一种吡咯替尼的制备工艺

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种吡咯替尼的制备工艺。

背景技术

吡咯替尼(Pyrotinib)是由中国江苏恒瑞医药公司自主研发的一种不可逆性人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其作用机理为与细胞内HER2和EGFR激酶区的三磷酸腺苷(ATP)结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内HER2和EGFR的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。马来酸吡咯替尼片已于2018年8月正式获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市，用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

吡咯替尼的化学名为(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺。基于双靶点(HER2和EGFR)抑制剂来那替尼(Neratinib)的药效团结构，吡咯替尼在结构设计上保留了来那替尼的喹啉母核与(吡啶-2-基)甲氧基苯环的主体结构，只是将烯酰胺基侧链改造为含手性的3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺基团。专利申请公布号CN102933574A报道吡咯替尼具有明显的药效优势，在对肿瘤细胞的抑制强度、生物利用度、安全性等方面均优于来那替尼。

在现有的吡咯替尼有关制备方法的专利和文献中，基本上沿用了来那替尼的主要合成路线，归纳起来为以下三条合成路线，其中路线一和路线二用了不同方法制备相同的关键中间体(式1)，式1与(2E)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰氯发生酰胺化反应，得到吡咯替尼；路线三则是利用式1，先与磷酸二乙酯基乙酸在缩合剂的作用下发生酰胺化反应生成含磷酸二乙酯基侧链片段的中间体(式2)，其再与(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛在强碱并超低温的条件下发生维蒂希-霍纳尔(Wittig-Horner)反应，进行缩合构建烯键，得到吡咯替尼。

路线一(WO2005034955A1、WO2017186140A1)如下所示，其第1步需要用到过量的剧毒和强酸性的三氯氧磷或氯化亚砜进行氯化反应，后处理产生大量的强腐蚀性和强刺激性的废液，操作复杂繁琐，而且反应时间较长(>10h)，收率及纯度不高，不适合工业化放大生产。

路线二(WO2019076316A1、CN101180269A)如下，其中，第2步环合反应也需要用到剧毒和强酸性的三氯氧磷，同样不适合工业化生产的推广。

路线三(WO2011029265A1、WO2012122865A2)如下的反应步骤，(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛不稳定，容易氧化变质，而且其无市售产品可获得，需要预先合成，因其合成难度较大，其成本较高，另一方面，(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛与式2之间的维蒂希-霍纳尔反应，需在超低温(<-50℃)下进行，收率偏低，因此该路线的成本高，工业化生产的价值和意义较低。

针对现有工艺技术的不足，探索工艺简洁、条件温和、经济环保且纯度及收率高的吡咯替尼的制备工艺，尤其是寻求能够适用工业化生产的吡咯替尼的制备工艺，以使该原料药体现应有的价值具有良好的积极意义，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡咯替尼的制备工艺，该工艺原料易得、工艺简洁、经济环保且能满足工业化生产要求。

本发明的目的是这样来达到的，一种吡咯替尼的制备工艺，其是将作为式Ⅰ的(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺与作为式Ⅱ的2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶在碱催化剂作用下并在溶剂中发生取代反应，得到吡咯替尼，反应式为：

在本发明的一个具体的实施例中，所述(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6- 基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺、2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶以及碱催化剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶2.0～3.5。

在本发明的另一个具体的实施例中，所述碱催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2] 辛烷。

在本发明的又一个具体的实施例中，所述的溶剂为乙醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、氯仿或甲苯。

在本发明的再一个具体的实施例中，所述取代反应的温度为70～110℃。

在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的作为式Ⅱ的2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶是采用下述制备方法得到的：先将作为式Ⅲ的3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺进行重氮化反应，然后与甲硫醇钠进行甲巯基化反应，得到作为式Ⅱ的2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶，反应式为：

在本发明的更而一个具体的实施例中，所述3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺与甲硫醇钠的摩尔比为1.0∶2.5～4.5。

在本发明的进而一个具体的实施例中，所述重氮化反应的温度为-10～0℃，反应时间为 30min～1h。

在本发明的又更而一个具体的实施例中，所述甲巯基化反应的温度为-10～0℃，反应时间为6～18h。

本发明提供的技术方案与已有技术相比的技术效果在于：具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，有利于终产品原料药的质量控制和提高，能满足工业化生产要求。

具体实施方式

以下将结合数个具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的非限制性阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

将作为式Ⅰ的(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺(20.0g,55mmol)和作为式Ⅱ的2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶(16.0g,60mmol) 溶于乙醇(500mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(15.0g,116mmol)，升温至75℃反应至TLC 中控反应完全，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到吡咯替尼(28.0g)，收率88％，本实施例的反应式如下：

在本实施例1中所用的作为式Ⅱ的所述2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶是通过如下制备方法得到的：

将作为式Ⅲ的3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺(18.0g,77mmol)溶于浓盐酸(150mL)，冷却至-5℃，滴加亚硝酸钠(8.0g,116mmol)溶液(80mL)，保温搅拌50min，滴加150mL 甲硫醇钠溶液(甲硫醇钠14.0g,200mmol)，保温-10℃反应8h，二氯甲烷萃取，依次用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机溶剂，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得到2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶(17.5g)，收率86％，反应式如下：

实施例2：

将(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺 (30.0g,82mmol)和2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶(27.0g,102mmol)溶于异丙醇 (800mL)，加入三乙胺(22.0g,217mmol)，升温至80℃反应至TLC中控反应完全，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到吡咯替尼(43.0g)，收率90％，反应式同实施例1。

本实施例2中所用的2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶是通过如下制备方法得到的：

3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺(30.0g,128mmol)溶于浓盐酸(250mL)，冷却至-8℃，滴加亚硝酸钠(14.0g)溶液(150mL)，保温搅拌1h，滴加甲硫醇钠溶液(30.0g,428mmol)，保温-5℃反应12h，二氯甲烷萃取，依次用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机溶剂，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得到2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶(28.5g)，收率84％，反应式同实施例1。

实施例3：

将(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺 (35.0g,96mmol)和2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶(36.0g,136mmol,1.4eq)溶于甲苯(1000mL)，加入吡啶(25.0g,316mmol)，升温至100℃反应至TLC中控反应完全，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到吡咯替尼(50.0g)，收率90％，反应式同实施例1。

本实施例3中所用的2-[(2-氯-4-甲硫基苯氧基)甲基]吡啶是通过如下制备方法得到的：

3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯胺(38.0g,162mmol)溶于浓盐酸(300mL)，冷却至-10 ℃，滴加亚硝酸钠(20.0g,290mmol)溶液(150mL)，保温搅拌1h，滴加甲硫醇钠溶液(50.0g, 713mmol)，保温-5℃反应15h，二氯甲烷萃取，依次用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去有机溶剂，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得到2-[(2-氯-4- 甲硫基苯氧基)甲基]吡啶(37.6g)，收率87％，反应式同实施例1。