一组苯甲酰胺类化合物制备与应用

技术领域

本发明属于农药领域，具体涉及一组苯甲酰胺类化合物制备与应用。

背景技术

胡椒碱(Piperine)又名胡椒酰胺，是一种广谱抗惊厥药。用于农业生产，可用做杀虫剂。

胡椒碱存在于胡椒(Piper nigrum L.)中，若通过胡椒提取，需要大量的胡椒，成本较高。若通过工业生产制备生产工艺比较复杂。胡椒碱作为杀虫剂用于农业生产时，主要存在如下三方面问题：首先是无论是通过胡椒提取，还是化工生产，总的来说，成本较高；再者是对害虫防治效果较差，达不到希望的理想结果；第三是胡椒碱应用于田间防治虫害时，化学稳定性很差。

胡椒碱化学结构中存在共轭双键，在农业生产中大田施用时，由于光照作用，容易发生如下化学变化。

胡椒碱属于优良的医药、农药先导化合物，目前作为医药用途的创制研究报道较多，但以胡椒碱为先导创制的农药品种未见报道。因此，胡椒碱为先导化合物，创制具有结构新颖、环境相容性好的酰胺类绿色杀虫剂农药品种，具有很强的学术价值和社会价值。

发明内容

本发明的目的是适应当前绿色农药发展战略，提供了一组苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用。本发明以胡椒碱化学结构为先导，根据农药分子设计与优化原则，突破传统局限，进行骨架创新，优选出一批结构性能稳定，对鳞翅目害虫及害螨，特别是棉铃虫(H.armigera)、玉米螟(P.nubilalis)、小菜蛾(Plutellaxylostella)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua)及朱砂叶螨(Tetranychus viennensis Zacher)、二斑叶螨(Tetranychus urticaeKoch)等具有良好的防治效果、首次公开的一组苯甲酰胺化合物，本发明为创制新型、广谱、高效的农业虫害防治药剂奠定了基础，其研究和应用领域市场广阔。

根据农药分子设计和优化原理，发明人设计合成了一组苯甲酰胺化合物，设计思路如下所示：

如上所述的一组苯甲酰胺化合物，所述的一组苯甲酰胺化合物可以是邻位取代苯甲酰胺化合物，也可以是间位或对位取代苯甲酰胺化合物，所述R

本发明设计的独特创新之处在于：以胡椒碱先导化合物，引入香豆素衍生物

砜基胺/>

本发明所述的一组苯甲酰胺化合物，进一步优选的，所述苯甲酰胺化合物选自以下表中的任意一种。

表1优选的苯甲酰胺化合物

基于同一个发明构思，本发明还提供了一组苯甲酰胺化合物的制备方法，式(1)包括以下步骤：

其中，所述R

(1)取一定量的

在饱和NaHCO

(2)在选定溶剂中，以K

(3)在选定溶剂中，以K

基于同一个发明构思，本发明还提供了一组苯甲酰胺化合物的制备方法，式(2)包括以下步骤：

其中，所述R

(1)取一定量的甲基苯甲酸，在选定溶剂中、在氮气保护下与N-溴代琥珀酰亚胺反应，制得溴甲基苯甲酸；所得溴甲基苯甲酸与适量SOCl

(2)在选定溶剂中，以K

基于同一个发明构思，本发明还提供了一组苯甲酰胺化合物的制备方法，式(3)包括以下步骤：

其中，所述R

(1)在选定溶剂中，以Na

(2)在选定溶剂中，以NaH为缚酸剂，

基于同一个发明构思，本发明还提供了一组苯甲酰胺化合物的制备方法，式(4)包括以下步骤：

所述R

(1)在选定溶剂中，以K

(2)在选定溶剂中，以K

基于同一个发明构思，本发明还提供了一组杀虫剂，包括式式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构所示的一组苯甲酰胺化合物：

其中，所述R

如上所述的一组杀虫剂，所述一组杀虫剂的剂型为悬浮剂、乳油、可湿性粉剂、水分散粒剂、微乳剂或水乳剂。

如上所述的一组杀虫剂，所述一组杀虫、杀菌剂还包括农药制剂上可以接受的辅料。

如上所述的一组杀虫剂，所述式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构所示的苯甲酰胺化合物的重量占杀虫剂总重量的0.1％～99.9％。

基于同一个发明构思，本发明还提供了如上所述的一组杀虫在制备防治农业害虫的农药中的应用。优选的，所述防治农业害虫为防治鳞翅目害虫。更优选的，所述防治农业害虫为防治棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾等鳞翅目害虫及朱砂叶螨、二斑叶螨害螨。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1、本发明提供的一组具有式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构的苯甲酰胺化合物在制备过程中产生的“三废”较少，易于处理，作为杀虫剂农药生产时，具有绿色、环保的优点。

