一种制备氟苯尼考的方法

技术领域

本公开涉及一种制备氟苯尼考的方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)，是人工合成的甲砜霉素的单氟衍生物，分子式是C12H14Cl2FNO4S，呈白色或灰白色结晶性粉末，无臭，极微溶于水和氯仿，略溶于冰醋酸，能溶于甲醇、乙醇。是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。

1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。

现有的合成工艺的收率和纯度不高，增加了合成成本和降低了产品质量。

发明内容

为了解决上述问题，本公开提供一种制备氟苯尼考的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)制备环合物

在氮气保护下，向反应器中依次加入100kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、25kg硼氢化钾和100kg甲醇，在搅拌下加热至60℃反应5小时后，降至室温，然后减压蒸馏去除甲醇；随后，向反应器中依次加入500kg的溶剂、17kg的冰醋酸、45kg二氯乙腈以及5kg吸附用活性炭，在搅拌下加热至60℃反应10小时。冷却至常温，再减压蒸馏去除反应产物中的液体，固体产物用水充分漂洗、过滤后，真空烘干得环合物；

(2)制备氟化物

在反应器中，依次加入500kg二氯甲烷、100kg二乙胺，然后搅拌并用液氮将反应器内的温度降低至-20℃，然后通入180kg六氟丙烯气体，得氟化剂；

在另一反应器中，依次加入300kg二氟甲烷、11kg 2,2,3,3-四氟丙酸以及200kg上述环合物，然后搅拌均匀后，将上述氟化剂压入该反应器中，并升温至110℃反应5小时后，减压蒸馏去除液体，固体产物用乙醚充分漂洗、过滤后，真空烘干得氟化物；

(3)制备氟苯尼考

将100kg上述氟化物、200kg甲醇、200kg水以及100kg异丙醇依次加入水解釜中，然后在搅拌下加入醋酸钠调节pH至5.0后，升温75℃反应3小时后，减压蒸馏去除液体，得固体氟苯尼考粗品；

在80℃下，将氟苯尼考粗品溶解在重结晶溶剂中，然后对体系迅速进行冰浴处理，以析出晶体，过滤后，真空烘干得到氟苯尼考。

本发明改进了环合物的合成工艺，采用了活性炭，选择了合适的溶剂，产生了协同效应，大大提升了产品收率和纯度。

参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其它特征、方面和优点。

具体实施方案

实施例1

制备氟苯尼考，其步骤为：

(1)制备环合物

在氮气保护下，向反应器中依次加入100kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、25kg硼氢化钾和100kg甲醇，在搅拌下加热至60℃反应5小时后，降至室温，然后减压蒸馏去除甲醇；随后，向反应器中依次加入500kg的溶剂(二甲基亚砜和异丙醇按重量比4:1的混合物)、17kg的冰醋酸、45kg二氯乙腈以及5kg吸附用活性炭，在搅拌下加热至60℃反应10小时。冷却至常温，再减压蒸馏去除反应产物中的液体，固体产物用水充分漂洗、过滤后，真空烘干得环合物(收率93％，纯度97.5％)；

(2)制备氟化物

在反应器中，依次加入500kg二氯甲烷、100kg二乙胺，然后搅拌并用液氮将反应器内的温度降低至-20℃，然后通入180kg六氟丙烯气体，得氟化剂；

在另一反应器中，依次加入300kg二氟甲烷、11kg 2,2,3,3-四氟丙酸以及200kg上述环合物，然后搅拌均匀后，将上述氟化剂压入该反应器中，并升温至110℃反应5小时后，减压蒸馏去除液体，固体产物用乙醚充分漂洗、过滤后，真空烘干得氟化物(收率94％，纯度94.3％)；

(3)制备氟苯尼考

将100kg上述氟化物、200kg甲醇、200kg水以及100kg异丙醇依次加入水解釜中，然后在搅拌下加入醋酸钠调节pH至5.0后，升温75℃反应3小时后，减压蒸馏去除液体，得固体氟苯尼考粗品；

在80℃下，将氟苯尼考粗品溶解在重结晶溶剂中(二甲基亚砜和水按重量比5:1的混合物)，然后对体系迅速进行冰浴处理，以析出晶体，过滤后，真空烘干得到氟苯尼考(收率90％，纯度99.5％)。

对比例1

制备氟苯尼考，其步骤为：

(1)制备环合物

在氮气保护下，向反应器中依次加入100kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、25kg硼氢化钾和100kg甲醇，在搅拌下加热至60℃反应5小时后，降至室温，然后减压蒸馏去除甲醇；随后，向反应器中依次加入500kg的溶剂(二甲基亚砜和异丙醇按重量比3:1的混合物)、17kg的冰醋酸、45kg二氯乙腈以及5kg吸附用活性炭，在搅拌下加热至60℃反应10小时。冷却至常温，再减压蒸馏去除反应产物中的液体，固体产物用水充分漂洗、过滤后，真空烘干得环合物(收率88％，纯度93.1％)；

