用于处置癌症的组合

技术领域

本公开文本涉及对于癌症的处置有用的组合、使用了该组合的癌症的处置方法等。

背景技术

对癌的化学疗法而言，最初使用烷基化剂等以细胞非特异性方式呈现细胞毒性的药剂，但近年来，关注点集中于对癌细胞以外的细胞影响较小、以癌特有的分子作为靶标的分子靶向药。在这种情况下，报道了BcL-XL在若干种癌中被上调(非专利文献1)。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Sarosiek和Leta,FEBS J.2016；283(19):3523-3533

发明内容

发明所要解决的课题

需求对癌细胞以外的细胞影响少的癌症治疗药。

用于解决课题的手段

本公开文本的一部分方式涉及以下内容。

[1]配合物，其含有：(1)包含序列号1的核苷酸序列的分子；和(2)抗癌剂。

[2][1]所述的配合物，其中，抗癌剂为BcL2家族分子的抑制剂。

[3][2]所述的配合物，其中，BcL2家族分子的抑制剂为BcL2家族分子的表达抑制剂、或BcL2家族分子的功能抑制剂。

[4][3]所述的配合物，其中，BcL2家族分子为BcL-XL。

[5][1]～[4]中任一项所述的配合物，其中，(1)的分子抑制包含与序列号1的核苷酸序列具有互补性的核苷酸序列的基因的表达。

[6][1]～[5]中任一项所述的配合物，其中，(1)的分子为选自miR-345的双链成熟microRNA、pre-microRNA、pri-microRNA、microRNA模拟物、及表达它们中的1种或2种以上的载体中的miR-345相关分子。

[7]医药组合物，其含有药学上可允许的添加物、和[1]～[6]中任一项所述的配合物。

[8][1]～[6]中任一项所述的配合物、或[7]所述的医药组合物，其用于癌症的处置。

[9][8]所述的配合物或医药组合物，其中，癌症表达BcL-XL。

[10][8]所述的配合物或医药组合物，其中，癌症选自由脑瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、阑尾癌、大肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、肛门癌、肾癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌、皮肤癌、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病组成的组。

[11]处置癌症的方法，其包括将有效量的[1]～[6]、[8]～[10]中任一项所述的配合物、或[7]～[10]中任一项所述的医药组合物施予至需要其的对象。

[12]医药组合物，其含有包含序列号1的核苷酸序列的分子，所述医药组合物用于与抗癌剂组合来处置癌症。

[13]包含序列号1的核苷酸序列的分子，其用于与抗癌剂组合来处置癌症。

[14](1)包含序列号1的核苷酸序列的分子、及(2)抗癌剂在用于处置癌症的医药的制造中的用途。

[15]包含序列号1的核苷酸序列的分子在用于与抗癌剂组合来处置癌症的医药的制造中的用途。

发明效果

依据本公开文本的配合物及/或使用了该配合物的癌症的处置方法根据其方式而能够起到以下的1种或2种以上效果。

(1)能够抑制癌细胞的增殖。

(2)能够在癌细胞中诱导凋亡。

(3)对正常细胞的影响少。

(4)与BcL-XL抑制剂单独相比抗癌活性高。

(5)与miR-345单独相比抗癌活性高。

(6)对BcL-XL抑制剂抗性的癌症也能具有抗癌作用。

(7)对miR-345抗性的癌症也能具有抗癌作用。

附图说明

[图1]图1为示出BcL-XL抑制剂(Cpd.A或化合物A)与miR-345相关分子(Cpd.B或化合物B)的联用所导致的细胞增殖抑制能力的增强(A)、及凋亡诱导能力(B)的图。

[图2]图2为示出由BcL-XL抑制剂(化合物D)导致的BcL-XL的表达抑制和miR-345相关分子(化合物B)的组合所导致的细胞增殖抑制能力的增强的图。

[图3]图3为示出由miR-345相关分子(Cpd.F或化合物F)导致的miR-345的过量表达和BcL-XL抑制剂(Cpd.A或化合物A)的施予的组合所导致的细胞增殖抑制能力的增强的图。

[图4]图4为示出由BcL-XL抑制剂(化合物D)导致的BcL-XL的表达抑制、和包含CUGACUC序列的分子(化合物B)或不含CUGACUC序列的分子(化合物H)的组合对细胞增殖的影响的图。

[图5]图5为示出BcL-XL抑制剂(Cpd.A)和miR-345相关分子(Cpd.B)的组合对正常细胞的细胞增殖的影响的图。

具体实施方式

本说明书中，只要未另行定义，则本说明书中使用的所有技术用语及科学用语均具有与本领域技术人员通常理解的意思相同的含义。本说明书中参考的所有专利、专利申请及其他出版物(包括网络信息)的全部内容均通过引用并入本说明书中。

另外，本说明书包含于2018年12月5日申请的、作为本申请主张优先权的基础的日本专利申请(特愿2018-228283号)的说明书及附图中记载的内容。

本公开文本的一个方式中，涉及含有如下成分的配合物(以下有时称为“本公开文本的配合物”)：(1)包含序列号1(CUGACUC)的核苷酸序列的分子、和(2)抗癌剂。

作为包含序列号1的核苷酸序列的分子(以下有时称为“含有CUGACUC序列的分子”或“含有CUGACUC的分子”)，不受限定，例如，可举出包含序列号XX的核苷酸序列的核酸分子(以下有时称为“含有CUGACUC序列的核酸分子”或“含有CUGACUC的核酸分子”)。一个方式中，含有CUGACUC的核酸分子为RNA分子。

含有CUGACUC的分子优选能够抑制包含与序列号1的核苷酸序列具有互补性的核苷酸序列的基因的表达。作为该基因，不受限定，例如，可举出选自下述基因中的1个以上基因：FLG2、AIMP2、TGM1、C12orf76、ZNF133、GPANK1、TMEM139、CTD-2330K9.3、PHF2、SAPCD1、CCL8、HABP4、C6orf164、ARL14、SAT1、RFC1、DNAH10OS、TJP2、KISS1、CNBP、TMEM204、RPS21、ANKRD18A、IL1F10、MBLAC1、GOLGA7B、BRMS1、RSAD2、NMRK1、CYP3A5、IAPP、UBE2L6、AC069547.2、MAP3K7CL、CCDC144NL、CTXN2、GYPE、ZBTB25、RGS1、NOP9、E2F6、HIAT1、PPP2R3A、MRS2、OTX2、TMED7-TICAM2、EPN3、SLC9A3R2、AP000867.1、BST1、RNF4、LIMS3、LIMS3L、C1orf115、NADK、TMEM78、C14orf144、SZRD1、SMAD1、GPR3、C8orf86、SLC2A5、ZNF259、ZNF839、C8orf37、FAM3D、BcL2L11、KLF10、CRTAM、C10orf11、EPB41L2、CDIP1、CXCR5、SLC25A48、HYPK、C20orf202、DUSP18、GJB7、RPA1、KCNA5、PIEZO2、GALR1、PPFIA2、MPEG1、IP6K2、CRISP3、CCDC78、VAPB、SNX12、AIDA、CEACAM8、HFE2、CDKN1A、USP50、FAM57B、OLFM3、CDC42EP3、LILRB1、KRTAP10-11、AC022498.1、MED1、ZNF879、SPARC、IL5、CTTNBP2NL、MCM9、HDGF、PCDH15、TMEM186、PLEKHJ1、RAVER2、PRPSAP1、DST、GAL、LINC00998、SMCP、RPGR、NCMAP、TMCO5A、PBRM1、KRTAP5-2、SLC22A16、FLJ27365、PRSS45、RNPS1、FAM222B、AC093677.1、MRPL36、DRD1、CCBL2、PAX8、FCHO2、RHD、SLC47A2、AKNAD1、C16orf54、CTD-2228K2.5、ZNF14、SLBP、CHCHD5、ARHGAP6、RP11-41O4.1、AACS、CREBL2、SLC35E2B、RTP3、FICD、RTN4、CILP2、LDLRAD3、BLNK、CHRNA1、CCDC136、IKZF1、SLC2A2、TMED4、ZNF598、HMGN1、FAM118A、SNAI3、CENPN、ZNF45、POLR1E、SGMS1、MLC1、IP6K3、RAB27B、AP000322.53、TBX19、C10orf40、RBBP9、SLC9A8、GMEB2、AK4、MTDH、RPP14、SCN10A、DHCR24、SORT1、RAB3B、CDADC1、GATAD1、HSPA12A、CCDC43、NDUFA11、C22orf26、LYRM9、HIST1H3A、S100B、GPR12、APH1A、CPXCR1、DNAJB4、AC007431.1、FSBP、LIG1、TNFSF13B、CASP5、RGL4、B4GALT1、IGFBP4、ALDH1A2、KLRC2、INO80、ZSWIM7、KLRC1、ARL2BP、AIFM1、SNAP23、VTI1A、ATP10B、CYB5D1、VSTM2L、KLK7、GPATCH11、WISP3、GPALPP1、PSMG3、TRIM39、ITPKC、CASS4、SULT1A3、RNF20、SULT1A4、DCP1A、CCDC152、YEATS2、CTC-360G5.8、CLDN18、RGS7、CDA、RTBDN、MTERF、FAM103A1、SELV、C10orf113、KCTD2、NRSN1、ALDOB、SYT4、UBAC2、CDRT1、SRPX2、C17orf96、TFAP2E、CHRDL1、KANK4、IDI2、CTD-2162K18.4、MAN2A2、THY1、IL7R、TBC1D13、NEK7、AL391421.1、C11orf52、GATS、MTF2、CPA4、HEY2、SARS2、FAP、SPOCK3、PAQR7、CDIPT、PDE4B、FAM216B、RHOA、WDR59、LYRM1、CBX7、EZR、ASAP3、TBATA、HERC6、PIP4K2C、PPP2R2A、ELAVL1、HPS5、FLJ00104、TNFRSF10B、CCR5、GJA4、APOC4、LFNG、NOV、C9orf84、ABHD15、ME1、GKN2、NFE2L3、UBL4A、AMIGO1、

TM4SF1、FAM26D、AKT2、SERPINE3、KIAA0895、FBXO31、GPR55、FAM214B、CCDC93、PPAPDC3、XKR4、FGF11、CERKL、FAM53C、DNAJC3、TMEM63B、C14orf177、PTPRN、MOCS2、NAA50、BVES、PRPF3、SMS、C11orf87、SULF2、CYB561、AL589765.1、CDCA8、ZNF396、OSCAR、TCTA、TOR1AIP1、ERLIN2、C12orf66、RUNX3、C22orf46、RP11-80A15.1、CD5、CHST2、GRAPL、CPLX4、RP11-351M8.1、ANAPC2、HLA-DPB1、ALCAM、MXRA5、CARD8、RNF138、TBC1D10C、KCNH1、ERGIC2、SGPP1、MLANA、ERGIC1、NPY4R、SMARCA1、FBXO16、FAM90A1、PRAMEF8、PLB1、PRAMEF7、LRRC20、KIAA1644、AMBP、PCNA、GPX8、OTOS、GBA、WDR31、ZNF689、TMSB15A、MAPK1、INHBE、GLP1R、ZFAND1、MGAT1、GPR157、BcL2、BET1L、SSBP2、TTC19、CD40LG、RAPGEF5、ZNF154、NKAP、FAF2、UBIAD1、WDR70、UAP1L1、PDYN、ZSWIM1、TRIM56、RAD51B、UQCRC2、MUS81、MOCOS、PDE6A、APOBR、OXCT1、METTL9、LYRM7、AQP2、BACE1、TOB1、RASA4B、PRSS8、C2orf50、TMEM86A、C1orf174、DHRS13、CCDC62、MRPL18、SNTN、TNFSF8、NID1、PLA2G12B、FNIP1、KLHL40、ZBTB26、TRIM44、LY6K、SLC39A1、FAM90A26、LINC00923、UHMK1、TMEM33、THAP11、ATF2、AC009365.3、TBCA、NKAIN3、BLMH、CD300E、OR13A1、SPAST、IRF1、FAM65A、GPRC5C、ZNF773、CTD-2368P22.1、FNDC9、ADAM8、DYNLT1、C21orf62、PXN、TXNRD3NB、TNFRSF1B、RPS6KB1、BRCA1、KLHL42、ABCA6、LBR、BMPER、PITRM1、CABLES1、GNPDA2、KRBOX4、TNFRSF13C、SMYD4、BEND4、FLVCR2、GAB2、ITM2A、PPP2R5E、MRPS27、SLC25A18、SYT11、FAM71C、HS3ST3B1、ZNF12、BRS3、SIGLEC9、PPP1R12B、VNN3、TLR5、C8orf47、F11R、METTL21A、CCDC36、SORBS1、GPR98、TINF2、SPRED2、SLC30A3、TMEM168、CLN6、TBX20、ZDHHC12、FP15737、FBLN7、HYAL3、EPS8、PRSS50、MCHR2、PRND、ADORA3、CAPN6、ALPPL2、ARHGAP31、P2RY8、SLC46A1、LAT2、HOXD3、SMIM5、EPHA6、GAN、LYPD1、EIF2B1、PGAM1、KIAA1024L、RP11-10A14.4、TBC1D16、IRAK4、KCNE1、KCTD21、LPAR2、TICRR、FBXO3、LCMT2、FBXL4、DNAH17-AS1、RNFT2、SMIM15、SCN3B、ACTRT3、QRSL1、SEPT2、MRGPRX4、RNF185、VWC2、STX2、GREM1、HTR6、IGFBP3、PLEKHA8、RNF115、AC023632.1、NUP160、TMEM44、TXN2、LDB1、NAA30、PA2G4、AC000003.2、TRAM2、BNIPL、ZMYND12、PRSS33、ZNF844、PEX19、EEF1A1、BUB3、TADA2A、AC132186.1、FANCC、ZNF587、SFTA3、ZSCAN9、MCU、C3orf67、C8orf31、FAM122C、LACC1、RP5-1052I5.2、SLC44A4、PGPEP1、USP25、MS4A1、TRIM24、SDPR、ZKSCAN8、STC2、CDC42SE2、THPO、EPDR1、VWC2L、UMODL1、NSUN7、NFIL3、CHMP4C、SOWAHD、SEPT9、ART4、NAA11、BPIFA2、TRAF1、RAB39B、HSF1、AL079342.1、TRIP12、SNAP29、CCNC、PRAMEF12、PTPN21、ALX4、TFIP11、UBXN10、STON1、RELA、ABCA12、ST8SIA3、PRDM1、CRISPLD2、GPATCH4、MAP2K7、BTNL3、CCDC125、ZNF286B、IL36RN、MORN3、SYTL4、RNF5、NDEL1、FAM83C、CCDC112、CAMK2B、THEGL、RNMTL1、SLC7A6、BTN2A1、AC135983.2、SNX33、GPR75、C19orf40、PLEKHH1、SYPL2、FKBP14、C1orf170、CYBB、RGMA、SECISBP2L、

