一种基于烯烃氮羧基化反应合成β-氨基酸类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种基于烯烃氮羧基化反应合成β-氨基酸类化合物的方法。

背景技术

烯烃是一种重要的有机合成前体，被广泛的应用在有机合成反应中，特别是烯烃的双官能团化反应，可以快速高效的构建复杂分子结构。二氧化碳(CO

另一方面，β-氨基酸是一类十分重要的化合物，其结构单元及衍生物广泛存在于天然产物和生物活性分子中。因此，开发一种温和且高效的合成方法十分重要。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种基于烯烃氮羧基化反应合成β-氨基酸类化合物的方法，该方法可有效解决现有制备方法中存在制备步骤繁琐、使用有毒的CO气体作为羧基源的问题，同时该方法具有原料廉价易得、反应底物范围广、官能团兼容性好、反应条件温和、化学及区域选择性好等优点。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种基于烯烃氮羧基化反应合成β-氨基酸类化合物的方法，包括如下步骤：

将反应底物烯烃、反应底物胺、光催化剂、铜催化剂和碱混合，然后在CO

反应底物烯烃的结构通式如式(I)所示：

其中，R

所述反应底物胺的结构通式如式(Ⅱ)所示：

其中，R

进一步地，反应底物烯烃包括：

进一步地，反应底物胺包括：

进一步地，反应底物烯烃、反应底物胺、光催化剂、铜催化剂和碱的摩尔比为1:0.5～10:0.001～0.3:0.01～3:0.01～5。

进一步地，光催化剂为酚类光催化剂、有机染料类光催化剂或有机金属光催化剂。

进一步地，酚类光催化剂包括：

其中，R

进一步地，有机染料类光催化剂为4CzIPN、5CzBN、4CzPN、4DPAIPN、3DPAFIPN、3DPA2FBN、4CzBnBN、DPZ、PTH或PAZ，有机金属光催化剂为fac-Ir(ppy)

进一步地，铜催化剂为CuCl、CuBr、CuI、CuOAc、CuCN、CuTc、CuOTf、CuOTs、Cu(CH

进一步地，碱为碳酸盐、碳酸氢盐、氟化盐、烷氧基碱、磷酸盐、磷酸氢盐、羧酸盐或有机碱。

进一步地，有机溶剂为MeCN、DMF、DMAc、DMSO、NMP或THF。

进一步地，CO

进一步地，还包括向反应底物中添加分子筛的操作，分子筛和反应底物的质量比为0.1-100:1。

本发明的反应式为：

具体过程为：光催化剂与一价铜催化剂发生电子转移后，将底物烯烃还原为烯烃自由基负离子，同时生成二价铜催化剂，形成的烯烃自由基负离子对CO

本发明所产生的有益效果为：

1、本发明提供了一种基于烯烃氮羧基化反应合成β-氨基酸类化合物的方法，在可见光催化下，以简单易得的烯烃、胺作为反应底物，CO

2、本发明反应底物适用范围广、选择性好、官能团兼容性好、反应条件温和以及易于放大和后期衍生转化；本发明克服了现有合成技术步骤繁琐、需使用有毒的CO气体等缺陷，所用的原料廉价易得，具有良好的工业应用前景。

3、本发明首次实现了CO

附图说明

图1为本发明的合成机理示意图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

因此，以下对提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要说明的是，术语“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

下面结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

本申请的反应机理如下：以酚催化剂ArO

实施例1

一种基于烯烃氮羧基化反应合成β-氨基酸类化合物的方法，具体过程如下：

将配有搅拌子的10mL Schlenk反应管在真空下加热干燥后，加入反应底物4-苯基苯乙烯(0.2mmol，1.0equiv)、胺(1.0mmol，5.0equiv，若底物为固体)和光催化剂ArOH(0.02mmol，10mol％)；随后将反应管移至手套箱内，依次加入碱KO

注：上述产率均为分离产率。

上述实验结果表明，芳胺芳环上的取代基不管是富电子基团、贫电子基团和电中性基团都能兼容，且都能以中等偏上的产率得到β-氨基酸目标产物。多种官能团在该反应体系中都能兼容，包括：氟、氯、甲氧基、酯基和三氟甲基。位阻对该反应没有明显的抑制作用，邻位取代底物都能很好地进行该反应。除了单取代，二取代芳胺底物在该体系也能很好地兼容，除了一级芳胺，其他类型的胺也可以很好的进行反应。

实施例2

一种基于烯烃氮羧基化反应合成β-氨基酸类化合物的方法，具体过程如下：将配有搅拌子的10ml Schlenk反应管在真空下加热干燥后，加入反应底物烯烃(0.2mmol，1.0equiv，若烯烃为固体类的芳基烯烃)、4-甲基苯胺(1.0mmol，5.0equiv)和光催化剂ArOH(0.02mmol，10mol％)；随后将反应管移至手套箱内，依次加入碱KO

