一种制备5-HT3受体调节剂的方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备5-HT

背景技术

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变为临床表现，缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。罗马Ⅲ将其列为功能性肠病的一类，患者以中青年人为主，发病年龄多见于20～50岁，女性较男性多见，有家族聚集倾向，常与其他胃肠道功能紊乱性疾病如功能性消化不良并存伴发。在成人中肠易激综合征的患病率为10％～20％，目前能够有效治疗该疾病的药物还较少。

研究指出，5-羟色胺(5-HT)是胃肠道关键神经递质之一，5-羟色胺3(5-HT

开发出一种具有更高收率的合成(S)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备(S)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的新方法。

本发明提供了一种合成式I所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)化合物5与酸反应，得到化合物6；

(2)化合物6与化合物7或其盐反应，得到化合物8；

(3)化合物8与氢氧化锂或其水合物反应，得到化合物9；

(4)化合物9在碱和脱水剂的存在下反应，得到化合物10；

(5)化合物10与脱保护试剂反应，得到式I所示化合物；

R

进一步地，步骤(1)中，所述酸为盐酸，所述化合物5与酸的摩尔比为1:(5-20)，所述反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为40-60℃，反应的时间为2-6小时；

步骤(2)中，所述反应是在酸和还原剂的存在下进行的，化合物6、化合物7或其盐、酸、还原剂的摩尔比为1：(1-4)：(1-4)：(1-4)，所述反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为20-40℃，反应的时间为12-22小时；

步骤(3)中，化合物8、氢氧化锂或其水合物的摩尔比为1:(1-4)，所述反应的溶剂为水、有机溶剂中的一种或两种的混合，反应的温度为50-90℃，反应的时间为0.5-3小时；

步骤(4)中，化合物9与碱的质量比为1:(1-3)，碱与脱水剂的摩尔比为(1-3):1，所述碱为有机碱，所述脱水剂为1-丙基磷酸酐，所述反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为20-40℃，反应的时间为6-20小时；

步骤(5)中，所述脱保护试剂为三氟乙酸，化合物10与三氟乙酸的质量体积比为50-70mg/mL，反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为60-100℃，反应的时间为6-20小时。

进一步地，步骤(1)中，所述盐酸的浓度为5-7mol/L，所述化合物5与酸的摩尔比为1:12，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述反应的温度为50℃，反应的时间为4小时；

步骤(2)中，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，化合物7的盐为化合物7的二盐酸盐，化合物6、化合物7或其盐、酸、还原剂的摩尔比为1:2:1:2，所述有机溶剂为乙腈，所述反应的温度为室温，反应的时间为16-18小时；

步骤(3)中，化合物8、氢氧化锂或其水合物的摩尔比为1:2，氢氧化锂的水合物为一水氢氧化锂，所述反应的溶剂为甲醇、水中的一种或两种的混合，所述反应的温度为70℃，反应的时间为1小时；

步骤(4)中，化合物9与碱的质量比为1:1.5，碱与脱水剂的摩尔比为1.6:1，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或两种的混合，所述反应的温度为室温，反应的时间为8-12小时；

步骤(5)中，化合物10与三氟乙酸的质量体积比为62.5mg/mL，所述有机溶剂为苯甲醚，反应的温度为80℃，反应的时间为8-12小时。

进一步地，步骤(1)中，反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液加入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9-11，乙酸乙酯萃取，保留有机相，干燥，得到化合物6；

步骤(2)中，反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液加入冰水中，二氯甲烷萃取，取水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9-11，用二氯甲烷萃取，保留有机相，干燥，得到化合物8；

步骤(4)中，反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液加入水中，二氯甲烷萃取，保留有机相，干燥，得到化合物10；

步骤(5)中，反应结束后还包括以下纯化步骤：在反应液中加入盐酸，用甲基叔丁基醚萃取，取水相调节pH至9-11，用二氯甲烷溶液萃取，保留有机相，干燥，得到式I所示化合物。

进一步地，所述化合物5的制备方法包括以下步骤：化合物3与化合物4反应，得到化合物5；

R

进一步地，所述反应是在钯催化剂和相转移催化剂的存在下进行的，化合物3、化合物4、钯催化剂和相转移催化剂的摩尔比为1：(1-3)：(0.01-0.1)：(1-3)，反应的溶剂为水、有机溶剂中的一种或两种的混合，反应的温度40-60℃，反应的时间为12-20h。

进一步地，所述钯催化剂为二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)，相转移催化剂为碳酸铯，化合物3、化合物4、钯催化剂和相转移催化剂的摩尔比为1：1.5：0.05：2，反应的溶剂为水、1，4-二氧六环中的一种或两种的混合，反应的温度50℃，反应的时间为16h；

优选地，反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液浓缩后经过柱层析，得到化合物5；所述柱层析的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为6:1。

进一步地，所述化合物3的制备方法包括以下步骤：

(a)化合物1与卤代试剂反应，得到化合物2；

(b)化合物2与氨基保护剂反应，得到化合物3；

X为卤素，R

进一步地，步骤(a)中，所述卤代试剂为溴代试剂，所述反应是在碱的存在下进行的；化合物1、溴代试剂、碱的摩尔比为1:(0.8-1.2):(2-6)，反应的溶剂为有机溶剂，反应的温度为20-40℃，反应的时间为0.5-3小时；