2、本发明提供的一组具有式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构的苯甲酰胺化合物以及其制备的杀虫剂，可用于防治农业或者林业等害虫，具有广谱、高效、低毒等优点，还可以应用于产生抗药性的害虫，在防治棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾等鳞翅目害虫及朱砂叶螨、二斑叶螨等害螨具有很好的效果，远远高于现有技术中的胡椒碱及其相关活性农用杀虫化合物，具有很好的应用前景，因此，在防治害虫过程中，可以作为活性成分单独使用，无需与其他杀虫剂复配。

3、本发明提供的一组具有式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构的苯甲酰胺化合物以及其制备的杀虫剂，通过实验结果证明，本发明所制备化合物对棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾及朱砂叶螨、二斑叶螨的杀虫活性全部高于对照药剂胡椒碱，具有很好的商业开发价值。

4、本发明提供的一组具有式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构的苯甲酰胺化合物，制备方法步骤少，操作简单，收率高，在实际生产中能够节省大量的时间和成本，经济效益好。

附图说明

图1为本发明提供的化合物2的核磁共振1H-NMR谱图；

图2为本发明提供的化合物29的核磁共振1H-NMR谱图；

图3为本发明提供的化合物32的核磁共振1H-NMR谱图；

图4为本发明提供的化合物39的核磁共振1H-NMR谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的内容，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是用于限制本发明。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

一组苯甲酰胺化合物，具有式(1)、式(2)、式(3)和式(4)所示的结构：

其中，R

基于同一个发明构思，本发明还提供了一组苯甲酰胺化合物式(1)的制备方法，具体包括以下步骤：

其中，R

(1)取一定量的

本发明步骤(1)中，制备

与三乙胺的摩尔比优选为1：1。

(2)在选定溶剂中，以K

(3)在选定溶剂中，以K

基于同一个发明构思，本发明还提供了一组苯甲酰胺化合物式(2)的制备方法，具体包括以下步骤：

其中，R

(1)取一定量的甲基苯甲酸，在选定溶剂中、在氮气保护下、在引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)存在下与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应，制得溴甲基苯甲酸；所得溴甲基苯甲酸与适量SOCl

(2)在选定溶剂中，以K

基于同一个发明构思，本发明还提供了一组苯甲酰胺化合物式(3)的制备方法，具体包括以下步骤：

其中，R

(1)在选定溶剂中，以Na

(2)在选定溶剂中，以NaH为缚酸剂，

基于同一个发明构思，本发明还提供了一组苯甲酰胺化合物式(4)的制备方法，具体包括以下步骤：

其中，R

(1)在选定溶剂中，以K

(2)在选定溶剂中，以K

基于同一个发明构思，本发明还提供了一种杀虫剂，包括式式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构所示的苯甲酰胺化合物：

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其中，R

本发明式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构所示的苯甲酰胺化合物在防治农业害虫过程中，作为活性成分可以单独使用，也可以与其他农药活性成分组合使用，以进一步提高其综合防治效果，本发明对此无特殊限定。

本发明对所述杀虫剂的剂型并无限定，可以制备成农业上或者林业上可以接受的多种剂型，优选的，所述杀虫剂的剂型为悬浮剂、乳油、可湿性粉剂、水分散粒剂、微乳剂或水乳剂。所述式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构所示的苯甲酰胺化合物的重量占杀虫剂总重量的0.1％～99.9％，优选为1％～99.9％，更优选为10％～99.9％，更优选为50％～99.9％。

在本发明的具体实施例中，所述式(1)、式(2)、式(3)和式(4)结构所示的苯甲酰胺化合物浓度在100mg/kg时，特别是本发明化合物3、化合物8、化合物26分别对棉铃虫、玉米螟、小菜蛾和甜菜夜蛾的杀虫率达到70％以上，本发明化合物12、化合物18、化合物25对棉铃虫、玉米螟、小菜蛾和甜菜夜蛾的杀虫率达到80％以上。本发明的化合物10、13、16、19、25、28、38表现出预料不到的杀螨活性，对朱砂叶螨、二斑叶螨的杀螨活性在100mg/kg浓度下杀螨死亡率达到90％以上。从具体实施例还可以看出，在同等施药浓度下，本发明所制备的化合物对棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾的杀虫活性及对朱砂叶螨、二斑叶螨的杀螨活性全部高于对照药剂，具有很好的商业开发价值。

