空气动力学直径的颗粒中，并且总样品质量的其余50％将存在于具有大于5微米的空气动力学直径的颗粒中。在本发明的上下文中，当描述粉末系统时，术语“粒度”优选地是指粉末系统的MMAD。

粉末系统的MMAD优选地用级联冲击器测量。级联冲击器是已经广泛用于对空中颗粒进行取样和分离以确定气溶胶颗粒的空气动力学尺寸分类的仪器。实际上，级联冲击器基于颗粒惯性将进入的样品分离成离散的部分，所述颗粒惯性随粒度、密度和速度而变化。级联冲击器通常包括一系列级，每个级包括具有特定喷嘴布置和收集表面的板。当喷嘴尺寸和总喷嘴面积随着级数的增加而减小时，载有样品的空气的速度随着其前进通过仪器而增加。在每个级，具有足够惯性的颗粒从主要气流中脱离以冲击收集表面。因此，在任何给定流速下，每个级与截止直径相关，数字限定所收集的颗粒的尺寸。随着级数增加，速度增加，因此级截止直径减小。因此，与给定级相关的截止直径是用于测试的气流速率的函数。为了反映在用性能，以15L/min常规地测试喷雾器，并且可以至多100L/min的流速测试干粉吸入器。

优选地，在本发明的上下文中，用下一代冲击器(NGI)170(购自CopleyScientific AG)测量粉末系统的MMAD。NGI是具有七级加上微孔收集器(MOC)的高性能、精确的颗粒分类级联冲击器。NGI的特征和操作原理例如在Marple等人，Journal of AerosolMedicine–第16卷，第3号(2003)中描述。更优选地，测量在20±3摄氏度以及35±5％的相对湿度下进行。

干粉制剂通常含有小于或等于约15重量％的水分，优选小于或等于约10％的水分，甚至更优选小于或等于约6重量％的水分。最优选地，干粉制剂含有小于或等于约5重量％的水分，或甚至小于或等于约3重量％的水分，或甚至小于或等于约1重量％的水分。

以百分比报告的所有值都假定为基于总重量的重量百分比。

本文中用到的所有科学和技术术语均具有本领域中常用的含义，另有指出除外。本文提供的定义是为了便于理解本文频繁使用的某些术语。

如本文中所使用，除非内容另外明确指示，否则单数形式“一个/种”和“该/所述”涵盖具有复数指代物的实施例。

如本文中所使用，除非内容另外明确指示，否则“或”一般以其包含“和/或”的意义采用。术语“和/或”意指所列出元件的一种或全部或者所列出元件中的任何两种或更多种的组合。

如本文中所使用，“具有”、“包含”、“包括”等等以其开放的意义使用，并且一般意味着“包含(但不限于)”。应理解，“基本由……组成”、“由……组成”等归入“包括”等中。

词语“优选的”和“优选地”指在某些环境下可提供某些益处的本发明的实施例。然而，其它实施例在相同或其它情况下也可为优选的。此外，一个或多个优选实施方案的叙述不意味着其他实施方案是无用的，并且不旨在从包括权利要求在内的本公开的范围内排除其他实施方案。

如本文所用，术语“基本上”与“显著地”具有相同含义，并且可理解为以至少约90％、至少约95％或至少约98％修饰相关术语。如本文所用，术语“基本上不”与“显著地不”具有相同含义，并且可理解为具有与“基本上”相反的含义，即，以不超过10％、不超过5％或不超过2％修饰相关术语。

本发明在权利要求书中限定。然而，下文提供了非限制性实施例的非详尽列表。这些实施例的任何一个或多个特征可与本文描述的另一个实施例、实施方案或方面的任何一个或多个特征组合。

实施例Ex1.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物。

实施例Ex2.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和糖。

实施例Ex3.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和降低粘附的化合物。

实施例Ex4.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和糖及降低粘附的化合物。

实施例Ex5.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物，以质量中值空气动力学直径度量，所述多个颗粒具有约20微米或更小、或约10微米或更小、或约1至约4微米的粒度。

