一种葡萄糖酸钙锌制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种补钙制剂，特别涉及一种葡萄糖酸钙锌制剂及其制备方法。

技术背景

国内市场补钙剂型以片剂和口服液居多，葡萄糖酸钙口服液为一种过饱和溶液，在贮藏期间极易析出沉淀，产生沉淀直接影响产品质量，由于口服溶液或注射液在高温灭菌与贮藏期间，在光线或液面空气的影响下逐渐氧化为草酸而析出草酸钙沉淀，以及在药品运输期间药液与包装容器不断撞击，加速药液浓度扩散或造成浓度梯度不断变化，即使极微量的草酸钙结晶，在溶液中可产生结晶种子的作用，使饱和的葡萄糖酸钙逐渐析出，空气中的二氧化碳与葡萄糖酸钙溶液接触后，可能析出碳酸钙微粒，以加速产生沉淀，通常配制方法是须先煮沸纯化水或注射用水，在溶液灌注时，采用密闭管路，在空气进入处装有碱石灰管，以吸除空气中的二氧化碳，或者在葡萄糖酸钙溶液中加入助溶剂，其方法是在配制过程中加新鲜煮沸的蒸馏水溶解，在热溶液中加抗坏血酸，抗氧剂焦亚硫酸钠及醋酸镁溶解后，用氢氧化钠溶液调节pH值至中性，再加新鲜煮沸的蒸馏水定容至刻度，配方加入稳定剂较多，实际生产工艺较为繁琐不适合工业化生产。

葡萄糖酸钙：本品为白色颗粒性粉末；无臭，无味，熔点201℃分解。本品在沸水中易溶(20g/100ml)，在水中缓缓溶解(3g/100ml，20℃)，在无水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。

葡萄糖酸锌：本品为白色结晶性或颗粒性粉末；无臭。本品在沸水中极易溶解，在水中溶解，在无水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。

盐酸赖氨酸：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭；本品在水中易溶，在乙醇中极微溶解，在乙醚中几乎不溶。

发明内容

本发明是通过如下技术方案实现的：一种葡萄糖酸钙锌制剂及其制备方法，该制剂包括如下原料：

优选配比为：

本发明原料中还可以加入蔗糖或甜味剂：蔗糖150-250重量份，优选200重量份；安赛蜜或三氯蔗糖等甜味剂0.3-0.6重量份，优选0.5重量份；本发明凝胶制剂还可以加入适量香精。

葡萄糖酸钙锌凝胶制剂的制备方法为：

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、乳酸加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，搅拌，待其完全溶解后，加入或不加入配方量蔗糖、安赛蜜、草莓香精搅拌溶解，用0.45um微孔滤膜趁热过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为3.5～8.5，优选4.0～7.5。

实验例1、凝胶基质考察：

凝胶剂是由药物与基质组成，基质是药物的载体，凝胶剂基质属单相分散系统，有油性与水性之分，油性凝胶基质由液体石蜡与聚乙烯或胶体硅或铝皂、锌皂等构成。口服凝胶剂常选用水性基质，水性基质的选择对口服凝胶剂的流变学性质及释药性有重要影响，因此基质的选择对凝胶剂十分重要。水溶性基质通常由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆、黄原胶、西黄蓍胶、明胶等及非纤维素多糖构成，水性凝胶基质大多在水中溶胀成水性凝胶而不溶解，水凝胶在低pH环境下的溶胀率明显低于高pH环境，水性凝胶稠度较小，利于药物释放等优点。取适量海藻酸钠、卡波姆、黄原胶、西黄蓍胶、明胶、卡拉胶、果冻粉、魔芋粉、琼脂分别溶于水中对凝胶剂外观性状评价，结果见下表。

表1：口服凝胶基质的选择

因琼脂凝胶中有腥臭味道，不适宜作为常用基质考虑范围内，我们分别在海藻酸钠、卡波姆、黄原胶、西黄蓍胶、明胶、卡拉胶、果冻粉、魔芋粉基质溶液，将配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸样品用适量纯化水加热溶解后加入到上述不同浓度的凝胶基质中，搅拌，混匀，观察凝胶性状、粘度，评价结果见下表。

表2：不同基质溶液与葡萄糖酸钙锌溶液互溶性试验结果

结论：水溶性基质海藻酸钠、卡拉胶、西黄蓍胶、明胶溶液在加入葡萄糖酸钙溶液后，凝胶中析出白色沉淀物；卡拉胶、果冻粉、魔芋粉制备的凝胶流动性较差，对环境以及凝胶温度要求较高不适宜生产，琼脂作为基质制备的凝胶带有腥臭味，综上所述，以黄原胶作为基质制备的凝胶外观为无色凝胶状透明稠厚液体符合凝胶剂的外观评价要求。

实验例2、口服凝胶剂pH值考察

参照中国药典制剂通则凝胶剂0114项下凝胶剂一般应检查pH值，以黄原胶为基质，结合口服凝胶溶液本身特点将pH范围设定在3.5-8.5，用0.1mol/L乳酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液至3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、8.5七种不同pH范围的溶液，考察影响因素前后性状、pH值、相对密度、粘度、含量(钙、锌、赖氨酸)等结果。