(2)制备氟化物

在反应器中，依次加入500kg二氯甲烷、100kg二乙胺，然后搅拌并用液氮将反应器内的温度降低至-20℃，然后通入180kg六氟丙烯气体，得氟化剂；

在另一反应器中，依次加入300kg二氟甲烷、11kg 2,2,3,3-四氟丙酸以及200kg上述环合物，然后搅拌均匀后，将上述氟化剂压入该反应器中，并升温至110℃反应5小时后，减压蒸馏去除液体，固体产物用乙醚充分漂洗、过滤后，真空烘干得氟化物(收率94％，纯度91.8％)；

(3)制备氟苯尼考

将100kg上述氟化物、200kg甲醇、200kg水以及100kg异丙醇依次加入水解釜中，然后在搅拌下加入醋酸钠调节pH至5.0后，升温75℃反应3小时后，减压蒸馏去除液体，得固体氟苯尼考粗品；

在80℃下，将氟苯尼考粗品溶解在重结晶溶剂中(二甲基亚砜和水按重量比4:1的混合物)，然后对体系迅速进行冰浴处理，以析出晶体，过滤后，真空烘干得到氟苯尼考(收率89％，纯度99.1％)。

对比例2

制备氟苯尼考，其步骤为：

(1)制备环合物

在氮气保护下，向反应器中依次加入100kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、25kg硼氢化钾和100kg甲醇，在搅拌下加热至60℃反应5小时后，降至室温，然后减压蒸馏去除甲醇；随后，向反应器中依次加入500kg的溶剂(二甲基亚砜和异丙醇按重量比5:1的混合物)、17kg的冰醋酸、45kg二氯乙腈以及5kg吸附用活性炭，在搅拌下加热至60℃反应10小时。冷却至常温，再减压蒸馏去除反应产物中的液体，固体产物用水充分漂洗、过滤后，真空烘干得环合物(收率86％，纯度91.1％)；

(2)制备氟化物

在反应器中，依次加入500kg二氯甲烷、100kg二乙胺，然后搅拌并用液氮将反应器内的温度降低至-20℃，然后通入180kg六氟丙烯气体，得氟化剂；

在另一反应器中，依次加入300kg二氟甲烷、11kg 2,2,3,3-四氟丙酸以及200kg上述环合物，然后搅拌均匀后，将上述氟化剂压入该反应器中，并升温至110℃反应5小时后，减压蒸馏去除液体，固体产物用乙醚充分漂洗、过滤后，真空烘干得氟化物(收率92％，纯度89.8％)；

(3)制备氟苯尼考

将100kg上述氟化物、200kg甲醇、200kg水以及100kg异丙醇依次加入水解釜中，然后在搅拌下加入醋酸钠调节pH至5.0后，升温75℃反应3小时后，减压蒸馏去除液体，得固体氟苯尼考粗品；

在80℃下，将氟苯尼考粗品溶解在重结晶溶剂中(二甲基亚砜和水按重量比5:1的混合物)，然后对体系迅速进行冰浴处理，以析出晶体，过滤后，真空烘干得到氟苯尼考(收率85％，纯度98.5％)。

对比例3

制备氟苯尼考，其步骤为：

(1)制备环合物

在氮气保护下，向反应器中依次加入100kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、25kg硼氢化钾和100kg甲醇，在搅拌下加热至60℃反应5小时后，降至室温，然后减压蒸馏去除甲醇；随后，向反应器中依次加入500kg的溶剂(二甲基亚砜和异丙醇按重量比4:1的混合物)、17kg的冰醋酸、45kg二氯乙腈，在搅拌下加热至60℃反应10小时。冷却至常温，再减压蒸馏去除反应产物中的液体，固体产物用水充分漂洗、过滤后，真空烘干得环合物(收率92％，纯度85.8％)；

(2)制备氟化物

在反应器中，依次加入500kg二氯甲烷、100kg二乙胺，然后搅拌并用液氮将反应器内的温度降低至-20℃，然后通入180kg六氟丙烯气体，得氟化剂；

在另一反应器中，依次加入300kg二氟甲烷、11kg 2,2,3,3-四氟丙酸以及200kg上述环合物，然后搅拌均匀后，将上述氟化剂压入该反应器中，并升温至110℃反应5小时后，减压蒸馏去除液体，固体产物用乙醚充分漂洗、过滤后，真空烘干得氟化物(收率94％，纯度85.1％)；