实施例Ex6.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和糖，以质量中值空气动力学直径度量，所述多个颗粒具有约20微米或更小、或约10微米或更小、或约1至约4微米的粒度。

实施例Ex7.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和降低粘附的化合物，以质量中值空气动力学直径度量，所述多个颗粒具有约20微米或更小、或约10微米或更小、或约1至约4微米的粒度。

实施例Ex8.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和糖及降低粘附的化合物，以质量中值空气动力学直径度量，所述多个颗粒具有约20微米或更小、或约10微米或更小、或约1至约4微米的粒度。

实施例Ex9.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物，以质量中值空气动力学直径度量，所述多个颗粒具有约20微米至约200微米的粒度。

实施例Ex10.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和糖，以质量中值空气动力学直径度量，所述多个颗粒具有约20微米至约200微米的粒度。

实施例Ex11.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和降低粘附的化合物，以质量中值空气动力学直径度量，所述多个颗粒具有约20微米至约200微米的粒度。

实施例Ex12.一种粉末组合物，所述粉末组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含新烟草碱化合物和糖及降低粘附的化合物，以质量中值空气动力学直径度量，所述多个颗粒具有约20微米至约200微米的粒度。

实施例Ex13.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含新烟草碱化合物和无定形糖。

实施例Ex14.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含新烟草碱化合物和氨基酸或肽。

实施例Ex15.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述新烟草碱化合物包括新烟草碱盐。

实施例Ex16.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述新烟草碱化合物包括戊二酸新烟草碱。

实施例Ex17.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述糖包括单糖、二糖、多糖或其混合物。

实施例Ex18.根据Ex17的粉末组合物，其中所述糖包括乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖或其组合，优选地糖包括海藻糖。

实施例Ex19.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含氨基酸。

实施例Ex20.根据Ex19的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、吡咯赖氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸或其组合，优选地其中所述氨基酸优选包括亮氨酸。

实施例Ex21.根据Ex19的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含三亮氨酸。

实施例Ex22.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含按重量计50至99％的糖，或按重量计70至90％的糖，或按重量计70至80％的糖，或按重量计80至90％的糖，或按重量计80至85％的糖。

实施例Ex23.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含按重量计0.5至20％的新烟草碱化合物，或按重量计1至10％的新烟草碱化合物，或按重量计10至20％的新烟草碱化合物，或按重量计1至5％的新烟草碱化合物，或按重量计5至15％的新烟草碱化合物。

实施例Ex24.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含按重量计0.5至20％的降低粘附的化合物，或按重量计1至15％的降低粘附的化合物，或按重量计1至10％的降低粘附的化合物。

实施例Ex25.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含按重量计0.5至20％的氨基酸，或按重量计1至15％的氨基酸，或按重量计1至10％的氨基酸。

实施例Ex26.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含0.5至20％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和0至20％的亮氨酸，均以重量计。

实施例Ex27.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含0.5至20％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和1至20％的亮氨酸，均以重量计。

实施例Ex28.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒包含1至10％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和1至10％的亮氨酸，均以重量计。

实施例Ex29.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中90％或95％或95％、或98％的所述颗粒具有5微米或更小、或4.5微米或更小、或4.2微米或更小的尺寸，并且50％的所述颗粒具有2.5微米或更小、或2.1微米或更小的尺寸。

实施例Ex30.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述多个颗粒中的90％具有4.5微米或更小的粒度，并且所述多个颗粒中的50％具有小于2.5微米的粒度。

实施例Ex31.根据任一前述实施例的粉末组合物，所述粉末组合物还包含粒度为20微米或更大、或50微米至200微米的第二多个颗粒。

实施例Ex32.根据Ex31的粉末组合物，其中所述第一多个颗粒与所述第二多个颗粒的重量比为1:1至10:1、或2:1至6:1、或3:1至5:1，优选地4:1。

实施例Ex33.根据Ex31或Ex32的粉末组合物，其中所述第二多个颗粒包含风味物，所述风味物可以包含薄荷醇。

实施例Ex34.根据任一前述实施例的粉末组合物，其中所述可吸入粉末包含在胶囊内。

实施例Ex35.根据Ex34的粉末组合物，其中所述胶囊可以为2号至4号、或3号胶囊并且含有20mg至80mg的可吸入粉末、或40mg至60mg的可吸入粉末或50mg的可吸入粉末。