表3：pH值考察结果

结论：由结果可知，当调节凝胶溶液pH值至8.0、8.5的样品经高温与光照10天影响因素试验后pH值略有下降，性状、药液密度、粘度、含量无明显变化；pH值4.0～8.0项下样品各项检测指标均无明显变化，提示溶液在酸性以及碱性条件下均稳定，所以葡萄糖酸钙锌口服凝胶pH值范围拟定为3.5～8.5，优选4.0～7.5。

实验例3、矫味剂筛选试验

结合葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸原料的性质，选择常用的蔗糖、果糖、山梨醇、甘露醇、阿斯巴甜、三氯蔗糖、安赛蜜、草莓香精、橘子香精、苹果香精，在矫味剂筛选上除了考虑制剂的适口性以外还应关注加入矫味剂导致的过敏性和致敏性等安全性问题，因为钙锌制剂在临床使用上以儿童和老人患者居多，例如配方中蔗糖使用多会造成儿童龋齿，糖尿病患者、严重肾功能不全患者使用上禁忌或不便，所以我们在设计配方阶段考虑开发含糖和无糖型两种配方工艺，以满足市场上不同人群的需求。

表4：矫味剂筛选试验结果

结论：在葡萄糖酸钙基质溶液中加入甘露醇、山梨醇、果糖、三氯蔗糖或阿斯巴甜等矫味剂制备的配方工艺无论从性状、适口性以及各项理化检验指标均符合要求，可以作为无糖型配方；加入蔗糖、草莓香精的甜度适中味道适口可作为含糖型配方。

实验例4、抑菌剂筛选以及灭菌工艺考察

口服凝胶需要控制微生物限度，选择不同浓度的抑菌剂加入至凝胶剂中(含葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸)放置稳定性，分别考察性状以及微生物限度，常用的抑菌剂有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯甲醇类。

表5：抑菌剂与基质溶液互溶试验结果

选取加入苯甲酸钠与山梨酸钾的凝胶与未加抑菌剂的凝胶对比研究，未加抑菌剂的选用以下灭菌条件进行灭菌：100℃流通蒸汽、115℃30分钟、115℃45分钟、121℃15分钟。因葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌原料药热稳定性较好，重点考察盐酸赖氨酸的稳定性包括性状、pH值、含量、有关物质等。

表6：不同灭菌工艺考察结果

结论：在基质凝胶中直接加入苯甲酸钠、山梨酸钾与三种湿热灭菌条件下的样品经光照、高温10天后，性状、pH值、含量、有关物质等结果与0天比较均无明显变化，参照溶液剂型产品灭菌方法选择决策树-EMEA“Decision trees for the Selection ofSterilisation Methods”以及为了保证产品的质量和安全，选用121℃15分钟或者加入山梨酸钾或苯甲酸钠三种方法均可以作为本品的最终灭菌条件。

实验例5、片剂、口服液、口服凝胶剂型包装系统、给药装置优缺点分析

葡萄糖酸钙锌片、口服液、口服凝胶包装系统，给药装置、材质以及给药便捷性、运输、生产成本对比结果见下表。

表7：片、口服液、口服凝胶三种不同剂型给药装置优缺点分析

结论：片剂不易吞服，儿童有窒息风险，口服液给药不方便，生产运输成本较高，综合以上因素口服凝胶无论从包装系统以及生产运输成本均有很明显的优势。

实验例6、患者可接受性(适口性或与食物、饮料或乳汁等混合)

表8：不同剂型适口性结果对比

结论：患者的可接受性可能对患者依从性产生显著影响，从而对药物的安全性和有效性产生影响，以上试验结果可知口服液与口服凝胶的可接受性与适口性较优。

实验例7、凝胶剂冻融-热循环试验：

取葡萄糖酸钙锌口服凝胶进行低温及冻融-热循环试验，来验证其运输或使用过程中的稳定性。具体方法如下：(1)低温试验应包括三次循环，每次循环应在2～8℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，振荡器振摇2天，取样检测。(2)冻融试验应包括三次循环，每次循环应在-10～-20℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，振荡器振摇2天，取样检测。

表9：凝胶剂冻融-热循环试验结果

结论：依配方工艺制备的葡萄糖酸钙锌口服凝胶稳定性良好，在冻融和热循环试验过程中未出现凝胶分层以及凝胶剂溶液中钙锌析出现象，颜色也未发生变化，各项指标检查均符合规定，应能耐受运输及贮藏期间的温度变化。

实验例8、葡萄糖酸钙锌口服液对比例与钙锌口服凝胶对比例试验方案：

表10：对比例与实施例所用原辅料配方组成

对比例制备：

配方(口服液)

工艺

在不锈钢配液罐中加入适量的纯化水，加热至100℃，煮沸，缓慢加入葡萄糖酸钙，搅拌回流使之完全溶解，加入乳酸，继续搅拌回流，加热至100℃，煮沸，加入葡萄糖酸锌、苯甲酸钠，搅拌回流，加热至100℃，煮沸，加入盐酸赖氨酸、阿斯巴甜，安赛蜜，搅拌回流，加热至100℃，煮沸，停止加热，冷却，加入草莓香精，再搅拌回流15分钟，待溶液搅拌均匀后，停止搅拌回流，将药液经微孔滤膜过滤到贮液罐混合均匀，合格后，灌封，灯检，包装，入库。