KIAA1549、SRP19、SLC7A11、SIRPB2、PSMG4、APOA1BP、HSFY1、USP54、AUH、PELI3、NKX6-3、IFNAR1、INSM1、SLC43A3、WDR43、STX3、TFE3、KREMEN1、C1orf192、ABL1、HPCAL4、RAB37、RNF165、HSFY2、RPL27A、NUTM2E、LCN6、N4BP2L1、FAM167A、PRDM2、E2F3、HIF1AN、CCR4、ALDOC、SLCO1A2、NOL12、BBS4、PGAM4、DOK1、ZNF638、CYP1B1、IFIT2、PHYHIP、KCNE3、EHBP1、FAM120AOS、CLEC2D、KITLG、PMP2、PTPN12、NOSTRIN、MATN1、GUSB、CDC23、BBC3、PARP16、FSD2、BSG、ARMC7、ARL5A、WBP2NL、HS3ST5、POC1A、AQP7、SRL、TYSND1、ZMAT3、FCN2、GJB4、IRAK3、PLA2G15、MAP3K1、SLC16A12、GPR112、STARD6、ALS2CR11、RAB33B、PURB、SCRN3、UPK1B、PLCL2、SLC35E1、PTCH1、MMS22L、ADM2、C16orf70、C22orf34、STAMBP、ITIH6、RCN2、ZADH2、FAM210A、NDUFA5、PCDH10、RPL3L、NFKBIB、ZNF48、CELF3、SLC29A2、CLHC1、GPR107、CBL、C3orf70、MMP16、HFE、ACER2、NPEPPS、TEX261、C1orf106、OSM、C17orf72、CKAP4、EIF4E、GABRB3、C12orf4、PRKRIP1、ZEB2、PAH、GPR132、ERVV-1、LPAR1、CCDC28B、SSTR3、ZNF182、SOGA3、RPUSD3、FBLN5、NMUR2、DPH7、KCNN1、STK32B、RAB43、SLC25A19、FAM169A、CLOCK、LRRC38、GCNT4、SLC22A9、ZNF740、USP45、IKZF2、CD83、CACNA1D、MYOZ3、ATOX1、ARHGAP28、C1RL、CHP2、TMEM130、MPZL1、FPR3、CA1、SLCO4C1、TTL、TCP10、AWAT2、EBF2、CBLL1、ZCCHC24、TMPRSS5、C11orf65、CXADR、GRK4、RP9、SETD7、MICAL2、CSRP2BP、ZKSCAN1、SENP5、TSC1、ZNF440、SLC6A20、AIPL1、PPP1R13B、KIAA1279、TMC1、IKBKG、KIAA1737、API5、CHST15、ROPN1、BTNL8、CEACAM7、GM2A、RASL10B、TIGIT、ROPN1B、NT5DC1、C1orf109、TUB、EXO1、DBNDD1、DNA2、MPP2、SLC9C2、NAAA、FAM83F、CLSPN、SLC19A3、HNRNPA3、NUAK1、IL22RA2、RABGAP1L、IDI1、TRAPPC13、SLC25A36、LDLRAD4、CYB561D2、IRF8、OMP、COL1A1、SFRP2、ARG2、PCSK1、TECPR2、PLLP、NAA38、VIPAS39、MAT2B、MFAP3、CDH8、KCNJ1、NPHS2、POLD4、DAP、FAM221B、SHANK3、ROM1、HLA-DOA、TEAD3、APOL4、ELOVL4、BTLA、AKIRIN1、TMEM41A、ZNF135、NOTCH2NL、KMT2C、SLC25A13、ZNF841、GINS2、ZNF768、MRPL19、TSSK6、NLRP10、ITPRIPL2、DNAJC16、USO1、CDC25B、BLOC1S6、SCUBE1、ARSG、ZNF286A、XIRP1、KSR2、FAM175A、TMEM164、CRIM1、RANBP6、MCAM、FFAR2、ZNF525、C11orf21、GALNT10、DCTN5、TMEM201、PTPRF、YWHAE、RAB12、PRDM7、ST8SIA5、CAPN7、WWC3、LIMD2、ZFP3、HOXA3、STAR、UBE2K、DERL1、FMOD、RCSD1、GOLGA6A、FAM19A2、SLC1A2、MINPP1、C7orf63、KIAA1586、RBM28、FAM219A、AL360004.1、PALD1、H2BFM、SLC4A5、MEGF9、FAM47C、ALK、THRB、RNF24、TMEM199、SAMD9、PPP1R16B、SLC1A7、DEC1、TIMELESS、ASB7、PRRG1、SLC2A12、GABARAPL2、GPATCH2L、GNAI3、PIK3R3、OSGIN2、EMP1、SLC22A17、MBP、HEATR6、IRF4、CD48、HTATIP2、ANKH、NDOR1、POLL、PPM1E、SRRD、VDR、C6orf222、AC117395.1、CSRNP3、ATF7IP、ZBTB39、PIAS2、LANCL3、KCNG3、KIAA2018、FLJ20373、ARHGEF37、EPHA5、

ATP6V0E2、DDHD2、ZW10、ABHD2、GLRX3、PPP3R2、ZMYM4、NBPF14、PNN、AKAP12、NT5E、XPC、ETV6、FZD3、TMEM246、GPR161、DNAJC24、UBXN2A、HMX2、RNF222、HIST1H2BN、CCNJL、FAM168A、FRMD6、OPA1、USP46、ISG20、PGRMC2、SLAMF7、P4HA3、SLC23A3、PVALB、AK2、RAPGEF3、PAFAH2、TBC1D5、RS1、TBC1D30、POTEG、GALNTL6、POTEM、GABRA4、SLC16A7、DFFA、SLC30A10、EFNA5、SLC39A11、KIAA1244、MFHAS1、ACSS3、RP11-383H13.1、TRIM10、EXT2、CXorf40B、ZNF215、CDKAL1、MBLAC2、CRISPLD1、UPB1、PAK3、HTR2C、NIPAL1、SEPT11、KCNS1、RGS5、CEP44、CBFA2T2、SPIB、POLD3、TDRD9、CNR2、PHACTR1、VAV2、LMX1B、CDC14A、B3GALT5、NBPF3、AKR1E2、YAP1、DHX57、GSE1、ZNF620、GREM2、PABPC4L、CX3CR1、LRRTM3、LYPLA1、ETV3、EDC4、CPEB3、CCR9、OGFOD2、HPS4、ZCCHC14、NRIP3、IL17RD、ALG10、UVRAG、ZDHHC3、DUOXA1、MED9、AP000695.1、PRRC2C、LILRB4、FBXO25、AC002451.1、IFNAR2、NPR2、COPS5、RPL23、ADIPOQ、CERS3、F2RL3、CYP27B1、BNC1、TRIM62、SV2C、SLC35B4、CXorf56、PIGM、GPR20、KDM2B、STAG2、EPT1、TAB1、GPR42、GIPR、NBPF9、IMPDH1、NGFR、PMPCA、GABRA2、CENPF、CTGF、FSD1L、DPYSL5、BTF3L4、GPR160、BRWD1、LINC00346、SHOX2、HS2ST1、FAM136A、ARL6、PRAMEF18、RHBDD1、RP11-422N16.3、ZNF600、USP33、PRAMEF19、WISP1、TRAPPC11、ORAI2、HLA-E、HECTD2、TCF4、KCNJ15、RUFY4、WNT3、TNFAIP3、FFAR3、WDR64、RETSAT、INHBB、WAC、LACE1、MSANTD3、SERTAD2、DPH3、CD2BP2、ARHGAP26、RNF150、SPATA3、WNT2B、NWD1、GYG2、ZBTB18、RCVRN、EPB41、ZFP14、KCNJ6、CHRNA4、AL356356.1、TRERF1、SFMBT2、ALX3、PVRL1、HS6ST3、SLC25A51、DNAJB12、SLC45A4、CEP104、SPOCK2、ITPR2、KIF5B、RNF125、CYYR1、SOX1、DISC1、NEGR1、UBE2S、VKORC1L1、CCDC14、NCS1、PIRT、LCLAT1、TRPS1、C20orf196、POC1B、CYB561D1、FERMT2、MICALCL、TRIM25、ABCG8、CNTF、RNF144A、C2orf49、CA12、WNT7A、ANKRD13A、DDAH1、KIAA0040、KIAA1239、PLA2G4E、PYCR2、GABRG2、HEBP2、SLC16A10、PRDM6、KIF27、PGBD4、ATXN7L3B、SNX30、SHISA3、SYTL5、NBPF15、PCP4L1、NBPF16、PPP5C、NBPF10、USP32、ALDH1L2、SAMD4B、ZC3H6、TCTE1、DARS2、ARL4D、MAP1LC3A、SPSB4、DKK3、PINK1、RBM8A、GLUD1、AGR2、ARL14EP、FRRS1L、BNIP2、ZNF529、GRB10、PTCD2、ADAMTS4、CCND2、C21orf59、GTF2I、HTR1F、MKLN1、CSMD2、TMEM245、H1F0、MEGF6、SLC17A9、KHNYN、MTHFSD、HOGA1、JPH4、CEP97、TRPM6、RASA4、PRPF38A、GPN2、TARS、SCO1、DRD2、PLXDC1、PRAMEF3、CDR2、FOXO6、KCNS2、USP6、CCDC137、BSND、CERS6、PMEPA1、VEPH1、MTIF2、ITGB3、RAB3D、IRAK2、TMEM155、NUP153、SLC22A15、ZNF621、PDDC1、FOXP1、NDNF、C17orf82、FOXP4、NRG2、SERINC3、SLC25A46、FAM92B、EVI5L、PER2、APOL6、TEX9、SMPD3、LPP、PPP1R9B、RBM20、SPN、PRKCB、CDC42EP2、PATE3、SLC25A47、CATSPER2、POTEI、SYT1、KCNN3、SCD、ZBTB47、NCR3LG1、CHST3、CNPY3、ASAH2B、EXOSC10、SCN1A、