实施例Ex36.一种形成粉末组合物的方法，所述方法包括在液体载体中合并新烟草碱化合物以形成液体混合物，和将所述液体混合物喷雾干燥以形成多个颗粒。

实施例Ex37.一种形成粉末组合物的方法，所述方法包括在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物；和将所述液体混合物喷雾干燥以形成多个颗粒。

实施例Ex38.一种形成粉末组合物的方法，所述方法包括：在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物；和将所述液体混合物喷雾干燥以形成多个具有第一尺寸的颗粒，并然后将所述多个具有第一尺寸的颗粒微细化至减小的尺寸。

实施例Ex39.一种形成粉末组合物的方法，所述方法包括：在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物；和将所述液体混合物喷雾干燥以形成多个颗粒，以质量中值空气动力学直径度量，所述颗粒具有在约20微米或更小、或约10微米或更小、或约1至约4微米的范围内的尺寸。

实施例Ex40.一种形成粉末组合物的方法，所述方法包括：在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物；和将所述液体混合物喷雾干燥以形成多个颗粒，以质量中值空气动力学直径度量，所述颗粒具有在约20微米至约200微米、或约50微米至约150微米的范围内的尺寸。

实施例Ex41.一种形成粉末组合物的方法，所述方法包括：在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物；和将所述液体混合物喷雾干燥以形成多个具有第一尺寸的颗粒，并然后将所述多个具有第一尺寸的颗粒微细化至以质量中值空气动力学直径度量在约20微米或更小、或约10微米或更小、或约1至约4微米的范围内的减小的尺寸。

实施例Ex42.一种形成粉末组合物的方法，所述方法包括：在液体载体中合并新烟草碱化合物和糖以形成液体混合物；和将所述液体混合物喷雾干燥以形成多个具有第一尺寸的颗粒，并然后将所述多个具有第一尺寸的颗粒微细化至以质量中值空气动力学直径度量在约20微米至约200微米、或约50微米至约150微米的范围内的减小的尺寸。

实施例Ex43.根据Ex36至Ex42中的一项的方法，其中所述多个颗粒包含新烟草碱化合物和降低粘附的化合物。

实施例Ex44.根据Ex36至Ex42中的一项的方法，其中所述多个颗粒包含新烟草碱化合物和氨基酸或肽。

实施例Ex45.根据Ex36至Ex44中的一项的方法，其中所述新烟草碱化合物包括新烟草碱盐。

实施例Ex46.根据Ex36至Ex45中的一项的方法，其中所述新烟草碱化合物包括戊二酸新烟草碱。

实施例Ex47.根据Ex36至Ex46中的任一项或多项的方法，其中所述糖包括无定形糖。

实施例Ex48.根据Ex36至Ex47中的一项或多项的方法，其中所述糖包括单糖、二糖、多糖或其混合物。

实施例Ex49.根据Ex36至Ex48中的一项或多项的方法，其中所述糖包括乳糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖或其组合，优选地糖包括海藻糖。

实施例Ex50.根据Ex36至Ex49中的任一项或多项的方法，其中所述多个颗粒包含氨基酸。

实施例Ex51.根据Ex50的方法，其中所述多个颗粒包含组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、吡咯赖氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸或其组合，优选地其中所述氨基酸优选包括亮氨酸。

实施例Ex52.根据Ex44的方法，其中所述多个颗粒包含三亮氨酸。

实施例Ex53.根据Ex36至Ex52中的任一项或多项的方法，其中所述多个颗粒包含按重量计50至99％的糖，或按重量计70至90％的糖，或按重量计70至80％的糖，或按重量计80至90％的糖，或按重量计80至85％的糖。

实施例Ex54.根据Ex36至Ex53中的任一项或多项的方法，其中所述多个颗粒包含按重量计0.5至20％的新烟草碱化合物，或按重量计1至10％的新烟草碱化合物，或按重量计10至20％的新烟草碱化合物，或按重量计1至5％的新烟草碱化合物，或按重量计5至15％的新烟草碱化合物。