如上所述的一种杀虫剂，所述杀虫剂还包括农药制剂上可以接受的辅料。本领域技术人员可根据剂型不同和本领域常规辅料选择对应剂型的辅料种类。本发明的辅料包括但不限于乳化剂、溶剂油、分散剂、助悬剂、湿润剂、粘合剂、消泡剂、填料或者助溶剂等等。

基于同一个发明构思，本发明还提供了如上所述的杀虫剂在制备防治农业害虫的农药中的应用。优选的，所述防治农业害虫为防治鳞翅目害虫。优选的，所述防治农业害虫为防治棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾等鳞翅目害虫及朱砂叶螨、二斑叶螨等害螨。

实施例1：化合物19的制备：

编号为19的化合物属于式(1)类型，化学结构如下：

1.中间体

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(1)向装有搅拌子、回流冷凝管、干燥管、温度计的100mL三口瓶中加入0.01mol间乙酰基苯甲酸

(2)向第(1)步中制得的间乙酰基苯甲酰氯50mL 1,2-二氯乙烷，冰浴下搅拌，控温0±2℃，通过恒压漏斗中滴加0.012mol1,1-二甲基氨基乙腈和0.012mol的三乙胺混合物。滴毕，缓慢升至室温继续反应。反应结束后抽滤，液体用50mL蒸馏水洗涤，然后用2g MgSO

(3)在100mL单口瓶中加入(2)制备的产物

2.中间体

向装有温度计、搅拌子和冷凝回流管的100mL三口瓶中加入0.01mol 2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶

3.目标物19号化合物的制备，路线如下：

在装有搅拌子，回流冷凝管，温度计的100ml三口瓶中加入，

0.01mol

用相同或相似的方法，可以制得结构为式(1)类型的本发明专利化合物，如表1中3、5、7、8、10、11、12、13、18、29、30、31、37、38号化合物等。

实施例2：化合物34的制备：

编号为34的化合物属于式(2)类型，化学结构如下：

1.中间体

(1)向装有搅拌子、回流冷凝管、干燥管、温度计的100mL反应瓶中加入0.01mol对甲基苯甲酸、0.05mmolAIBN、50mLCCl

(2)向装有搅拌子、回流冷凝管、干燥管、温度计的100mL反应瓶中加入0.01mol对溴甲基苯甲酸，50mL 1,2-二氯乙烷，搅拌下滴加0.03mol SOCl

(3)向蒸除SOCl

2.目标物34号化合物的制备，路线如下：

在装有搅拌子，回流冷凝管，温度计的100mL反应瓶中加入0.012mol芝麻酚、0.011mol碳酸钾，50ml乙腈，搅拌升温至60℃，保温1h；然后，通过等压漏斗滴加10mL含有0.01mol

用相同或相似的方法，可以制得结构为式(2)类型的本发明专利化合物，如表1中1、2、6、9号化合物等。

实施例3：化合物22的制备：

编号为22的化合物属于式(3)类型，化学结构如下：

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1.中间体

具体制备方法类似于实施例2中

2.中间体

于100mL三口瓶加入0.02mol 3,4-亚甲二氧基苯基异丙基甲酮

3.目标物22号化合物的制备，路线如下：

在装有搅拌子，回流冷凝管，温度计的100mL反应瓶中加入0.012mol 3,4-亚甲二氧基苯基环丙基甲肟

用相同或相似的方法，可以制得结构为式(3)类型的本发明专利化合物，如表1中4、20、23、27、39号化合物等。

实施例4:化合物33的制备:

编号为33的化合物属于式(4)类型，化学结构如下：

1.中间体

(1)中间体

(2)向装有温度计、磁力搅拌子和带有干燥管的冷凝回流管的100mL反应瓶中加入0.01mol 4,6-二氯嘧啶

2.目标物33号化合物的制备，路线如下：

(1)中间体

(2)向装有搅拌子，回流冷凝管，温度计的100mL反应瓶中加入50mL乙腈、0.012mol3,4-亚甲二氧基苯基环丙基甲肟

用相同或相似的方法，可以制得结构为式(4)类型的本发明专利化合物，如表1中15、16、17、21、25、26、28、32、号化合物等。

实施例5:本发明部分优选化合物的理化参数测定和化学结构鉴定:

本发明部分优选化合物的化学式、分子量、熔点、理化性状如表2所示。

本发明部分优选化合物的肟酯硫代磷酰胺

表2本发明部分优选化合物的物理化学性质(编号对应化合物结构与表1一致)