PRAMEF22、RABGAP1、DBNL、PLS3、SNRNP200、XPO4、SLC15A4、EXTL2、ITCH、LRP6、RAB40A、CREB1、OTUD3、JAKMIP2、UBE2J1、DNAJB7、SLC7A1、GPR158、ZFP69B、PTPN18、MYCBP、PANK3、DGKH、ARHGAP11A、OR2W3、RC3H1、C6orf89、SRGAP1、ATP8B4、ZC3H12D、TMTC2、LAMB4、GPR111、PQLC3、RNF144B、ZIC5、GLCE、DCUN1D1、RPL37、TMEM104、LAT、EIF3A、TXLNG、ACVRL1、GPRASP1、SLC8A1、AK7、ENTPD3、CHD2、ARHGEF40、TSPAN9、ODF2L、ZNF652、FADS1、CDC42BPA、CTBP2、BACH2、PRKAB1、ARNT2、PHACTR2、CADM3、FBXL2、ADCYAP1R1、ZNF710、DDX52、ZFYVE20、SP8、C6、PTPRJ、RCAN3、BTAF1、SLC24A4、KIAA0930、PARPBP、PBLD、IFITM5、RP11-17M16.1、TBC1D26、ANKRD22、SASH1、BCOR、VMP1、FAM117B、GOLGA8G、PLCXD1、CHURC1-FNTB、CSGALNACT2、ZRANB3、DYNLL2、MFSD1、RORA、STON2、C1GALT1、ANKRD33B、RND2、SLC9A1、BCL9L、FAM102B、NABP2、SYNGR1、KRIT1、MBTPS2、ZNF415、GPN1、CD58、C7orf61、ONECUT2、RCAN2、DAZAP2、FASTKD2、JPH2、GPSM2、SH2D1B、ST8SIA2、TSPAN6、FAM179B、NHEJ1、ZNF280B、ARHGAP10、RCC2、CHERP、TBC1D4、ARHGAP42、ZNF691、FAM76B、ZNF260、TTC3、TBC1D8B、M6PR、ZNF236、SCUBE3、GTF3C2、KIAA1324、HSPA6、ZNF704、TNR、KLC4、SETBP1、CNDP1、APOL1、FBXW11、LHFPL4、LIPH、RCOR1、TMEM2、PTPRB、ITGB8、FAM126B、ARHGAP22、TAF5、TNFSF14、P2RX1、KANSL3、NRP2、KBTBD6、C1orf158、PLEKHM1、CALN1、TPCN1、NBPF1、JMJD1C、FFAR4、TLL2、DIRAS2、SORD、FAM110C、FAM135B、GRIK3、NBPF20、GRIN2B、GPR37L1、NHS、PFKFB2、CCDC141、IPCEF1、TLCD2、CSGALNACT1、IKZF3、BSN、ADAMTS13、DDX11、SLC7A14、NFASC、NPTXR、NT5C1A、TGM2、LRRC15、AR、WDR65、RP11-770J1.4、XKR7、NPAP1、ZDHHC8、GABBR2、CHD5、ZDHHC15、MKL2、EDEM3、ABR、HOOK3、TTLL12、MLEC、HEG1、RABGEF1、CAMKK2、BHLHE41、H6PD、CLSTN2、AHCYL2、PHIP、OLA1、C20orf112、TAF5L、CLEC5A、RASAL2、SLC25A37、TMEM221、ECM2、NBEAL1、MAPK13、C5orf63、PTPN14、BTN2A2、KAT7、C6orf223、RIOK3、GOLGA3、CYP4F3、PEBP1、MTTP、LRIG2、NBPF11、SMUG1、AC005609.1、GRK1、CHP1、CNIH4、PIGN、RPL10A、ZNF280D、DIO2、THAP1、ZNF490、ZBTB5、COLGALT2、SH2B3、CYP7B1、EMR2、SCIN、TPH1、PRR18、AKR1C2、CD109、HS3ST3A1、PTCD3、MAP9、FAM71F2、NFAT5、EPOR、ZNF19、NICN1、FUT11、ANKRD20A3、TMEM233、USP18、ADCY6、NARG2、AMOTL1、PDE10A、GLIPR2、ZNF451、PDHA1、ERBB3、RDH13、ATG4C、DGKI、KLHDC10、KCNMB3、ANKRD20A4、ARHGEF11、B3GAT2、BLOC1S5、RALGAPB、THSD4、KLHL21、MCHR1、DENND2C、CHL1、ARL2、JAM2、CD59、BMF、PALM2、ME2、ARSB、PPP6R3、COL6A3、EMCN、FBXL3、TNFAIP2、ZNF629、BEND6、SLC45A2、GOLGA6D、GOLGA8J、FAM168B、RPS6、PKN2、HLF、CCDC90B、PCDHB16、NPR1、ACACA、C1QL3、MYO9B、TMEM127、TRIM66、GPR35、SRGAP2、DCAF16、PDK3、QKI、IGF2、PGAP1、ZNF592、C2orf15、MRPL30、ZNF573、PDXK、NUDT5、RAB30、FAM105A、

MED12L、BNIP3、TRPM1、C10orf2、TMEM169、SYN3、C1orf198、MGAT5、SATB1、ATG4B、NSD1、CEP78、RAB22A、CCDC50、GPT2、PPP1R3G、DNAJC18、TMEM242、HS3ST1、APEX2、TMEM231、CTSO、ELF1、IFRG15、CDH19、ANKRD63、UBE2V2、EML1、SCIMP、PRRG3、ZNF202、PTTG1IP、PCGF5、SLC39A9、SYNCRIP、MED8、ANXA11、NOVA2、RNF111、KIAA1147、ZFYVE26、MAN2B2、NCKIPSD、RAB21、MED21、PLXDC2、YIPF4、FLNB、PPP2R5C、SDK2、DGKB、FAIM2、MARVELD1、RASEF、KCNQ3、LRRC8A、ZNF672、GLP2R、MUC6、FAT3、ARHGAP19、RTN3、IL17REL、ARHGAP19-SLIT1、TENM1、ZNF324B、CXorf36、CPLX2、RIC8B、FIGN、DPF2、FKTN、PLXNA2、PAX7、AL627309.1、ZNF445、SLC30A2、TRIM71、SYT6、C10orf105、MED7、KRT74、NTSR1、PLCD3、ERN1、MAFK、PCDH19、NBPF12、SRRM2、INMT、ERC1、SLC24A2、C17orf103、GPR155、TNS1、IQSEC3、CDHR3、NOS1、COL11A2、SNED1、SIPA1L3、TAF8、PIANP、RGS6、CTCF、SHISA6、FIBCD1、PYGB、DAPK1、CMKLR1、ZNF436、KIF1B、SRRM4、PDGFRB、DCAKD、SNX29、KIAA0556、MAPK10、TSPAN33、CLMP、C10orf53、AL590483.1、DBH、PCDH12、IYD、DEPDC5、CENPM、SCN2B、SPEG、KIAA2022、HOXC12、MAPKBP1、FLJ14816、FOXO3、SPECC1L、IFNLR1、TMPRSS4、MYO3B、DAGLA、FBLIM1、PDE11A、CNGA3、FAM155B、AKAP10、TBC1D10B、PDXDC1、ADAM19、TTBK1、TRIM67、FAM222A、ZNF736、PTPN11、SCN4A、ABCC1、C1QTNF7、DNAJC6、PCBP4、CHRNB2、PLEKHN1、SLC9A5、TBX4、GPR56、ARMC5、APC2、STAC、PARD3B、SLC6A17、NDST1、APLN、SAMD12、NOX5、NSG2、EMID1、SPIRE1、CRY2、CD84、PIAS3、IGSF9B、PDE4C、ATP8A1、CRKL、HNF4A、ATP5E、MINOS1-NBL1、NRP1、SHC2、TAPBP、NBL1、FAM83G、HMGN2、P2RY6、TGFB2、MDGA1、PODXL、APOL2、ZBTB34、KMT2D、IQCE、EP400、TTC7A、KCTD15、EGFR、PPP1R10、GXYLT1、CXXC4、FAM196B、RNF11、TRAK1、CCL1、ATP6V1B2、INHBA、ZKSCAN2、IL13RA1、MECP2、EPB41L5、MFN1、KIF26B、USP20、PPP1R3C、QPCTL、NEK9、SNN、NUDCD1、RSPO2、HRH1、LCOR、PCGF2、POU2F1、RAPH1、TANC2、DSTYK、TEF、DENND5B、INSR、TMEM107、WARS、NAT8L、P2RY2、POLR2F、STK35、MYEF2、MYO5A、GDPD1、SP1、CCDC88C、SETX、MNT、SPAG9、ZZZ3、ELL、CC2D1B、PLBD2、CLINT1、ZNF850、NSF、SPTBN2、STK17B、LIMK2、TIAL1、TMOD3、CDK6、ZBTB37、BACE2、ITGA1、APH1B、DHX37、PIGL、SAMD4A、ZNF793、ZNF570、GRAMD1B、KLHL3、TBL1X、AAK1、MARCH6、MTMR3、FGF2、USP8、UCHL5、EIF4E3、TMOD2、TLK1、CACNB4、DNAH11、SCRG1、FAHD1、GIMAP6、NKPD1、PTPN4、EXOC2、PSD3、MRPS36、ZNF431、DYNC1LI2、EBF3、SURF6、FAM179A、LSAMP、AL117190.3、TMED8、TAS2R5、TIMP4、ZNF417、KLF9、ZNF20、ZNF749、TLN2、ZBTB8B、TMEM120B、CHRM3、TREM1、GOLGA6C、PDE8B、MGLL、CDAN1、E2F2、ANKRD12、RALGPS2、WSCD1、ACSF3、KIAA0368、SHE、TOLLIP、SLFN5、HIP1、TIGD6、EFCAB6、G3BP2、UMPS、UACA、AP1S3、TAF9B、GNA12、FSTL4、FAM120B、MTL5、USP40、KCNH5、SRI、NAPEPLD、

RFX7、CRCP、GOLGA8H、GBP4、SMAD3、LOH12CR1、ATP6V0A2、ATP8A2、YOD1、FOSL2、KATNAL1、C7orf60、ANKRD46、KLF3、HELZ、RNF216、PI4K2B、TCEANC2、HGSNAT、CLUAP1、TBX5、HDAC4、GPRC5B、MOB3B、MYO18A、STARD13、LL22NC03-63E9.3、PTCHD4、FAM199X、USP14、LOX、DLC1、FASTKD1、BMPR1A、AASS、TUBB、AQR、RFX3、TBC1D20、DNAJB5、TCHP、TMEM108、ARID3A、KIAA1033、NOL11、C11orf54、BAALC、NR2C2、TATDN3、C9orf69、FOXN4、ZNF667、USP9Y、GLRA2、TCF19、ZNF497、SLC19A1、ST13、KIF6、ID4、C17orf51、STX11、KIAA0141、AGO1、DYRK3、ABT1、TRPV3、DUSP7、UCK2、UBE2J2、AC007040.11、RNF19B、PPM1A、BMP8A、ZBTB21、ZNF696、COL13A1、CCNL1、DBT、TLX1、NOL6、TEX14、CDCP2、MPRIP、LRP8、STXBP5、MAVS、NSFL1C、USP15、ATP5F1、HHIPL1、AP5M1、NUDCD2、CENPA、TIAF1、DNAJB13、RPL37A、CSTF1、PSMF1、MYSM1、CEP350、ZBTB17、LPHN3、ST3GAL1、RBM12、PDIK1L、GOLGA8A、PLEKHM3、PHF7、SFMBT1、KLHL24、SGIP1、ZFYVE28、ACSL3、FAM81A、SRSF7、FAM46C、DTNA、CLMN、SLC20A2、PLXNA1、POT1、ARHGAP20、CBX6、FPGT、YES1、C17orf75、FGD4、TRPM7、SSH3、PHKA2、PCDH18、IL1RAPL1、DCPS、SBSPON、ARMCX3、CDKN2AIP、RAB3IP、TBL3、GOLGA8B、FCRL5、AC137932.1、KIAA0513、FER、ST6GAL2、ADAMTS15、PARP14、ULBP1、SLC26A9、GFI1B、SOCS5、SLC10A2、PPM1M、GSTM4、GPATCH2、NTRK2、TNS3、ZNF365、CYS1、MYO1D、XCR1、C17orf102、STARD7、ARHGEF9、XKR8、DRP2、KCNA1、ALS2、GOLGA6L10、THSD7A、CYTH1、KRT80、SIAH3、MARCH1、KRT77、RP11-247C2.2、MOB1B、LRRC10、CCPG1、POLR3B、ABCC12、ZNF37A、ANKRD34B、LAX1、EBF4、MARCH9、TEX22、SLC9A3R1、PDGFRA、PLEKHG4B、ERVFRD-1、SYT10、WBP1L、CA13、KIAA0895L、GOLGA8F、ZNF384、SMG5、NCAN、CD209、TAOK1、CATSPERG、ZNF28、ZNF654、NXPE3、GOLGA8N、KIAA1024、CELSR3、FAM98A、LRRC3DN、FZD8、CACNA1E、DNMT3A、ABCF2、WDR52、LZTS1、AMMECR1、FNTB、PAX5、ARHGAP17、FLYWCH1、SLC30A8、TRIM37、CDC42BPB、BAZ2A、FLT1、MDGA2、CDH5、ZNF681、KCNAB2、DNMBP、GPRIN2、DCHS2、TRIO、HLTF、GOLGA6L9、GOLGA8O、FCF1、KCNMB1、TNFSF15、ISY1-RAB43、EREG、GOLGA8M、CCNF、KCNC1、ABCA13、CCDC144A、DPP10、ZFR2、GNE、FOXI2、EPS15、PIK3IP1、SNX19、WNK2、RGS7BP、ANKS1A、KIAA1429、BMP3、MFSD6、CASP14、ZNF594、CNIH3、LCP2、PRLR、LPAR4、IRGQ、TRIM68、TCEANC、AGO4、ALDH1L1、ASAH2、GOLGA8I、GABRG1、CDR2L、PROSC、WNT9A、RGS12、CRMP1、PLEKHA2、PLCL1、OCLN、IFNGR2、UTS2、JARID2、PRX、FAM63B、KIAA0430、CADM2、ZBTB46、ZNF609、C22orf29、DSC1、ZNF546、GRIA1、EXOC6B、ZFP41、DRAXIN、SLFN11、TEX15、SPHKAP、RHOBTB3、C10orf90、EMC10、EFCAB13、LIPN、RASSF8、FAM65B、TMEM234、TRIM2、LZTS2、TUBB6、GFRA2、PREPL、FAM102A、N4BP2、ZNF660、PRKG1、BMP2K、MOGAT2、CAPZA2、VSTM5、RP13-996F3.5、PTGER3、CCL22、FBXL7、KIF3C、RIPK1、GBF1、GPR173、ARID4A、