实施例Ex55.根据Ex36至Ex54中的任一项或多项的方法，其中所述多个颗粒包含按重量计0.5至20％的氨基酸，或按重量计1至15％的氨基酸，或按重量计1至10％的氨基酸。

实施例Ex56.根据Ex36至Ex55中的任一项或多项的方法，其中所述多个颗粒包含0.5至20％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和0至20％的亮氨酸，均以重量计。

实施例Ex57.根据Ex36至Ex56中的任一项或多项的方法，其中所述多个颗粒包含0.5至20％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和1至20％的亮氨酸，均以重量计。

实施例Ex58.根据Ex36至Ex57中的任一项或多项的方法，其中所述多个颗粒包含1至10％的戊二酸新烟草碱、70至90％的糖和1至10％的亮氨酸，均以重量计。

实施例Ex59.根据Ex36至Ex58中的任一项或多项的方法，其中90％或95％或95％、或98％的所述颗粒具有5微米或更小、或4.5微米或更小、或4.2微米或更小的尺寸，并且50％的所述颗粒具有2.5微米或更小、或2.1微米或更小的尺寸。

实施例Ex60.根据Ex36至Ex59中的任一项或多项的方法，其中所述多个颗粒中的90％具有4.5微米或更小的粒度，并且所述多个颗粒中的50％具有小于2.5微米的粒度。

实施例Ex61.根据Ex.1至Ex.60中的一项或多项的粉末组合物或方法，其中所述新烟草碱化合物包括多晶型形式，所述多晶型形式具有包括一个或多个选自8.0±0.2°2θ、11.0±0.2°2θ、13.3±0.2°2θ、16.5±0.2°2θ、18.0±0.2°2θ、20.7±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、21.4±0.2°2θ、22.0±0.2°2θ、22.3±0.2°2θ、23.3±0.2°2θ和24.5±0.2°2θ的峰的X-射线粉末衍射图谱(CuK)。

实施例Ex62.根据Ex.1至Ex.60中的一项或多项的粉末组合物或方法，其中所述新烟草碱化合物包括多晶型形式，所述多晶型形式具有包括一个或多个选自7.960±0.2°2θ、10.907±0.2°2θ、13.291±0.2°2θ、14.413±0.2°2θ、15.239±0.2°2θ、16.479±0.2°2θ、17.933±0.2°2θ、20.610±0.2°2θ、20.977±0.2°2θ、21.318±0.2°2θ、21.927±0.2°2θ、22.203±0.2°2θ、22.792±0.2°2θ、23.246±0.2°2θ、24.426±0.2°2θ和24.769±0.2°2θ的峰的X-射线粉末衍射图谱(CuK)。

现在参考附图进一步描述实施例，在附图中：

图1为戊二酸新烟草碱的优选多晶型物的X-射线粉末衍射图谱(CuK)。

示意图出于示意而非限制的目的呈现。

实施例

戊二酸新烟草碱的制备

通过以下方法将新烟草碱游离碱转化为1:1的戊二酸新烟草碱：

a)在25℃下向戊二酸(16.5g,125mmol,1.00当量)在乙腈(500mL)中的溶液中逐滴加入新烟草碱(20.0g,125mmol,1.00当量)，并将混合物于25℃下搅拌1小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)显示新烟草碱(Rf＝0.5)被消耗。过滤混合物。收集滤饼并浓缩至干，得到呈灰白色固体的戊二酸新烟草碱(30.0g,103mmol,收率82.2％,纯度100％)。

b)向新烟草碱(11.6g,72mmol)在乙腈(700ml)中的溶液中加入戊二酸(9.6g,72mmol)。反应混合物变得浑浊。然后加热反应混合物，直至获得澄清的黄色溶液。让混合物冷却至室温(20℃)并搅拌2小时。出现黏糊糊的固体，用刮刀刮下该固体。将混合物再搅拌30分钟，并将所得浅黄色固体在氩气气氛下过滤，用乙腈(500ml)洗涤并在45℃下减压干燥45分钟，得到呈浅黄色固体的戊二酸新烟草碱(18.3g,87％)。