注：上述产率均为分离产率。

以上实验结果表明：该反应对于给电子基团、电中性基团和弱拉电子基团都能兼容，能够以中等至良好的产率得到目标产物。而且对于常见的各种官能团，如烷氧基、卤原子和三氟甲基等都能兼容。此外，对于各个位置取代基的底物而言，都能以较好的产率得到目标产物。此外，内烯烃、氟代烯烃也可以很好的进行反应，得到相应的目标产物。

实施例3

以4-苯基苯乙烯作为模板底物，通过改变反应条件，考察对反应产率的影响。具体过程如下：

注：

从上述实验结果可以看出，在本发明反应条件下对应羧酸的分离收率高达84％，一系列控制实验表明，光照、光催化剂、铜催化剂、碱和二氧化碳都是必不可少的，缺少任意一项，均不能得到目标产物。

对本发明所制得的产物进行了核磁共振氢谱、碳谱和氟谱分析，核磁共振表征数据结果与所得产物一致。具体表征数据如下：

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(苯氨基)丙酸(3aa)

1H),6.34(d,J＝8.5Hz,1H),4.92–4.77(m,1H),2.87–2.59(m,2H)；

4-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(对甲苯基氨基)丙酸(3ab)

DMSO-d

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-(叔丁基)苯基)氨基)丙酸(3ac)

MHz,DMSO-d

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-氯苯基)氨基)丙酸(3ad)

142.3,139.9,138.9,128.9,128.5,127.3,127.2,126.8,126.6,119.3,114.4,53.4,42.7；HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-氟苯基)氨基)丙酸(3ae)

172.1,154.4(d,J＝231.2Hz),144.4(d,J＝1.5Hz),142.6,140.0,138.8,128.9,127.35,127.29,126.7,126.6,115.2(d,J＝22.0Hz),113.8(d,J＝7.2Hz),53.8,42.9；

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)丙酸(3af)

139.0,138.6,128.9,127.3,127.2,126.8,126.6,122.0,120.4(q,J＝254.2Hz),113.2,53.5,42.7；

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-溴苯基)氨基)丙酸(3ag)

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((4-乙酰氨基苯基)氨基)丙酸(3ah)

DMSO-d

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸(3ai)

性状：无色油状液体

127.4,127.2,126.8,126.6,124.5(q,J＝272.4Hz),116.0,111.9(q,J＝3.8Hz),108.9(q,J＝3.8Hz),53.1,42.7；

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)丙酸(3aj)

4.89–4.76(m,1H),2.85–2.60(m,2H)；

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((3-氯苯基)氨基)丙酸(3ak)

(101MHz,DMSO-d

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((3-氯苯基)氨基)丙酸(3al)

7.1Hz,2H)；

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((2-氟苯基)氨基)丙酸(3am)

(101MHz,DMSO-d

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)丙酸(3an)

(101MHz,DMSO-d

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((3-氟-4-甲基苯基)氨基)丙酸(3ao)

(101MHz,DMSO-d

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(萘-1-基氨基)丙酸(3ap)

2.88-2.75(m,1H)；

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((苯并呋喃-5-基)氨基)丙酸(3aq)

143.3,140.4,139.2,129.3,128.2,127.8,127.1,127.0,113.2,111.7,106.9,103.1,54.6,43.8；HRMS(ESI)m/z:[M+H]

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(双(4-甲氧基苯基)氨基)丙酸甲酯(3ar)

2H)；

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(2-甲基-2-苯基肼基)丙酸(3as)

Hz,1H),2.95(s,3H),2.82–2.72(m,1H),2.57–2.51(m,1H)；

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((2-氟苯基)氨基)丙酸(3at)

NMR(101MHz,CDCl

3-苯基-3-(对甲苯氨基)丙酸(3ba)

性状：白色固体

143.6,129.2,128.3,126.8,126.7,124.4,113.3,54.0,43.0,20.1；HRMS(ESI+):calculatedm/z[M+H]

23-(4-((叔丁氧基羰基)氧基)苯基)-3-(对甲苯基氨基)丙酸(3ca)

149.3,145.3,141.3,129.2,127.7,124.5,121.2,113.2,83.1,53.3,42.9,27.3,20.1；HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

3-(4-苯氧基苯基)-3-(对甲苯基氨基)丙酸(3da)

172.1,156.6,155.5,145.3,138.6,130.1,129.3,128.2,124.5,123.5,118.7,118.3,113.2,53.4,43.0,20.1；HRMS(ESI-):calculated m/z[M-H]

3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-(对甲苯基氨基)丙酸(3ea)

145.2,130.0,129.2,129.1,126.9,124.6,113.3,80.5,53.8,42.6,27.8,20.1；HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

3-(4-(羟甲基)苯基)-3-(对甲苯基)丙酸(3fa)

/>

130.0,129.2,129.1,126.9,124.6,113.3,80.5,53.8,42.6,27.8,20.1；HRMS(ESI+):calculatedm/z[M+H]