CTNNA3、RBM22、NFIA、KCNJ3、SLC36A2、PRKACA、EIF5、ARHGAP32、TDRD6、KIF21A、SLC46A3、POU6F2、KIF14、ATRN、FOXP2、ICAM1、NUP98、ADAM28、SLC39A14、LHX6、GRM5、SCARF1、HCFC1、ZFYVE1、GOLGA8R、FA2H、ATE1、C3orf58、LUZP2、MGAT3、STX1A、KCNA6、ZNF75D、CD96、ABCG1、GOLGA8K、ANKRD62、SPATA13、KLF7、RAB31、PHF17、BHLHE40、ZXDA、CCNI、ETV5、FGFR1、STARD10、ARFGEF2、MAFF、CPD、FAM129A、GPR64、AFF4、ZRANB1、GPR126、TMEM123、SGK1、ALG10B、CYP20A1、TEX30、MAPK14、LHX4、PAICS、GPR50、GIGYF2、SLC7A2、FAM8A1、HNRNPA1、DOCK4、LRRC3、ZXDC、BTD、ABL2、DSC3、ZKSCAN3、CSTF2T、ELP5、PRKCI、TPM3、RAP2A、MTF1、STOX2、PDK1、CDK14、CCNY、RIMKLA、DENND5A、FAR1、KPNA4、IGFBP5、LRRC8B、DCBLD2、ACER3、TRIM14、TBC1D19、GMEB1、EOGT、EDEM1、SDC2、CMTM4、GID4、RNGTT、COMT、CD2AP、STEAP3、TRIM58、IDS、ETF1、CELF1、LGALS8、TFDP2、GMPS、SP3、ISPD、POLR3D、TMTC3、SPRTN、TRIM38、TGOLN2、ADD2、GJA9、KIAA1958、ADIPOR2、CLDN19、STX4、MAGI2、COL8A1、PTAR1、STXBP1、C21orf2、MCTP2、GNB4、ZNF516、TMTC1、FAM126A、ERAP2、MCFD2、MCC、RALGPS1、METTL8、C7orf73、BTBD7、CHDH、MAOA、ZNF321P、ARNTL2、CNR1、CDS2、KIF1A、FLRT2、TMEM98、NUDT16、RBBP4、GPLD1、VWDE、AHRR、MAP3K9、AP5B1、ACAP2、SMARCC1、AP3D1、ENTPD7、TUSC3、AGPAT5、CTBS、SH3BP2、GDI2、ZNF446、EXPH5、MAP2K6、SRA1、SMIM8、WDR41、ZNF562、PAGR1、ZNF10、TSPAN18、PPP4R1L、PARD6G、PPP1R11、KPNA6、ZNF224、FAM212B、CLCN4、SARM1、NFATC2IP、RAB11FIP4、WIPF2、LRRC27、RCL1、C16orf58、CDYL2、TTC9、NDUFAF3、NAB1、DAG1、PSMD11、TRIM72、ZMIZ2、RBBP5、NUP155、KIAA0319、PIFO、RAB3C、USP13、TYW5、SP110、TMEM19、GGA2、TMCC1、KIF11、PPARA、DCAF5、MTAP、TMX1、PRR3、C1orf95、ATXN3、GPD2、NHLRC2、LUZP1、SLC38A1、ZNF324、MPC2、PCYOX1、CORO2A、ENTPD1、PURA、REEP5、ATP6V1C1、INTU、DNAJC5、SLC48A1、HGFAC、UGGT1、PSME3、ILDR2、ALDH3A2、FAM3A、FASTKD5、TRAPPC9、ARIH1、SH3KBP1、RXRB、ATP6V1C2、AGPAT6、FNIP2、AFF2、SIT1、SLC5A12、RBMS2、ORC4、TMEM56、OSBPL3、TPST2、SLC23A2、TNFAIP8、SH2D4A、CAPN5、DNAL1、ZSCAN16、GPR39、MUC13、PHF20L1、GTDC1、SLC9A7、KCNJ5、TIFA、DCP2、PTEN、ISCA2、USP47、SNX2、NLGN2、PDE12、GGACT、NXPH3、PTPRD、CCDC153、SLC1A1、ZC3H8、VAMP4、OARD1、MLXIP、USP6NL、C11orf58、CFD、CLN8、TRPM3、NOA1、EIF2AK2、FNDC3B、C18orf21、AGO3、TLR4、TMEM106B、LNPEP、TENM4、TMC7、XRRA1、FZD5、MXRA7、ZNF514、RAB1A、DDHD1、BHMT2、HNRNPUL2、SCAND3、CLYBL、TMEM200C、DGCR6L、HIST1H2BD、TMEM55A、NRDE2、INSL4、TBC1D1、KCTD20、MAP1LC3B、RBBP8、PHEX、COPZ1、MAPRE2、ANKRD9、C20orf144、SEMA3A、SRCAP、ANKRD49、CECR2、PLAC8、ADARB2、CD55、DCLK1、AVPR1A、GMPPB、R3HDM1、ADARB1、SNX16、NSL1、CYLD、FXN、ACTN2、ABI2、

SPPL2A、CENPL、PTBP2、PPM1L、FBXL20、TLN1、P2RX7、MBD3、TFAP2B、PPIP5K2、PRSS21、NDUFS1、CD38、FRS2、RP11-47I22.3、PTCHD1、MRPL2、CISD1、USP37、MFSD9、SPATA33、ZKSCAN4、HAUS5、ZBTB40、KIAA1045、FAM120C、CTNND1、SF3A1、EFCAB11、UBA6、ICK、TMEM220、HSDL2、AFF1、CTH、FAM105B、NCOR1、GNL1、ZNF805、FRMD4A、SFT2D3、CTNNBIP1、ARRB1、NECAB3、GCNT1、RAB14、CCDC77、EIF4EBP3、TXNL1、UPP1、PDE4DIP、FRK、ZNF468、ESYT2、RPL13、MSH5、HEXA、MCMBP、HSPA4L、MLH3、PRMT3、SGPL1、GGCX、UQCC2、FAM104A、SLC33A1、UBE2T、ERBB2IP、FBXW2、QDPR、CCSER2、WDR33、ADAMTS5、CKAP2L、KIAA1377、ZNF701、PPP1R12A、IL20RA、FLT3、ZNF117、ERG、ENDOD1、ZCCHC9、FAM26E、MXD1、GPR180、FGFR1OP、CEP57L1、INSIG2、CCDC149、TNPO3、RNF170、SMC2、OTUD7B、SENP1、MBD2、ANTXR1、PDHX、MRGPRF、N4BP3、TMEM110、ARFGEF1、C11orf74、DCAF8、RYR2、AK1、STRIP1、TFCP2L1、C19orf70、TAF12、WDFY2、TMBIM4、NEDD4L、MFAP4、C3orf62、PKIA、ERCC6、GNB1L、C11orf48、NAGS、DEPTOR、GDF5OS、EMC3、LRRC47、MTO1、AP2B1、FUT10、LMOD1、RANBP17、HELLS、RBFA、C3orf14、SLC29A4、PHF21A、TBL1XR1、MRRF、TMEM241、PLEKHG3、MGAT4A、TUSC2、MYPN、VSTM4、SMAP1、RHPN1、RAP2B、WRN、TRIP4、PIK3C3、YTHDC1、FKBP9、WDR37、ACADSB、DOCK5、CBX5、ZNF670、FAM114A2、CXorf23、ACAD11、MCM3AP、ZBTB44、CNKSR3、CREBRF、OSTF1、MAGIX、BOD1、SMAD2、DDX19B、UROS、SFT2D2、MRPS10、DDX18、SOCS7、AKT3、ENSA、SMARCE1、CEP41、TRIM13、ZNF780B、MLPH、SERPINA4、TTC33、PPM1H、FXR1、ALG5、SEPHS1、TTF2、KCTD16、SLC11A2、HNRNPD、C1orf21、RBM12B、CCDC171、MTPAP、FAF1、SLC22A3、TCEB3、C7orf25、CHKA、ANKIB1、ZNF326、WDR3、MRPL3、FAM122A、SKP1、HTRA1、REST、RAB11B、SLC35C2、LRPAP1、INTS8、PON3、XRCC3、CYTH2、RBM23、ZFP62、NGDN、ARFRP1、UBE2R2、THBS2、ATP1B2、SMIM7、C2orf68、RPAP2、PON1、KCMF1、CTSB、TXNDC17、ORC1、PGBD1、MRPL17、METTL14、KDM5B、TRAF4、SUSD1、RPS6KA5、NPC2、FAM151B、PIK3CA、KNTC1、HLA-A、ZNF554、JDP2、ZNF526、HPX、C12orf5、CPE、FOCAD、ASPSCR1、SYT7、CASD1、MRPL51、BTBD9、FTO、LITAF、F10、LYRM4、MAPK6、TMBIM6、PSMB5、TRIM27、PLA2G12A、GLG1、TCF21、FAIM3、BCAS3、C19orf47、RWDD1、TMED7、TSPAN14、RBM4B、PTDSS1、SIK2、HARBI1、KIAA1551、SPICE1、SVIP、GTF2F2、CNGA4、PHKG2、MMAB、CRNKL1、FZD1、QSOX1、ZNF382、RSBN1L、GOSR1、ACSM2A、CNNM2、TMEM184C、BAMBI、GPBP1L1、NCAPH2、C9orf64、FUT4、WNK1、PLEKHO1、RAP1A、WBP11、USP38、CORO7、CRTAP、WBP4、ABRACL、GNG11、PGBD2、YWHAB、F7、LONP2、BNIP3L、SLC22A23、ALG14、ANG、ABCF3、SLCO1B3、ZNF607、GPR65、CDC6、DONSON、ZNF226、LPHN2、MCOLN3、L3HYPDH、ARHGEF5、MED31、CYP2A7、FAM175B、CHML、FHL5、SLC35E2、C14orf119、FUCA2、FARSB、TK2、CHID1、APOPT1、C11orf83、ZNF641、COPS8、KPNA3、MTHFR、ADK、CCNI2、HLA-DRB5、G6PC2、ZNF860、FXYD5、CNGB1、TWISTNB、PSMB7、GPR34、MAP4K4、CDK13、ANKHD1-EIF4EBP3、CHST12、MSH3、MYL12B、AKR1C4、DYRK4、INPP4A、AKT1、LOXL3、EMILIN2、AKR7A2、ZNF107、RBM15B、PRR13、BPIFA3、ATP2B2、ANXA4、HTT、SGSM2、SND1、ACO1、CHD7、IMMT、PANK2、TACO1、OR2A4、G6PC3、TPBG、NAT10、SLC25A32、KIAA0391、ACSM2B、MAGEB10、SLC35D2、PYCR1、AVPI1、CDK12、CYB5R3、CDX2、C3、DYRK2、PPIL4、SLC25A16、CERCAM、ACAD10、PLRG1、LMBR1、METTL24、VLDLR、PCYT2、SMIM12、RWDD2B、CCDC158、HIF1A、HSBP1、OIP5、B3GAT3、RFFL、SRFBP1、LRRC6、AARD、ITGA11、PPP1CC、RNF126、BAG1、SHB、IGSF3、TRIP13、RYBP、TEPP、DOCK7、LMF1、CEP63、DAPP1、SELM、COLEC10、SOD2、MLIP、GDAP2、POLA2、GLUL、TMEM70、FOXRED2、TSC2、AGTRAP、DDX5、CAD、TPD52L1、DR1、PDCD6IP、GATA6、GNRHR、CAMSAP1、HUWE1、LIMD1、ZNRF2、TAF1B、CKAP5、NR2F6、PPIC、HDAC2、BRD9、NBN、CSTF2、RNPEPL1、GLYAT、DGCR14、RPS12、PRSS23、NKX2-1、GTF2B、ZNF579、TACR2、OR7A5、CABP4、NSUN3、GRK5、NUDCD3、TCP10L、C8A、ST3GAL6、HMGCR、SIGLEC14、TPT1、RNF213、TMEM37、ZNF17、NUP188、AC007952.5、DCAF15、NCF1、MS4A2、CYP2C19、NCKAP1、PFKM、CD300C、ANKRD20A1、RAD51L3-RFFL、ZNF626、RP11-210M15.2、TLR8、LRRC2、SLITRK3、ANKRD20A2、METTL22、TTLL2、UBE2QL1、UGT2B4、GABRR2、STRN、ZBTB20、MSH2、MRPL22、MYO1G、IMPA1、C10orf71、CTD-2545M3.6、FGF5、PAX1、GRIN2A、MGAT4C、C16orf72、TCEAL4、RP11-343C2.12、AC106017.1、PAM、AGAP2、KCNJ13、TLK2、NLRP9、RNF214、GINM1、POLDIP2、SHROOM4、BMP10、HLA-DRB1、CLEC18A、ZNF283、SH3TC2、DNAJC10、MALSU1、FNDC5、FAM127A、TCF23、PATE2、SLC25A11、SLC2A4RG、GABRB1、TMC2、ARL6IP4、HJURP、DIRC2、ANGPT4、PRH2、PIGP、SF3B3、MOBP、TM9SF3、ATG7、NUP37、CYR61、CRP、FSTL1、GTF2H5、CLPP、ALDH2、TM2D2、AGFG2、PPL、NBPF24、GPR25、FBXO47、RCAN1、SLA、CNOT7、GRWD1、PDF、B3GALT2、SELPLG、ELP2、SEC23IP、TMEM150C、PCDH8、PDCL、ATP1A3、PLGLB2、SLC10A6、PLGLB1、OTUB1、BID、KLF2、RGS18、PLA2G16、ERCC6L2、GDE1、KY、LRRFIP1、POPDC2、POTED、KNG1、CCT5、CNTNAP5、GSC2、RP13-996F3.4、CERS5、OS9、C14orf23、ZNF70、EXOSC1、C6orf25、CD226、APOB、ACOT2、ABCD2、BTN3A2、SYNPO2、PSMB9、LRRC40、ELF4、NFIB、METAP1、PTPRC、FPR1、DSE、APC、ZNF8、ENPP6、PIK3CG、TBL2、NKAPL、GOLGA6B、CCNO、RBM14、ELK1、WT1、SC5D、LRRC49、NAP1L4、PANK1、LIPG、CDC73、ANKFY1、SLMAP、NRXN3、CRHR2、AGT、KLHDC8A、CUL4A、IL10RA、CACNA1C、XPNPEP2、DNAJC15、AC002472.13、ATG13、PSMB2、PPDPF、PPP1R15B、RNF187、MRVI1、ATP6V1E1、SART1、DECR1、SLC28A1、DCC、CLU、VEGFB、GUCY1A3、BCKDK、PHF19、HSPA14、CACUL1、STARD3NL、SSTR2、CHIC2、FGF10、CLEC7A、ZBTB7C、SLC25A26、KIAA1715、PSTPIP1、COMMD9、CD180、FGL2、SPATS2L、MMP19、XRCC5、ZBTB16、SHC3、CCDC71、HIST1H2BG、MAG、MAP7、TFAM、NUP93、DCUN1D5、EHD3、PTPRA、DENND2D、GHITM、TYRP1、RUNDC1、FUS、CYP2C8、VASN、PRDM16、AREL1、ATP2B1、CTDP1、C1orf27及SCARA3。