将以这种方式获得的戊二酸新烟草碱加热至回流后在冷却的同时在2.5mL乙腈中重结晶。回收固相并干燥。

使用零背景有机硅晶片(具有9mm腔)通过X-射线粉末衍射(XRPD)在2-40°2θ之间分析戊二酸新烟草碱盐。通过uHPLC发现其纯度高于99％。图1为戊二酸新烟草碱的优选多晶型物的X-射线粉末衍射图谱(CuK)。

新烟草碱粉末组合物的制备

戊二酸新烟草碱为固体盐。在喷雾干燥期间使用这样的固体盐有助于限制损失，稳定所获得的粉末，并且使得能够产生具有高有效含量的戊二酸新烟草碱的粉末。

产生了两个不同批次的喷雾干燥的新烟草碱粉末制剂，结果在下面提供。

为了制造这些喷雾干燥制剂，使用以下原材料：

1)戊二酸新烟草碱固体盐；制备2％(有效)的新烟草碱(3.62％的戊二酸新烟草碱)制剂(即，用于多次吸入使用＝>即，50mg粉末以递送1mg新烟草碱)和10％(有效)的新烟草碱(18.17％的戊二酸新烟草碱)制剂(即，用于单次直接吸入使用＝>即，胶囊中10mg粉末以递送1mg)。新烟草碱和戊二酸的化学计量比为1:1。

2)L-亮氨酸；其使用有益于粉末流动性，但不是强制性的。能够制造含有/不含亮氨酸(任选)的新烟草碱粉末制剂。10％w/w的L-亮氨酸。

3)海藻糖二水合物；用作赋形剂。86.35％w/w的海藻糖或71.76％w/w的海藻糖。

在去离子(DI)水中制备喷雾干燥进料溶液并在制备后立即喷雾干燥。使用装配有Buchi双流体喷嘴和标准Buchi旋风分离器的Buchi B-290喷雾干燥器进行喷雾干燥。进料溶液在加工过程中避光。所有粉末均在降低的湿度(<30％ RH)下处理并在2-8℃下储存在密封的琥珀色玻璃罐中。

在Buchi B-290喷雾干燥器上的喷雾干燥条件。雾化压力6巴。目标出口温度80℃。抽气机100％。进料速率3g/min。

使用配备有R3透镜(范围0.5至175微米)和ASPIROS分散单元的Sympatec HELOS粒度分析仪进行喷雾干燥粉末的粒度分析。使用在1巴压力下的压缩空气实现分散。一式三份进行测量并报告平均数据。

共混和微细化。使用turbula混合器以36rpm将6.500g喷雾干燥制剂与1.147g亮氨酸共混五分钟。在以下条件下使用Atritor M3流体能磨机将所得共混物：85％w/w的喷雾干燥制剂和15％w/w的亮氨酸微细化：文丘里压力8.0巴。研磨压力3-4巴。进料速率2.4g/min。

根据下表1制备两种喷雾干燥器进料溶液。海藻糖以海藻糖二水合物的形式添加，在所有计算中补偿了加工过程中水合水的损失。

表1

结果

实施例1和实施例2均成功地喷雾干燥，加工收率为约85％。实施例1和实施例2的喷雾干燥材料均被记录为细的自由流动的白色粉末。

出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非别处另有说明，否则表示量、数量、百分比等的所有数字应理解为在所有情况下受术语“约”修饰。此外，所有范围包括公开的最大值和最小值点，并且包括可能在本文中具体列举或可能未列举的其中的任何中间范围。因此，在此上下文中，数字“A”理解为A±A的2％。在此上下文内，数字A可视为包括对于数字A修饰的属性的测量来说在一般标准误差内的数值。在所附权利要求中使用的某些情况下，数字A可偏离上文列举的百分比，条件是A偏离的量不会实质上影响所声称的发明的基本特征和新颖特征。此外，所有范围包括公开的最大值和最小值点，并且包括可能在本文中具体列举或可能未列举的其中的任何中间范围。