实施例1：

配方

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、乳酸加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，搅拌，待其完全溶解后，加入配方量蔗糖、安赛蜜、橘子香精搅拌溶解，用0.45um微孔滤膜趁热过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约60％纯化水，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌装、封口。

(5)检漏。

实施例2：

配方

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、乳酸加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，搅拌，待其完全溶解后，加入配方量蔗糖、安赛蜜、草莓香精搅拌溶解，用0.45um微孔滤膜趁热过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌装、封口。

(5)样品经121℃湿热灭菌15分钟，检漏。

实施例3：

配方

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，转速为15rpm，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌缓慢加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，加入配方量乳酸，搅拌至溶解，用0.45um微孔滤膜过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约60％纯化水，沿容器壁用过滤后氮气喷扫5min，加入山梨酸钾、安赛蜜、草莓香精、蔗糖、盐酸赖氨酸搅拌溶解，在搅拌条件下缓慢加入配方量黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀。

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，加入搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌封、封口。

(5)检漏。

实施例4：

配方

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，转速为15rpm，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌缓慢加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，加入配方量乳酸，搅拌至溶解，用0.45um微孔滤膜过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，沿容器壁用过滤后氮气喷扫5min，加入盐酸赖氨酸搅拌溶解，加入安赛蜜、橘子香精，在搅拌条件下缓慢加入配方量黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀。

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌封、封口。

(5)检漏。

实施例5：

配方(无糖型)

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、乳酸加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，搅拌，待其完全溶解后，加入配方量阿斯巴甜、安赛蜜、橘子香精搅拌溶解，用0.45um微孔滤膜趁热过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌装、封口。

(5)检漏。

实施例6：

配方(无糖型)

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，转速为15rpm，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌缓慢加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，加入配方量乳酸，搅拌至溶解，用0.45um微孔滤膜过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，加入苯甲酸钠、三氯蔗糖，搅拌溶解，沿容器壁用过滤后的氮气喷扫5min，加入盐酸赖氨酸搅拌溶解，加入安赛蜜、香精，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌装，封口。

(5)检漏。

实施例7：

配方(无糖型)

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，转速为15rpm，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌缓慢加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，加入配方量乳酸，搅拌至溶解，用0.45um微孔滤膜过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，加入苯甲酸钠、阿斯巴甜，搅拌溶解，沿容器壁用过滤后的氮气喷扫5min，加入盐酸赖氨酸搅拌溶解，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，加入安赛蜜、香精，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌装，封口，121℃湿热灭菌15分钟。

(5)检漏。

实施例8：

配方

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、山梨酸钾、乳酸加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，搅拌，待其完全溶解后，加入配方量三氯蔗糖、安赛蜜、草莓香精搅拌溶解，用0.45um微孔滤膜趁热过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌装、封口。

(5)检漏。

实施例9：

配方(无糖型)

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、山梨醇、甘露醇、果糖、苯甲酸钠、乳酸加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，搅拌，待其完全溶解后，加入配方量安赛蜜、草莓香精搅拌溶解，用0.45um微孔滤膜趁热过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌装、封口。

(5)检漏。

实施例10：

配方

工艺

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、乳酸加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，搅拌，待其完全溶解后，加入配方量蔗糖、安赛蜜、草莓香精搅拌溶解，用0.45um微孔滤膜趁热过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌装、封口。

(5)检漏。

实施例11

(1)在不锈钢配液罐中加入全量约40％的纯化水，开启搅拌，取配方量葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、苯甲酸钠、乳酸加入至配液罐中，开启热循环加热(温度70～80℃)，搅拌，待其完全溶解后，用0.45um微孔滤膜趁热过滤，备用。

(2)另在不锈钢配液罐中称取全量约40％纯化水，在搅拌条件下缓慢加入黄原胶，持续搅拌，充分溶胀，分散均匀，为不透明的微黄色稠厚液体；

(3)在搅拌条件下，将(1)溶液缓慢加至(2)溶液中，搅拌均匀。测定溶液pH值，使用预先制备的滴定液(1mol/L氢氧化钠或1mol/L乳酸)调节pH值，至溶液pH为4.0～7.5。

(4)将装量调至9.50～10.50g之间，灌装、封口。

(5)检漏。

表11：葡萄糖酸钙锌口服液与葡萄糖酸钙口服凝胶检验结果对比

结论：对比例在冻融-热循环试验后有白色絮状物产生，可能为析出的钙锌晶体，我公司发明制得的葡萄糖酸钙口服凝胶质量稳定、安全性高、口感佳、有利于人体吸收，有效解决现有钙锌口服液质量问题，经研判该剂型商业化生产后市场前景十分广阔。

本发明重量份与体积份的关系是g/ml。本发明所有配方与实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限制。在上述基础上可做出其他任意不同形式的变化或变动。