作为更优选的基因，可举出选自下述基因中的1个以上基因：FLG2、AIMP2、TGM1、C12orf76、ZNF133、GPANK1、TMEM139、CTD-2330K9.3、PHF2、SAPCD1、CCL8、HABP4、C6orf164、ARL14、SAT1、RFC1、DNAH10OS、TJP2、KISS1、CNBP、TMEM204、RPS21、ANKRD18A、IL1F10、MBLAC1、GOLGA7B、BRMS1、RSAD2、NMRK1、CYP3A5、IAPP、UBE2L6、AC069547.2、MAP3K7CL、CCDC144NL、CTXN2、GYPE、ZBTB25、RGS1、NOP9、E2F6、HIAT1、PPP2R3A、MRS2、OTX2、TMED7-TICAM2、EPN3、SLC9A3R2、AP000867.1、BST1、RNF4、LIMS3、LIMS3L、C1orf115、NADK、TMEM78、C14orf144、SZRD1、SMAD1、GPR3、C8orf86、SLC2A5、ZNF259、ZNF839、C8orf37、FAM3D、BcL2L11、KLF10、CRTAM、C10orf11、EPB41L2、CDIP1、CXCR5、SLC25A48、HYPK、C20orf202、DUSP18、GJB7、RPA1、KCNA5、PIEZO2、GALR1、PPFIA2、MPEG1、IP6K2、CRISP3、CCDC78、VAPB、SNX12、AIDA、CEACAM8、HFE2、CDKN1A、USP50、FAM57B、OLFM3、CDC42EP3、LILRB1、KRTAP10-11、AC022498.1、MED1、ZNF879、SPARC、IL5、CTTNBP2NL、MCM9、HDGF、PCDH15、TMEM186、PLEKHJ1、RAVER2、PRPSAP1、DST、GAL、LINC00998、SMCP、RPGR、NCMAP、TMCO5A、PBRM1、KRTAP5-2、SLC22A16、FLJ27365、PRSS45、RNPS1、FAM222B、AC093677.1、MRPL36、DRD1、CCBL2、PAX8、FCHO2、RHD、SLC47A2、AKNAD1、C16orf54、CTD-2228K2.5、ZNF14、SLBP、CHCHD5、ARHGAP6、RP11-41O4.1、AACS、CREBL2、SLC35E2B、RTP3、FICD、RTN4、CILP2、LDLRAD3、BLNK、CHRNA1、CCDC136、IKZF1、SLC2A2、TMED4、ZNF598、HMGN1、FAM118A、SNAI3、CENPN、ZNF45、POLR1E、SGMS1、MLC1、IP6K3、RAB27B、AP000322.53、TBX19、C10orf40、RBBP9、SLC9A8、GMEB2、AK4、MTDH、RPP14、SCN10A、DHCR24、SORT1、RAB3B、CDADC1、GATAD1、HSPA12A、CCDC43、NDUFA11、C22orf26、LYRM9、HIST1H3A、S100B、GPR12、APH1A、CPXCR1、DNAJB4、AC007431.1、FSBP、LIG1、TNFSF13B、CASP5、RGL4、B4GALT1、IGFBP4、ALDH1A2、KLRC2、INO80、ZSWIM7、KLRC1、ARL2BP、AIFM1、SNAP23、VTI1A、ATP10B、CYB5D1、VSTM2L、KLK7、GPATCH11、WISP3、GPALPP1、PSMG3、TRIM39、ITPKC、CASS4、SULT1A3、RNF20、SULT1A4、DCP1A、CCDC152、YEATS2、CTC-360G5.8、CLDN18、RGS7、CDA、RTBDN、MTERF、FAM103A1、SELV、C10orf113、KCTD2、NRSN1、ALDOB、SYT4、UBAC2、CDRT1、SRPX2、C17orf96、TFAP2E、CHRDL1、KANK4、IDI2、CTD-2162K18.4、MAN2A2、THY1、IL7R、TBC1D13、NEK7、AL391421.1、C11orf52、GATS、MTF2、CPA4、HEY2、SARS2、FAP、SPOCK3、PAQR7、CDIPT、PDE4B、FAM216B、RHOA、WDR59、LYRM1、CBX7、EZR、ASAP3、TBATA、HERC6、PIP4K2C、PPP2R2A、ELAVL1、HPS5、FLJ00104、TNFRSF10B、CCR5、GJA4、APOC4、LFNG、NOV、C9orf84、ABHD15、ME1、GKN2、NFE2L3、UBL4A、AMIGO1、TM4SF1、FAM26D、AKT2、SERPINE3、KIAA0895、FBXO31、GPR55、FAM214B、CCDC93、PPAPDC3、XKR4、FGF11、CERKL、FAM53C、DNAJC3、TMEM63B、C14orf177、PTPRN、MOCS2、NAA50、BVES、PRPF3、SMS、C11orf87、SULF2、CYB561、AL589765.1、CDCA8、ZNF396、OSCAR、TCTA、TOR1AIP1、ERLIN2、C12orf66、RUNX3、C22orf46、RP11-80A15.1、CD5、CHST2、GRAPL、CPLX4、RP11-351M8.1、ANAPC2、HLA-DPB1、ALCAM、MXRA5、CARD8、RNF138、TBC1D10C、KCNH1、ERGIC2、SGPP1、MLANA、ERGIC1、NPY4R、SMARCA1、FBXO16、FAM90A1、PRAMEF8、PLB1、PRAMEF7、LRRC20、KIAA1644、AMBP、PCNA、GPX8、OTOS、GBA、WDR31、ZNF689、TMSB15A、MAPK1、INHBE、GLP1R、ZFAND1、MGAT1、GPR157及BcL2。

作为特别优选的基因，可举出选自BcL2及Smad1中的1个以上基因。

基因表达的抑制可通过例如将使含有CUGACUC的分子发挥作用的细胞和未使所述分子发挥作用的细胞中的基因的表达量进行比较来评价。基因的表达量可通过已知的任意的方法来确定，例如：通过利用了可与编码该基因的核酸分子或其特有片段特异性地进行杂交的核酸的各种杂交法、Northern印迹法、Southern印迹法、各种PCR法等来检测前述核酸分子；通过已知的蛋白质检测方法、例如(但不限定于)利用了抗体的免疫沉淀法、EIA(酶免疫测定，enzyme immunoassay)(例如，ELISA(酶联免疫吸附测定，emzyme-linkedimmunosorbent assay)等)、RIA(放射免疫分析，radio immuno assay)(例如，IRMA(放射免疫测定，immunoradiometric assay)、RAST(放射过敏原吸附试验，radioallergosorbenttest)、RIST(放射免疫吸附试验，radioimmunosorbent test)等)、Western印迹法、免疫组织化学法、免疫细胞化学法、流式细胞术等来检测该基因所编码的蛋白质。

一个方式中，含有CUGACUC的核酸分子显示出类miRNA作用，或生成显示出类miRNA作用的分子。类miRNA作用典型而言指miRNA所诱导的序列特异性的RNA的分解或翻译抑制，包括成熟miRNA对从与种子序列(自5’末端起第2～8位的序列)互补的mRNA的翻译的抑制、及存在于该mRNA的3’末端的多聚A尾的分解所导致的mRNA的分解促进。

含有CUGACUC的核酸分子的长度没有特别限定，例如，可以是10～5000个、12～3000个、13～2000个、14～1000个、15～800个、16～700个、17～600个核苷酸长度等。

含有CUGACUC的核酸分子可以是单链或双链，另外，CUGACUC序列的部分可以形成双链，也可以不形成双链。含有CUGACUC的核酸分子可以是单链、且CUGACUC序列的部分形成双链，这种情况下，可在CUGACUC序列的3’侧或5’侧、优选3’侧具有环(loop)。含有CUGACUC的核酸分子还可在自5’末端起第2～8位的位置具有CUGACUC。

优选方式中，含有CUGACUC的核酸分子为选自单链成熟microRNA、双链成熟microRNA、pre-microRNA、pri-microRNA、microRNA模拟物(microRNA mimic)、及表达它们中的1种或2种以上的载体中的miRNA相关分子。CUGACUC序列可存在于microRNA的5’臂(microRNA-5p)，可存在于3’臂(microRNA-3p)，也可存在于环部分(Loop-miR(Winter等，Nucleic Acids Res.2013；41(10):5503-12))。优选方式中，CUGACUC序列存在于microRNA的5’臂。

microRNA模拟物是模拟内源性microRNA的功能的核酸分子，在本技术领域中是众所周知的(例如，van Rooij和Kauppinen,EMBO Mol Med.2014；6(7):851-64、Chorn等，RNA.2012；18(10):1796-804)。microRNA模拟物可包含化学修饰，也可相对于内源性microRNA而言变更核苷酸序列。化学修饰可包括后述的各种修饰。化学修饰优选为对microRNA模拟物的包含CUGACUC序列的部分(向导链)向AGO的加载的不良影响少的修饰。作为优选的化学修饰的非限定例子，例如，可举出2’氟修饰、2’-O-甲基修饰、2’-O-甲氧基乙基修饰、LNA、硫代磷酸酯键、吗啉基、PNA等。microRNA模拟物可具有与内源性microRNA(例如，pre-microRNA)相同的核苷酸序列，也可具有在内源性microRNA的核苷酸序列中具有1个或2个以上的核苷酸的缺失、取代、添加的核苷酸序列。另外，microRNA模拟物可以是双链，也可以是单链，在双链的情况下，可具有1个或2个以上的单链部分。