(3)制备氟苯尼考

将100kg上述氟化物、200kg甲醇、200kg水以及100kg异丙醇依次加入水解釜中，然后在搅拌下加入醋酸钠调节pH至5.0后，升温75℃反应3小时后，减压蒸馏去除液体，得固体氟苯尼考粗品；

在80℃下，将氟苯尼考粗品溶解在重结晶溶剂中(二甲基亚砜和水按重量比5:1的混合物)，然后对体系迅速进行冰浴处理，以析出晶体，过滤后，真空烘干得到氟苯尼考(收率81％，纯度97.2％)。

对比例4

制备氟苯尼考，其步骤为：

(1)制备环合物

在氮气保护下，向反应器中依次加入100kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、25kg硼氢化钾和100kg甲醇，在搅拌下加热至60℃反应5小时后，降至室温，然后减压蒸馏去除甲醇；随后，向反应器中依次加入500kg的溶剂(二甲基亚砜和异丙醇按重量比4:1的混合物)、17kg的冰醋酸、45kg二氯乙腈以及5kg吸附用活性炭，在搅拌下加热至60℃反应10小时。冷却至常温，再减压蒸馏去除反应产物中的液体，固体产物用水充分漂洗、过滤后，真空烘干得环合物(收率93％，纯度97.5％)；

(2)制备氟化物

在反应器中，依次加入500kg二氯甲烷、100kg二乙胺，然后搅拌并用液氮将反应器内的温度降低至-20℃，然后通入180kg六氟丙烯气体，得氟化剂；

在另一反应器中，依次加入300kg二氟甲烷、11kg 2,2,3,3-四氟丙酸以及200kg上述环合物，然后搅拌均匀后，将上述氟化剂压入该反应器中，并升温至110℃反应5小时后，减压蒸馏去除液体，固体产物用乙醚充分漂洗、过滤后，真空烘干得氟化物(收率94％，纯度94.3％)；

(3)制备氟苯尼考

将100kg上述氟化物、200kg甲醇、200kg水以及100kg异丙醇依次加入水解釜中，然后在搅拌下加入醋酸钠调节pH至5.0后，升温75℃反应3小时后，减压蒸馏去除液体，得固体氟苯尼考粗品；

在80℃下，将氟苯尼考粗品溶解在重结晶溶剂中(二甲基亚砜和水按重量比4:1的混合物)，然后对体系迅速进行冰浴处理，以析出晶体，过滤后，真空烘干得到氟苯尼考(收率79％，纯度99.1％)。

对比例5

制备氟苯尼考，其步骤为：

(1)制备环合物

在氮气保护下，向反应器中依次加入100kg D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯、25kg硼氢化钾和100kg甲醇，在搅拌下加热至60℃反应5小时后，降至室温，然后减压蒸馏去除甲醇；随后，向反应器中依次加入500kg的溶剂(二甲基亚砜和异丙醇按重量比4:1的混合物)、17kg的冰醋酸、45kg二氯乙腈以及5kg吸附用活性炭，在搅拌下加热至60℃反应10小时。冷却至常温，再减压蒸馏去除反应产物中的液体，固体产物用水充分漂洗、过滤后，真空烘干得环合物(收率93％，纯度97.5％)；

(2)制备氟化物

在反应器中，依次加入500kg二氯甲烷、100kg二乙胺，然后搅拌并用液氮将反应器内的温度降低至-20℃，然后通入180kg六氟丙烯气体，得氟化剂；

在另一反应器中，依次加入300kg二氟甲烷、11kg 2,2,3,3-四氟丙酸以及200kg上述环合物，然后搅拌均匀后，将上述氟化剂压入该反应器中，并升温至110℃反应5小时后，减压蒸馏去除液体，固体产物用乙醚充分漂洗、过滤后，真空烘干得氟化物(收率94％，纯度94.3％)；

(3)制备氟苯尼考

将100kg上述氟化物、200kg甲醇、200kg水以及100kg异丙醇依次加入水解釜中，然后在搅拌下加入醋酸钠调节pH至5.0后，升温75℃反应3小时后，减压蒸馏去除液体，得固体氟苯尼考粗品；

在80℃下，将氟苯尼考粗品溶解在重结晶溶剂中(二甲基亚砜和水按重量比6:1的混合物)，然后对体系迅速进行冰浴处理，以析出晶体，过滤后，真空烘干得到氟苯尼考(收率82％，纯度98.8％)。

通过上述实施例可以看出，本发明采用了特定的溶剂组合和活性炭，产生了协同效应，获得了更高的收率和纯度。

以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。