(对甲苯基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸(3ga)

131.1,129.3,129.3,129.1(q,J＝31.3Hz),124.8,124.4(q,J＝272.2Hz),123.7(q,J＝3.7Hz),123.2(q,J＝3.9Hz),113.3,53.5,42.7,20.1；

3-(3-甲氧基苯基)-3-(对甲苯基氨基)丙酸(3ha)

性状：无色油状液体

20.1；HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

3-(3-氯苯基)-3-(对甲苯基氨基)丙酸(3ia)

126.4,125.6,124.7,113.3,53.4,42.7,20.1；HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

(3-(烯丙基氧基)苯基)-3-(对甲苯基)丙酸(3ja)

4.71(t,J＝7.0Hz,1H),4.49(d,J＝5.4Hz,2H),2.73–2.54(m,2H),2.08(s,3H)；

3-(2-氟苯基)-3-(对多氨基)丙酸(3ka)

145.1,130.0(d,J＝14.2Hz),129.4,128.8(d,J＝8.3Hz),128.0(d,J＝4.2Hz),124.8,124.5(d,J＝3.3Hz),115.2(d,J＝22.1Hz),112.9,47.2(d,J＝2.9Hz),41.5,20.1；

3-(2-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)-3-(对甲苯基)丙酸(3la)

3H)；

3-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(对甲苯基氨基)丙酸(3ma)

2.89–2.62(m,2H),2.05(s,3H)；

3-(9-乙基-9H-咔唑-2-基)-3-(对甲苯基氨基)丙酸(3na)

6.13(s,1H),4.91(t,J＝7.2Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),2.93–2.65(m,2H),2.04(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；

3-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(对多氨基)丙酸(3oa)

calculated m/z[M+H]

2-甲基-3-苯基-3-(对甲苯氨基)丙酸甲酯(3pa)

Chloroform-d)δ175.6,144.7,141.5,129.7,128.7,127.5,127.0,127.0,126.7,113.8,61.0,51.9,46.9,20.5,15.4；HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

2,3-二苯基-3-(对多氨基)丙酸甲酯(3qa)

Chloroform-d)δ173.0,144.5,140.8,135.7,129.7,128.9,128.5,128.4,127.7,127.3,127.1,127.0,114.3,61.6,59.0,52.3,20.5.HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

3-(2-甲基-2-苯基肼基)-3,3-二苯基丙酸(3ra)

127.3,121.5,118.0,66.8,47.2,42.4；HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(2-甲基-2-苯基肼基)丁酸甲酯(3sa)

144.6,140.8,139.8,128.9,128.8,127.4,127.1,127.0,126.5,119.0,115.1,61.2,51.5,45.3,44.0,25.3；HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

31.2Hz),143.0,141.8,140.5,132.9,130.0,128.9,128.8,128.8,127.6,127.5,127.2,114.8(dd,J＝255.9,2.4Hz),114.7,60.3(dd,J＝27.3,22.4Hz),53.7,20.5；

2,2-二氟-3-(萘-2-基)-3-(对多氨基)丙酸甲酯(3ua)

(101MHz,Chloroform-d)δ164.2(dd,J＝33.4,30.9Hz),143.0,133.6,133.2,131.4,129.9,128.72,128.66,128.3,128.2,127.8,126.6,126.5,125.4,114.9(dd,J＝255.8,2.1Hz),114.7,60.7(dd,J＝27.1,22.4Hz),53.7,20.5；

4-异丙氧基-2-甲基-4-氧代-3-(对甲苯氨基)丁酸(3va)

129.2,129.2,125.4,125.3,113.2,113.1,68.0,67.8,58.6,58.4,41.6,41.4,21.5,21.5,21.4,21.4,20.0,13.1,12.8；HRMS(ESI+):calculated m/z[M+H]

4-((金刚烷-2-基)氧基)-4-氧代-3-(对甲苯基氨基)丁酸(3wa)

41.1,37.4,36.0,30.8,20.4；HRMS(ESI-):calculated m/z[M-H]

4-氧代-3-(对甲苯基氨基)-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酸(3xa)

1.16-1.01(m,2H),0.90(d,J＝13.6Hz,3H),0.81(s,3H),0.76(d,J＝21.6Hz,3H)；

(101MHz,Chloroform-d)δ176.2,176.1,171.79,171.77,143.7,143.6,129.8,128.43,128.38,114.35,114.26,82.84,82.80,77.3,77.0,54.0,53.8,48.67,48.66,46.89,46.85,44.89,44.88,38.7,38.4,37.1,37.0,33.7,33.6,26.9,20.4,20.0,19.8,19.7,11.4,11.3；HRMS(ESI-):calculated m/z[M-H]

4-((2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氧代-3-(对甲苯基氨基)丁酸(3ya)

＝6.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.01-1.86(m,4H),1.82-1.66(m,2H),1.62(s,3H),1.44-1.37(m,6H),1.29-1.15(m,1H)；

虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。