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表3本发明部分优选化合物的

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实施例6:本发明部分优选化合物对棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾的杀虫活性测试:

(1)试虫来源：青岛农业大学生测室教研室养虫室人工饲料饲养的昆虫。饲养条件：T，27±1℃；RH，60％～80％；L/D，14h/10h。

(2)本发明优选化合物结构如表4所示：

表4优选的本发明部分苯甲酰胺化合物

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对照药品：CK1为胡椒碱，结构如下：

CK2为蒸馏水。

测试化合物及对照药品浓度：100mg/kg。

对棉铃虫的活性测试：饲料混药法。称取供试化合物约5mg于盘尼西林药瓶中，加5g丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，配制成1000mg/kg母液。从配置好的溶液中移取3g加入约27g的刚配置好的饲料中，从而得到稀释10倍的所需浓度。药剂混匀后均匀地倒入干净的24孔板中，晾凉后接入24头3龄棉铃虫，观察48小时后检查结果。每个化合物重复3次。以含有0.5mL试验溶剂的水溶液为空白对照。

对玉米螟的活性测试：浸叶法。称取供试化合物约5mg于盘尼西林药瓶中，加5g丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，配制成1000mg/kg母液。配置成所需浓度后，把直径约为5～6cm叶片浸入药液中5～6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察48小时后检查结果。每个化合物重复3次。以含有0.5mL试验溶剂的水溶液为空白对照。

对小菜蛾及甜菜夜蛾的活性测试：浸叶法。在分析天平上称取2mg药样于10mL小烧杯中，加50μL二甲基甲酰胺(分析纯)溶解，加10g水制成200mg/kg药液。用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2～3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入3龄小菜蛾或甜菜夜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将试验处理置于标准处理室内，48小时后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入溶剂，搅拌均匀。

表5本发明优选化合物对棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾的活性测定(死亡率(％))(编号对应化合物结构与表1、表4一致)

从表5中数据看出，本发明优选化合物对棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾的杀虫活性全部高于对照药剂胡椒碱，其中，本发明的本发明的化合物3、8、26表现出预料不到的杀虫活性，对棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾的杀虫活性在100mg/kg浓度下杀虫死亡率达到70％以上，化合物12、18、25对棉铃虫、玉米螟、小菜蛾、甜菜夜蛾的杀虫活性在100mg/kg浓度下杀虫死亡率达到80％以上；具体的，3、7、8、12、16、18、25、33、27对棉铃虫的杀虫活性在100mg/kg浓度下杀虫死亡率达到80％以上，11、12、17、18、25、26、31、32、33对玉米螟的杀虫活性在100mg/kg浓度下杀虫死亡率达到80％以上，8、11、12、16、17、18、25、28、37、38对小菜蛾的杀虫活性在100mg/kg浓度下杀虫死亡率达到80％以上，7、8、12、16、18、25、26、28、29、30、33、37、38对甜菜夜蛾的杀虫活性在100mg/kg浓度下杀虫死亡率达到80％以上。这些创新化合物展现出很高的杀虫活性，具有很好的商业开发价值。

实施例7:本发明部分优选化合物对朱砂叶螨、二斑叶螨的室内生物活性测试:

(1)将待测化合物用丙酮溶解，并用0.1％的吐温80溶液稀释至所需浓度，丙酮含量不超过5％。

(2)将生长至两片真叶的菜豆苗去掉一片真叶，接种朱砂叶螨后调查基数，用手持喷雾器进行整株喷雾处理，每处理重复3次，处理后于恒温观察室观察，72h后调查活螨数量，计算死亡率。每次接种朱砂叶螨的数量为100～200只。

(3)死亡率＝(接种虫数－药后活虫数)÷接种虫数×100％。

(4)试虫来源：青岛农业大学生测室教研室养虫室人工饲料饲养的朱砂叶螨、二斑叶螨。饲养条件：T，28±2℃；RH，40％～60％；L/D，14h/10h。

(5)对照药品：CK1为胡椒碱，结构如下：

CK2为蒸馏水。

表6本发明优选化合物对朱砂叶螨、二斑叶螨的活性测定(死亡率(％))(编号对应化合物结构与表1、表4一致)

从表6中数据看出，本发明优选化合物对朱砂叶螨、二斑叶螨的杀螨活性全部高于对照药剂胡椒碱，其中，本发明的本发明的化合物10、13、16、19、25、28、38表现出预料不到的杀虫活性，对朱砂叶螨、二斑叶螨的杀螨活性在100mg/kg浓度下杀螨死亡率达到90％以上。这些创新化合物展现出很高的杀螨活性，具有很好的商业开发价值。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。