特定的优选方式中，含有CUGACUC的核酸分子可包含序列号2(mature-mir-345-5p)、或序列号3(pre-mir-345)的核苷酸序列。

特别优选的方式中，含有CUGACUC的核酸分子为选自hsa-miR-345的单链成熟microRNA、双链成熟microRNA、pre-microRNA、pri-microRNA、microRNA模拟物、及表达它们中的1种或2种以上的载体中的hsa-miR-345相关分子。

本公开文本中的核酸分子可含有非修饰核苷酸及/或修饰核苷酸。本说明书中，有时将非修饰核苷酸及修饰核苷酸统一简称为“核苷酸”。非修饰核苷酸是指天然存在的构成DNA、RNA的核苷酸、即由核酸碱基(腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶)、糖(核糖、脱氧核糖)、和磷酸基构成的核苷酸。由非修饰核苷酸构成的非修饰核酸分子中，相邻的2个非修饰核苷酸之间通常经由磷酸二酯键而将一个非修饰核苷酸的3’位与另一个非修饰核苷酸的5’位连结。一个方式中，非修饰核苷酸为非修饰核糖核苷酸，非修饰核酸分子由非修饰核糖核苷酸构成。

修饰核苷酸是指在非修饰核苷酸中含有化学修饰的核苷酸。修饰核苷酸可以是人工合成的核苷酸，也可以是天然存在的核苷酸。修饰核苷酸包含其核酸碱基、糖、骨架(核苷酸间的键合)、5’末端及/或3’末端进行了修饰的核苷酸。修饰核苷酸不仅包含上述部位中的任一者进行了修饰的核苷酸，也包含上述部位中的二者以上进行了修饰的核苷酸。

作为针对核酸碱基的修饰，不受限定，例如，可举出2,4-二氟甲基苯基、2,6-二氨基、5-溴、5-碘、2-硫基、二氢、5-丙炔基、及5-甲基修饰、脱碱基等。另外，作为修饰核酸碱基，不受限定，例如，可举出黄嘌呤、次黄嘌呤、肌苷、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤及鸟嘌呤的6-甲基衍生物及其他烷基衍生物、通用碱基、腺嘌呤及鸟嘌呤的2-丙基衍生物及其他烷基衍生物、5-卤代尿嘧啶及5-卤代胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶及6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代、氨基、硫醇、硫代烷基、羟基及其他8-取代腺嘌呤及鸟嘌呤、5-三氟甲基及其他5-取代尿嘧啶及5-取代胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、无环核苷酸(acyclonucleotide)、去氮嘌呤、嘌呤及嘧啶的杂环取代类似物、例如氨基乙氧基吩噁嗪、嘌呤及嘧啶的衍生物(例如1-烷基衍生物、1-链烯基衍生物、杂芳环衍生物及1-炔基衍生物)及其互变异构体、8-氧代-N6-甲基腺嘌呤、7-二氮杂黄嘌呤、5-甲基胞嘧啶、5-甲基尿嘧啶、5-(1-丙炔基)尿嘧啶、5-(1-丙炔基)胞嘧啶、4,4-乙醇胞嘧啶、非嘌呤碱基及非嘧啶碱基、例如2-氨基吡啶及三嗪、无碱基核苷酸、脱氧无碱基核苷酸、倒位(inverted)无碱基核苷酸、倒位脱氧无碱基核苷酸等。

作为针对糖的修饰，不受限定，可举出：2’位的修饰，例如，2’-O-烷基修饰(例如，2’-O-甲基修饰、2’-O-乙基修饰等)、2’-甲氧基乙氧基修饰、2’-甲氧基乙基修饰、2’-脱氧修饰、2’-卤素修饰(2’-氟修饰、2’-氯修饰、2’-溴修饰等)、2’-O-烯丙基修饰、2’-氨基修饰、2’-S-烷基修饰、2’-O-[2(甲基氨基)-2-氧代乙基]修饰、2’-烷氧基修饰、2’-O-2-甲氧基乙基、2’-烯丙基氧基(-OCH

本公开文本中，烷基包括饱和脂肪族基团，其包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷(脂环式)基(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代环烷基。一部分方式中，直链或支链烷基在其骨架中具有6个或小于6个的碳原子(例如，关于直链，为C

本公开文本中，烷氧基包括与氧原子以共价键形式连结的取代及非取代烷基、链烯基及炔基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。取代烷氧基的例子包括卤代烷氧基。烷氧基可被例如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸盐/酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基及脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯基、硫酸盐、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨基磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族部分或杂环式芳香族部分取代。卤代烷氧基的例子没有限定，包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。

本公开文本中，卤素包括氟、溴、氯、碘。

作为修饰骨架，不受限定，例如，可举出硫代磷酸酯、硫代磷酸-D-核糖体、三酯、硫代酸酯、2’-5’键(也称为5’-2’或2’5’核苷酸或2’5’核糖核苷酸)、PACE、PNA、3’-(或-5’)脱氧-3’-(或-5’)硫基-硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷硒酸酯(phosphoroselenate)、3’-(或-5’)脱氧次膦酸单酯、硼烷磷酸酯、3’-(或-5’)脱氧-3’-(或5’-)氨基氨基磷酸酯、氢膦酸酯、膦酸酯、硼烷磷酸酯、氨基磷酸酯、烷基或芳基膦酸酯及磷酸三酯修饰、烷基磷酸三酯、磷酸三酯基磷键、5’-乙氧基磷酸二酯、P-烷基氧基磷酸三酯、甲基膦酸酯、吗啉基等、及非含磷键、例如碳酸盐、氨基甲酸酯、甲硅烷基、硫、磺酸酯、磺酰胺基、甲缩醛、硫代甲乙酰基(thioformacetyl)、肟、亚甲基亚氨基、亚甲基甲基亚氨基、亚甲基亚肼基、亚甲基二甲基亚肼基及亚甲基氧基甲基亚氨基等。

作为5’末端及/或3’末端修饰，例如，可举出向5’末端及/或3’末端加帽、5’末端及/或3’末端的磷酸基的修饰、例如[3～3’]-倒位脱氧核糖、脱氧核糖核苷酸、[5’-3’]-3’-脱氧核糖核苷酸、[5’-3’]-核糖核苷酸、[5’-3’]-3’-O-甲基核糖核苷酸、3’-甘油基、[3’-5’]-3’-脱氧核糖核苷酸、[3’-3’]-脱氧核糖核苷酸、[5’-2’]-脱氧核糖核苷酸及[5-3’]-二脱氧核糖核苷酸等。作为帽部分的非限定例子，例如，可举出无碱基核苷酸、脱氧无碱基核苷酸、倒位(脱氧)无碱基核苷酸、烃(烷基)部分及其衍生物、对映核苷酸(mirrornucleotide)(L-DNA或L-RNA)、LNA及包括亚乙基桥联核酸的桥联核酸、键修饰核苷酸(例如PACE)及碱基修饰核苷酸、甘油基、二核苷酸、非环式核苷酸、氨基、氟、氯、溴、CN、CF、甲氧基、咪唑、羧酸酯、硫代酸酯、C

本公开文本中的修饰核苷酸中包含：2’-脱氧核糖核苷酸、2’-O-甲基核糖核苷酸、2’-脱氧-2’-氟核糖核苷酸、通用碱基核苷酸、非环式核苷酸、5-C-甲基核苷酸、含有生物素基、及末端甘油基及/或倒位脱氧无碱基残基的核苷酸、含有空间位阻分子、例如荧光分子等的核苷酸、含有3’-脱氧腺苷(虫草素)、3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、2’,3’-二脱氧肌苷(ddI)、2’,3’-二脱氧-3’-硫杂胞苷(3TC)、2’,3’-二脱氢-2’,3’-二脱氧胸苷(d4T)、及3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、2’,3’-二脱氧-3’-硫杂胞苷(3TC)或2’,3’-二脱氢-2’,3’-二脱氧胸苷(d4T)的核苷酸、具有Northern构象的核苷酸、2’-甲硫基乙基、2’-脱氧-2’-氟核苷酸、2’-脱氧-2’-氯核苷酸、2’-叠氮核苷酸、及2’-O-甲基核苷酸、6元环核苷酸类似物(例如，包含WO 2006/047842等中记载的己糖醇及阿卓糖醇核苷酸单体的核苷酸类似物)、镜像核苷酸(例如，L-DNA(L-脱氧核糖腺苷-3’-磷酸酯(镜像dA)、L-脱氧核糖胞苷-3’-磷酸酯(镜像dC)、L-脱氧核糖鸟苷-3’-磷酸酯(镜像dG)、L-脱氧核糖胸苷-3’-磷酸酯(镜像胸苷))及L-RNA(L-核糖腺苷-3’-磷酸酯(镜像rA)、L-核糖胞苷-3’-磷酸酯(镜像rC)、L-核糖鸟苷-3’-磷酸酯(镜像rG)、L-核糖尿嘧啶-3’-磷酸酯(镜像dU)等)。

修饰核苷酸的非限定例子也记载于例如Gaglione和Messere,Mini Rev MedChem.2010；10(7):578-95、Deleavey和Damha,Chem Biol.2012；19(8):937-54、Bramsen和Kjems,J.Front Genet.2012；3:154等中。

本公开文本的配合物中含有的抗癌剂包括抑制癌症的增殖、浸润及/或转移等的药剂。抗癌剂包括烷基化剂、抗肿瘤性抗生素、代谢拮抗剂、铂制剂、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂、分子靶向药、内分泌疗法药物等。本公开文本的配合物中含有的抗癌剂与本公开文本的配合物所含的、含有CUGACUC的分子不同。因此，本公开文本的配合物中含有的抗癌剂不包含序列号1的核苷酸序列。

一个方式中，抗癌剂包括以BcL2家族分子作为靶标的分子靶向药、例如BcL2家族分子的抑制剂。BcL2家族分子的抑制剂包括例如BcL2家族分子的表达抑制剂、BcL2家族分子的功能抑制剂等。作为BcL2家族分子的表达抑制剂，不受限定，可举出以BcL2家族分子作为靶标的RNAi分子、microRNA、microRNA模拟物、基因编辑用构建体、核酶、反义核酸等阻遏性核酸分子、使它们表达的构建体或载体等。RNAi(RNA干扰)分子表示具有RNAi活性的任意的分子，例如，不受限定，包含siRNA(小干扰RNA)、shRNA(短发夹RNA)、ddRNA(DNA指导的RNA)、piRNA(Piwi-相互作用RNA)、rasiRNA(重复相关siRNA)等RNA及它们的修饰体。作为基因编辑用构建体，不受限定，例如，可举出基于CRISPR-Cas9、TALEN、ZFN等的基因编辑用构建体。基于CRISPR-Cas9的基因编辑用构建体可在同一个构建体中包含向导RNA和编码Cas9的核酸，也可在不同的构建体中包含向导RNA和编码Cas9的核酸。

优选方式中，BcL2家族分子为凋亡抑制性BcL2家族分子。凋亡抑制性BcL2家族分子包括BcL-2、BcL-XL、BFL1、BcL-W等。特别优选的方式中，BcL2家族分子为BcL-XL。认为凋亡抑制性BcL2家族分子通过与凋亡促进性BcL2家族分子(例如，BAX、BOK、BAK等多结构域蛋白质、BIM、BAD、BID、NOXA、PUMA(Bbc3)、BMF、HRK、BIK等仅含BH3结构域的蛋白质(BH3-onlyprotein))之间的相互作用来对凋亡进行抑制。

作为凋亡抑制性BcL2家族分子的表达抑制剂，不受限定，可举出以凋亡抑制性BcL2家族分子、例如选自BcL-2、BcL-XL、BFL1及BcL-W中的分子作为靶标的RNAi分子、microRNA、microRNA模拟物、基因编辑用构建体、核酶、反义核酸等阻遏性核酸分子、使它们表达的构建体或载体等。需要说明的是，BcL-XL、BFL1及BcL-W是分别由BCL2L1、BCL2A1及BCL2L2基因编码的，因此BcL-XL、BFL1或BcL-W的表达抑制剂也可以是以BCL2L1、BCL2A1或BCL2L2基因作为靶标的表达抑制剂。

作为凋亡抑制性BcL2家族分子的功能抑制剂，不受限定，例如，可举出阻遏凋亡抑制性BcL2家族分子与仅含BH3结构域的蛋白质的结合的药剂。作为该药剂，例如，可举出BH3模拟物。BH3模拟物的非限定例子包括ABT-737、ABT-263、ABT-199、WEHI-539、BXI-61、BXI-72、GX15-070、S1、JY-1-106、ApoG2、BI97C1、TW-37、MIM1、MS1及UMI-77。阻遏BcL-XL与仅含BH3结构域的蛋白质的结合的药剂的非限定例子包括ABT-737、ABT-263、WEHI-539、BXI-61、BXI-72、GX15-070、JY-1-106、BI97C1及TW-37。