步骤(b)中，所述氨基保护试剂为对甲氧基苄氯，化合物2与对甲氧基苄氯的质量体积比为0.1-0.5g/mL，反应的温度为40-60℃，反应的时间为5-9小时；

X为溴，R

进一步地，步骤(a)中，所述溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺，所述碱为无机碱，优选为氢氧化钾；化合物1、溴代试剂、碱的摩尔比为1:1:4，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应的温度为室温，反应的时间为1小时；

优选地，步骤(a)反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液浓缩过滤，滤液加入冰水中，乙酸乙酯萃取，保留有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，得到化合物2；

步骤(b)中，化合物2与对甲氧基苄氯的质量体积比为0.2g/mL，反应的温度为50℃，反应的时间为7小时；

优选地，步骤(b)反应结束后还包括以下纯化步骤：将反应液加入石油醚，搅拌后过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥，得到化合物3。

本发明中，室温指25±5℃。

本发明提供了一种制备(S)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的新方法。本发明的方法原料易得，反应条件温和，总收率高达45.1％，产物纯度高达97％，适合工业化生产。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1：实施例1所得(S)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的核磁谱图。

具体实施方式

本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。

实施例1、(S)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的制备

第一步：3-溴-1H-吲唑-4-羧酸甲酯的制备

将1H-吲唑-4-羧酸甲酯(45.0g，255.6mmol)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(0.9L)中，加入氢氧化钾(57.0g，1022.7mmol)，搅拌下将N-溴代丁二酰亚胺(简称NBS，45.5g，255.7mmol)分批加入反应体系中，室温反应1h。反应结束后减压过滤除去残余的氢氧化钾，滤液倒入3L冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体3-溴-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(59.8g，收率为92.4％)。

MS m/z(ESI):255.0,257.0[M+H]

1

第二步：3-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯盐酸盐的制备

将3-溴-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(30.0g，117.6mmol)加入到对甲氧基苄氯(简称PMB-Cl，150mL)中，50℃反应7h。反应结束后待冷却至室温，体系加入到1L石油醚，搅拌1h，减压过滤，滤饼用0.4L石油醚洗涤，烘干得白色固体3-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯盐酸盐(39.7g，收率为82％)。

MS m/z(ESI):374.0,376.0[M+H]

1

第三步：甲基(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-羧酸酯的制备

将3-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯盐酸盐(5.5g，13.3mmol)，(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷(4.0g，20.0mmol)，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(0.5g,0.7mmol)，碳酸铯(简称Cs

MS m/z(ESI):367.2[M+H]

1

第四步：2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-氧乙基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯的制备

将甲基(E)-3-(2-乙氧基乙烯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-羧酸酯(3.7g,10.1mmol)，四氢呋喃(40mL)，盐酸(20mL，6N)加入到100mL单瓶中，50℃反应4h。反应结束后待冷却至室温，体系倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-氧乙基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯(3.1g，收率为90.6％)。

MS m/z(ESI):339.1[M+H]

1

第五步：甲基(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁-3-基氨基)乙基)-2H-吲唑-4-羧酸酯的制备

向装有化合物2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-氧乙基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯(310.0mg，0.92mmol)和S-3-氨基奎宁环二盐酸盐(360.0mg，1.84mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入冰乙酸(60.0mg，1mmol)，室温搅拌16小时。然后向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(390.0mg，1.84mmol)，室温搅拌。反应结束后将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取一次，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物甲基(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁-3-基氨基)乙基)-2H-吲唑-4-羧酸酯(374.0mg，收率为91.4％)。

MS m/z(ESI):449.2[M+H]

第六步：锂(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁-3-基氨基)乙基)-2H-吲唑-4-羧酸盐的制备

向装有化合物甲基(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁-3-基氨基)乙基)-2H-吲唑-4-羧酸酯(310.0mg，0.7mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入一水氢氧化锂(58.0mg，1.4mmol)的水(1mL)溶液，70℃反应1h。反应结束后待冷却至室温，减压浓缩得锂(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁-3-基氨基)乙基)-2H-吲唑-4-羧酸盐(粗品)，未进一步纯化直接用于下一步。

MS m/z(ESI):435.2[M+H]

第七步：(S)-2-(4-甲氧基苄基)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的制备

向装有化合物锂(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁-3-基氨基)乙基)-2H-吲唑-4-羧酸盐(320.0mg，粗品)和N,N-二异丙基乙胺(简称DIEA，469.0mg，3.6mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入1-丙基磷酸酐(浓度为50wt％的乙酸乙酯溶液)(简称T

MS m/z(ESI):417.2[M+H]

第八步：(S)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的制备

将化合物(S)-2-(4-甲氧基苄基)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮(250mg，粗品)，三氟乙酸(4mL)，苯甲醚(1mL)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后待冷却至室温，加入50mL盐酸(1M)，用甲基叔丁基醚萃取两次，水相用氢氧化钠(6M)水溶液调节至pH＝10，用二氯甲烷溶液萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得(S)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮(156.0mg，收率为87.6％，HPLC纯度为97％)。

MS m/z(ESI):297.2[M+H]

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本发明实施例1制备(S)-7-(奎宁-3-基)-2,7,8,9-四氢-6H-氮杂环[5,4,3-cd]吲唑-6-酮的总收率高达45.1％。

综上，本发明提供了一种制备式I所述5-HT