本公开文本的配合物所含的含有CUGACUC的分子及抗癌剂可以是1种，也可以是2种以上。因此，本公开文本的配合物可含有：1种以上含有CUGACUC的分子、和1种以上抗癌剂。另外，本公开文本的配合物中，含有CUGACUC的分子和抗癌剂可以作为不同的分子存在，也可以存在于同一分子内。例如，本公开文本的配合物可以将含有CUGACUC的分子和抗癌剂作为不同的分子包含在内，含有CUGACUC的分子为核酸分子的情况下，也可以是在同一分子内包含编码含有CUGACUC的分子的核苷酸序列、和编码抗癌剂的核苷酸序列的核酸构建体或载体。此外，本公开文本的配合物将含有CUGACUC的分子和抗癌剂作为不同的分子包含在内的情况下，可在同一制剂中含有这些分子，也可在不同制剂中含有这些分子。作为前者的非限定例子，例如，可举出在同一递送系统中包含含有CUGACUC的分子和抗癌剂的情况等。

本公开文本的配合物含有核酸分子的情况下，该核酸分子可与具有辅助、促进或易化向作用部位的递送的作用的已知的任意递送担载体一同进行递送或施予，也可不介由这些递送担载体而直接进行递送或施予。作为递送担载体，可使用病毒载体或非病毒载体。

作为病毒载体，不受限定，可举出基于腺病毒、腺相关病毒(AAV)、逆转录病毒、牛痘病毒、痘病毒、慢病毒、疱疹病毒等的载体。病毒载体也可以为溶瘤性。溶瘤性病毒载体对于癌症的处置特别有用。

作为非病毒载体，不受限定，例如，可举出聚合物粒子、脂质粒子、无机粒子等粒子状担载体、细菌载体等。作为粒子状担载体，可使用大小为纳米水平的纳米粒子。作为聚合物粒子，不受限定，例如，可举出含有阳离子性聚合物、聚酰胺胺(PAMAM)、壳聚糖(chitosan)、环糊精、聚乳酸乙醇酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid))(PLGA)、聚乳酸己内酯共聚物(poly(lactic-co-caprolactone acid))(PLCA)、聚(β氨基酯)、去端胶原蛋白(atelocollagen)等聚合物的聚合物粒子。脂质粒子包括脂质体、非脂质体型脂质粒子等。脂质体是具有被脂质双层膜包围的内腔的小泡体，非脂质体型脂质粒子是不具有这样的结构的脂质粒子。作为无机粒子，例如，可举出金纳米粒子、量子点、二氧化硅纳米粒子、氧化铁纳米粒子(例如，超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPION))、纳米管(例如，碳纳米管(CNT))、纳米金刚石、富勒烯等。作为细菌载体，不受限定，例如，可举出基于李斯特氏菌、双歧杆菌、沙门氏菌等的细菌载体。

本公开文本的配合物可介由皮肤施用、经皮施用或注射(静脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、动脉注射、输液注射等)而进行全身施予，或者对相关组织以体外(exvivo)或体内(in vivo)的方式进行局部施予。

本公开文本的配合物可利用适合目的的递送系统进行递送。递送系统可包含例如水性及非水性的凝胶、霜剂、复合乳剂、微乳剂、脂质体、软膏、水性及非水性的溶液、洗剂、气雾剂、烃基剂及粉剂等，可包含赋形剂、例如增溶剂、渗透促进剂(例如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪族醇及氨基酸等)及亲水性聚合物(例如聚卡波非及聚乙烯吡咯烷酮等)。一个方式中，药学上可允许的担载体为脂质体或经皮促进剂。

递送系统可包含贴剂(patch)、片剂、栓剂、阴道栓剂(pessary)、凝胶及霜剂，也可包含赋形剂、例如增溶剂及促进剂(例如丙二醇、胆汁酸盐及氨基酸等)、及其他媒介物(vehicle)(例如，聚乙二醇、脂肪酸酯及衍生物、及亲水性聚合物、例如羟丙基甲基纤维素及透明质酸等)。

可用于本公开文本的配合物的递送的方法、系统记载于例如Rettig和Behlke,MolTher.2012；20(3):483-512、Kraft等，J Pharm Sci.2014；103(1):29-52、Hong和Nam,Theranostics.2014；4(12):1211-32、Kaczmarek等，Genome Med.2017；9(1):60等中。

本公开文本的一部分方式涉及含有本公开文本的配合物的组合物(以下有时称为本公开文本的组合物)。本公开文本的组合物除了本公开文本的配合物以外，可含有上述的任意的担载体、稀释剂、递送媒介物、递送系统等。本公开文本的组合物可用于癌症等疾病的处置。因此，本公开文本的组合物可以成为用于处置癌症等疾病的医药组合物(以下有时称为本公开文本的医药组合物)。本公开文本的医药组合物可含有1种或2种以上药学上可允许的添加物(例如，表面活性剂、担载体、稀释剂、赋形剂等)。药学上可允许的添加物在医药领域中是熟知的，例如，记载于全部内容被并入本说明书中的Remington'sPharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)等中。

一部分方式中，本公开文本的配合物及医药组合物可用于处置癌症。癌症包括上皮性恶性肿瘤及非上皮性恶性肿瘤。作为成为处置的对象的癌症，不受限定，例如，可举出脑瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、阑尾癌、大肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、肛门癌、肾癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌、皮肤癌、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等。癌症可以存在于任意的部位，例如，脑、头颈部、胸部、四肢、肺、心脏、胸腺、食道、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)、大肠(结肠、盲肠、阑尾、直肠)、肝脏、胰腺、胆囊、肛门、肾、输尿管、膀胱、前列腺、阴茎、精巢、子宫、卵巢、外阴、阴道、皮肤、横纹肌、平滑肌、滑膜、软骨、骨、甲状腺、肾上腺、腹膜、肠系膜、骨髓、血液、血管系统、淋巴结等淋巴系统、淋巴液等。

特定的方式中，本公开文本的配合物及医药组合物可用于处置表达BcL-XL的癌症。优选方式中，癌症中的BcL-XL过量表达。某癌症是否表达BcL-XL、或是否过量表达BcL-XL可通过文献等而知晓，或者可通过检测构成该癌症的癌细胞中的BcL-XL的表达来确定。BcL-XL的表达可通过已知的任意的方法、例如下述方法来确定：例如，通过利用了可与编码BcL-XL的核酸分子(Bcl2L1)或其特有片段特异性地进行杂交的核酸的各种杂交法、Northern印迹法、Southern印迹法、各种PCR法等来检测前述核酸分子；通过已知的蛋白质检测方法、例如(但不限定于)利用了抗体的免疫沉淀法、EIA(例如，ELISA等)、RIA(例如，IRMA、RAST、RIST等)、Western印迹法、免疫组织化学法、免疫细胞化学法、流式细胞术等来检测BcL-XL。另外，癌细胞中的BcL-XL的过量表达有时是由Bcl2L1基因的扩增导致的，因此，可将Bcl2L1基因的扩增作为BcL-XL的过量表达的1个指标。已有报道在膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、肺癌、胃癌、子宫癌等中观察到Bcl2L1基因的扩增(Campbell和Tait,OpenBiol.2018；8(5):180002)。

表达BcL-XL的癌症也可以对BcL-XL的抑制呈抵抗性。BcL-XL的抑制包括BcL-XL的表达抑制、BcL-XL的功能抑制等。某一癌症对BcL-XL的抑制呈抵抗性是通过文献等而知晓的，或者，可通过使BcL-XL抑制剂作用于该癌组织或癌细胞、评价其效果等来确定。例如，在如下情况下，可确定作为评价对象的癌组织或癌细胞对BcL-XL的抑制呈抵抗性：BcL-XL抑制剂针对作为评价对象的癌组织或癌细胞的效果小于对BcL-XL抑制剂呈敏感性的组织或细胞(阳性对照)的情况、以及、为与对BcL-XL抑制剂呈抵抗性的组织或细胞(阴性对照)同等程度以上的情况。作为对BcL-XL抑制剂呈敏感性的细胞系，不受限定，例如，可举出H358、H838、H1975、AsPC-1、BxPC-3等，作为对BcL-XL抑制剂呈抵抗性的细胞系，不受限定，例如，可举出A549、MCF7、BT-20、PANC-1、MIA PaCa-2、KP-3、KP-4、HCT116、SUIT-2、SW1990、SAOS-2、HeLa、HepG2、CFPAC-1等。作为BcL-XL抑制剂，例如，可举出以BcL-XL作为靶标的RNAi分子、microRNA、microRNA模拟物、基因编辑用构建体、核酶、反义核酸等阻遏性核酸分子、使它们表达的构建体或载体等BcL-XL表达抑制剂、BH3模拟物等BcL-XL功能抑制剂等。作为BcL-XL抑制剂的效果，例如，可举出细胞增殖抑制、凋亡诱导等。细胞增殖抑制、凋亡诱导的评价可使用已知的各种方法。

特定的方式中，本公开文本的配合物及医药组合物可用于处置表达下述基因的癌症，所述基因的表达能被含有CUGACUC的分子抑制。能被含有CUGACUC的分子抑制表达的基因与上文中就本公开文本的配合物所记述的相同。表达能被含有CUGACUC的分子抑制表达的基因的癌症也可以对利用含有CUGACUC的分子的处置呈抵抗性。某一癌症对利用含有CUGACUC的分子的处置呈抵抗性是通过文献等而知晓的，或者，可通过使含有CUGACUC的分子作用于该癌组织或癌细胞、评价其效果等来确定。例如，在如下情况下，可确定作为评价对象的癌组织或癌细胞对利用含有CUGACUC的分子的处置呈抵抗性：含有CUGACUC的分子针对作为评价对象的癌组织或癌细胞的效果小于已知对含有CUGACUC的分子呈敏感性的组织或细胞(阳性对照)的情况、以及、为与已知对含有CUGACUC的分子呈抵抗性的组织或细胞(阴性对照)同等程度以上的情况。作为对利用含有CUGACUC的分子的处置呈敏感性的细胞系，不受限定，例如，可举出A549、MIA PaCa-2等，作为对利用含有CUGACUC的分子的处置呈抵抗性的细胞系，不受限定，例如，可举出HCT116、PANC-1、CFPAC-1、SUIT-2、SW1990等。含有CUGACUC的分子的例子与上文中就本公开文本的配合物所记述的相同。作为含有CUGACUC的分子的效果，例如，可举出细胞增殖抑制、凋亡诱导等。细胞增殖抑制、凋亡诱导的评价可使用已知的各种方法。

特别优选的方式中，本公开文本的配合物及医药组合物可用于处置表达BcL-XL、和能被含有CUGACUC的分子抑制表达的基因这两者的癌症。该癌症可以是对BcL-XL的抑制呈抵抗性、且对利用含有CUGACUC的分子的处置也呈抵抗性。关于BcL-XL的表达、能被含有CUGACUC的分子抑制表达的基因的表达、对BcL-XL的抑制的抵抗性及对利用含有CUGACUC的分子的处置的抵抗性，如上文所述。作为对BcL-XL的抑制呈抵抗性、且对利用含有CUGACUC的分子的处置呈抵抗性的细胞系，不受限定，例如，可举出HCT116、CFPAC-1、SUIT-2、SW1990等。

本公开文本的配合物及医药组合物还可用于处置由凋亡的异常导致的疾病、例如由细胞的异常增殖导致的疾病等。作为由细胞的异常增殖导致的疾病，不受限定，包括例如良性或恶性肿瘤、增生症、瘢痕疙瘩、库欣综合征、原发性醛固酮增多症、红斑症(erythroplakia)、真性红细胞增多症(polycythemia vera)、白斑症(leukoplakia)、增生性瘢痕(hyperplastic scar)、扁平苔藓及黑子病(lentiginosis)等。

本公开文本的配合物及医药组合物还可用于处置由BcL-XL的表达导致的疾病、例如由伴随BcL-XL的表达的细胞异常增殖导致的疾病等。作为由细胞的异常增殖导致的疾病，不受限定，包括例如良性或恶性肿瘤、淋巴增殖性疾病等。

本公开文本中，“处置”包含以疾病的治愈、暂时性缓解或预防等为目的的、医学上允许的所有种类的预防性及/或治疗性介入。例如，“处置”包含各种目的的医学上允许的介入，所述目的包括疾病发展的延迟或停止、病变的缩减或消失、该疾病发病的预防或复发的防止等。因此，前述配合物及医药组合物可用于疾病的治疗及/或预防。

本公开文本的配合物或医药组合物可通过包括口服及非口服这两者的各种途径、例如口服、颊侧、口腔内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、局部、直肠、动脉内、门静脉内、心室内、经粘膜、经皮、鼻腔内、腹腔内、气管内、肺内及子宫内等途径不受限定地进行施予，也可制成适于各施予途径的剂型。该剂型及制剂方法可适当采用任意的已知剂型及方法(例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)等)。

例如，作为适于口服施予的剂型，没有限定，可举出散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶剂、糖浆剂等，另外，作为适于非口服施予的剂型，可举出溶液性注射剂、悬浮性注射剂、乳浊性注射剂、使用前配制型注射剂等注射剂。非口服施予用制剂可以为水性或非水性的等渗性无菌溶液或悬浮液的形态。

本公开文本涉及的组合物可通过任意形态来供给，从保存稳定性的观点考虑，可以以能够在使用前配制的形态提供，例如，可以以能够由医师及/或药剂师、护士或其他辅助医务人员等在医疗现场或其附近进行配制的形态提供。该情况下，前述组合物以1个或2个以上的包含上述必需构成要素中的至少1种的容器的形式被提供，可在使用之前、例如24小时前以内、优选为3小时前以内、并且更优选在即将使用之前进行配制。配制时，可适当使用在配制场所通常能够获得的试剂、溶剂、配药器具等。

本公开文本的另一方式还涉及包含本公开文本涉及的配合物或组合物、或其构成要素的、用于制备前述配合物或组合物的、用于处置疾病的试剂盒或试剂包(pack)、以及、以这样的试剂盒或试剂包的形式提供的前述配合物或组合物、或其必需构成要素。该试剂盒或试剂包所含的配合物或组合物的各构成要素与上文中就前述配合物或组合物所记述的相同。本试剂盒除了上述之外，可还包含关于配合物或组合物的制备方法、使用方法(例如，施予方法等)等的指示、例如使用说明书、记录有与使用方法相关的信息的介质、例如软盘、CD、DVD、蓝光光碟、存储卡、USB存储器等。另外，该试剂盒或试剂包可包含用于完成配合物或组合物的全部构成要素，但并非必须包含全部的构成要素。因此，前述试剂盒或试剂包可不包含在医疗现场、实验机构等通常能够获得的试剂、溶剂、例如无菌水、生理盐水、葡萄糖溶液等。

本公开文本的其他方式涉及处置癌症、由凋亡的异常导致的疾病或由BcL-XL的表达导致的疾病的方法(以下有时称为“本公开文本的处置方法”)，该方法包括将有效量的本公开文本涉及的配合物或医药组合物施予至需要其的对象的步骤。此处，有效量是指例如预防该疾病的发病及复发、或治愈该疾病的量。

前述处置方法中施予至对象的配合物或医药组合物的具体用量可考虑与需要施予的对象相关的下述各种条件而确定：例如，靶标的种类、方法的目的、治疗内容、疾病的种类、症状的严重程度、对象的通常健康状态、年龄、体重、对象的性别、膳食、施予的时期及频率、联用的医药、对于治疗的反应性、及对于治疗的依从性等。前述配合物或医药组合物的1天的总施予量没有限定，例如，作为配合物的量，可以是约1μg/kg～约1000mg/kg体重、约10μg/kg～约100mg/kg体重、约100μg/kg～约10mg/kg体重。或者，施予量可基于患者的表面积进行计算。

作为施予途径，包括包含口服及非口服这两者的各种途径、例如口服、颊侧、口腔内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、局部、直肠、动脉内、门静脉内、心室内、经粘膜、经皮、鼻腔内、腹腔内、气管内、肺内及子宫内等途径。

对于施予频率而言，根据使用的制剂或组合物的性状、如上所述的对象的条件的不同而不同，例如，可以为每天多次(即每天2、3、4次或5次以上)、每天1次、每数天(即每2、3、4、5、6、7天等)、每周数次(例如，每周2、3、4次等)、每周、每数周(即每2、3、4周等)。

本公开文本中，术语“对象”表示任意的生物个体，优选为动物个体，更优选为哺乳动物个体，进一步优选为人类个体。对象可以是健康(例如，没有特定的或任意的疾病)的，也可以患有某种疾病，但在谋求处置与靶核酸分子相关的疾病等时，典型地表示患有该疾病或具有罹患该疾病的风险的对象。

本公开文本的其他方面涉及用于与抗癌剂组合来对癌症、由凋亡的异常导致的疾病及/或由BcL-XL的表达导致的疾病进行处置的、包含序列号1的核苷酸序列的分子(以下有时称为“本公开文本的含有CUGACUC序列的分子A”或“本公开文本的含有CUGACUC的分子A”)。

本公开文本的含有CUGACUC的分子A所涉及的“抗癌剂”、“癌症”、“由凋亡的异常导致的疾病”、“由BcL-XL的表达导致的疾病”、“处置”、“包含序列号1的核苷酸序列的分子”中的各术语与上文中就本公开文本的含有CUGACUC的分子所记述的相同。本公开文本的含有CUGACUC的分子A可与关于与抗癌剂组合来对癌症、由凋亡的异常导致的疾病及/或由BcL-XL的表达导致的疾病进行处置的指示(例如，附带文件等)一同提供。

本公开文本的其他方面涉及含有包含序列号1的核苷酸序列的分子的、用于与抗癌剂组合来对癌症、由凋亡的异常导致的疾病及/或由BcL-XL的表达导致的疾病进行处置的医药组合物(以下有时称为“本公开文本的医药组合物A”)。

本公开文本的医药组合物A所涉及的“包含序列号1的核苷酸序列的分子”、“抗癌剂”、“癌症”、“由凋亡的异常导致的疾病”、“由BcL-XL的表达导致的疾病”、“处置”中的各术语与上文中就本公开文本的含有CUGACUC的分子或医药组合物所记述的相同。本公开文本的医药组合物A无需含有抗癌剂。另外，本公开文本的医药组合物A可与关于与抗癌剂组合来对癌症、由凋亡的异常导致的疾病及/或由BcL-XL的表达导致的疾病进行处置的指示(例如，附带文件等)一同提供。

本公开文本的其他方面涉及(1)包含序列号1的核苷酸序列的分子、及(2)抗癌剂在用于处置癌症、由凋亡的异常导致的疾病及/或由BcL-XL的表达导致的疾病的医药的制造中的用途(以下有时称为“本公开文本的用途”)。

本公开文本的用途中的“癌症”、“由凋亡的异常导致的疾病”、“由BcL-XL的表达导致的疾病”、“处置”、“包含序列号1的核苷酸序列的分子”、“抗癌剂”中的各术语与上文中就本公开文本的含有CUGACUC的分子所记述的相同。本公开文本的用途中的医药可在同一制剂中包含含有CUGACUC的分子及抗癌剂，也可在不同的制剂中包含含有CUGACUC的分子及抗癌剂。

本公开文本的其他方面涉及包含序列号1的核苷酸序列的分子在用于与抗癌剂组合来对癌症、由凋亡的异常导致的疾病及/或由BcL-XL的表达导致的疾病进行处置的医药的制造中的用途(以下有时称为“本公开文本的用途A”)。

本公开文本的用途A中的“癌症”、“由凋亡的异常导致的疾病”、“由BcL-XL的表达导致的疾病”、“处置”、“包含序列号1的核苷酸序列的分子”、“抗癌剂”中的各术语与上文中就本公开文本的含有CUGACUC的分子或用途所记述的相同。本公开文本的用途A中的医药无需含有抗癌剂。另外，该医药可与关于与抗癌剂组合来对癌症、由凋亡的异常导致的疾病及/或由BcL-XL的表达导致的疾病进行处置的指示(例如，附带文件等)一同提供。

通过以下的例子对本公开文本的一部分方式进行更详细的说明，但这些例子是出于例证的目的，对前述方式的范围不构成限制。

以使BcL-XL抑制剂及/或miR-345相关分子作用于癌细胞时的、细胞增殖抑制能力及凋亡诱导能力作为指标，对有无联用效果进行了验证。

作为BcL-XL抑制剂，使用了由以下的核苷酸序列组成的siRNA(化合物A)。需要说明的是，序列中的大写字母表示RNA，小写字母表示DNA。

化合物A

有义链：5’-GGUAUUGGUGAGUCGGAUCtt-3’(序列号4)

反义链：5’-GAUCCGACUCACCAAUACCtt-3’(序列号5)

作为miR-345相关分子，使用了hsa-miR-345-5p mirVana

作为癌细胞，使用了K-Ras突变阳性大肠癌细胞株HCT116。细胞在含有10％的经灭活处理的胎牛血清(FBS)、100U/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素的DMEM培养基中、在37℃、5％CO

如下所述地实施了化合物A及/或化合物B的转染。在转染前一天将HCT116细胞以细胞数量计数实验中成为0.1×10

如下所述地实施了Western印迹法。细胞在冰冷却PBS中洗涤后，添加TNE裂解液(lysis buffer)(1％NP-40、50mM Tris-HCl、150mM NaCl、1mM EDTA、complete Mini EDTA-free(Roche公司)、PhosSTOP(Roche公司)、pH7.5)，于冰冷却下孵育30分钟从而使其可溶。然后，在15000rpm、4℃的条件下离心15分钟，将上清液作为细胞提取液。将得到的细胞提取液使用Micro BCA蛋白质分析试剂盒(Thermo Scientific公司)实施蛋白质的定量，向10μg的细胞提取液中加入Red Loading Buffer Pack(New England Biolabs公司)进行热处理(100℃、5分钟)，由此使其变性，利用使用了SuperSep

对利用BcL-XL抑制剂抑制了BcL-XL的表达的癌细胞中的、由miR-345相关分子导致的抗癌活性进行了评价。

作为BcL-XL抑制剂，使用了嵌入了BcL-XL特异性gRNA序列(gtttgaactgcggtaccggcggg，序列号6)的pCG SapI载体(使用了CRISPR/Cas9系统的一体化载体，Takei等，Sci Rep.2017；7(1):9389、化合物D)。

作为miR-345相关分子，使用了例1中利用的化合物B。

BcL-XL的表达被抑制的细胞株(BcL-XL敲除细胞株(KO))通过使用Lipofectamine3000(Invitrogen)将化合物D导入BcL-XL野生型HCT116细胞、利用药剂筛选挑取单克隆来建立。

实验使用了通过基因分型PCR及Western印迹法确认到BcL-XL基因座缺失及BcL-XL蛋白表达消失的克隆。作为对照的BcL-XL野生型HCT116细胞株(WT)通过使用Lipofectamine 3000(Invitrogen)导入没有嵌入序列的pCG SapI载体(化合物E)、利用药剂筛选挑取单克隆来建立。

如下所述地实施了化合物B的转染。在转染前一天将BcL-XL敲除细胞及野生型HCT116细胞以成为0.1×10

对利用miR-345相关分子使miR-345过量表达的癌细胞中的、由BcL-XL抑制剂导致的抗癌活性进行了评价。

作为BcL-XL抑制剂，使用了例1中利用的化合物A。

作为miR-345相关分子，使用了人microRNA用表达质粒MIR345(MI0000825、ORIGENE公司，化合物F)。

过量表达miR-345的细胞株通过使用Lipofectamine 3000(Invitrogen)将化合物E导入hsa-miR-345野生型HCT116细胞、利用药剂筛选挑取单克隆来建立。实验使用了通过qPCR确认到hsa-miR-345-5p的表达增加的克隆。作为对照的hsa-miR-345野生型HCT116细胞株通过使用Lipofectamine 3000(Invitrogen)将表达质粒pCMV-MIR载体(PCMVMIR，ORIGENE公司，化合物G)导入hsa-miR-345野生型HCT116细胞、利用药剂筛选挑取单克隆来建立。

如下所述地实施了化合物A的转染。在转染前一天将过量表达hsa-miR-345的HCT116细胞及对照HCT116细胞以成为0.1×10

对利用BcL-XL抑制剂抑制了BcL-XL的表达的癌细胞中的、不含CUGACUC序列的microRNA模拟物的抗癌活性进行了评价。

作为BcL-XL抑制剂，使用了例2中利用的化合物D。

作为不含CUGACUC序列的分子，使用了hsa-miR-1182MISSION

另外，作为阳性对照，使用了化合物B，作为阴性对照，使用了mirVana

与例2同样地制备了BcL-XL的表达被抑制的细胞株(BcL-XL敲除细胞株(KO))及对照用BcL-XL野生型HCT116细胞株(WT)。

如下所述地实施了化合物B、H、I的转染。在转染前一天将BcL-XL敲除细胞及野生型HCT116细胞以成为0.25×10

验证了BcL-XL抑制剂和miR-345相关分子的组合对正常细胞的增殖有无影响。

作为BcL-XL抑制剂，使用了化合物A，作为miR-345相关分子，使用了化合物B。另外，作为BcL-XL抑制剂的阴性对照，使用了化合物C，作为miR-345相关分子的阴性对照，使用了化合物I。

作为正常细胞，使用人正常皮肤成纤维细胞NHDF-Ad-Der成纤维细胞(Lonza公司，#CC-2511)，在含有FGM

如下所述地实施了BcL-XL抑制剂及/或miR-345相关分子的转染。在转染前一天将NHDF以成为0.15×10

本领域技术人员可理解，在不脱离本发明宗旨的情况下可进行多种多样的改变。因此，本说明书中记载的本发明的方案仅为示例，应理解，其并未意图对本发明范围加以限制。