一种依托考昔的纯化方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种依托考昔的纯化方法。

背景技术

依托考昔是环加氧酶-2的选择性抑制剂，具有抗炎、退热和镇痛的作用，其化学结构如下。

依托考昔以膜包衣片剂的形式已经在英国、西班牙、澳大利亚、中国等84个国家和地区上市，主要在临床上用作非甾体抗炎药。美国风湿病学会痛风诊治指南推荐将依托考昔用于急性痛风性关节炎治疗的药物。我国骨关节炎诊治指南以及中华医学会骨科学分会的骨科疼痛处理专家意见也推荐有胃肠道风险的患者可选用依托考昔。

目前，现有技术条件下合成依托考昔的方法主要是采用中间体Ⅱ和中间体III直接反应得到，且后处理大部分均采用成盐后再解离进行纯化(CN106632003A、CN104710349A、CN1443168A、WO2013144977等)，部分文献解离后甚至采用减压浓缩的方式进行处理，不仅步骤繁琐，而且周期长、成本高，

在大生产上长时间的浓缩不仅浪费能源、人力等，还可能增加样品中的其他杂质，而且得到的终产品虽然有关物质合乎原料药的要求，但是状态仍然是类白色至黄色，部分样品颜色状态甚至达不到原料药的基本要求。专利CN109574919A虽然没有采用成盐后解离的纯化方式，但是后处理过程非常繁琐，不仅采用两次精制过程，而且在精制过程中用到了金属或对设备有强烈腐蚀作用的三氯化磷，纯化步骤极其繁琐且不环保，原料药的安全性也值得进一步证实。虽然精制品经过检测，有关物质达到需求，但是得到的一次精制品颜色仍然为黄色，二次精制品颜色为类白色，经过转晶后得到的终产品仍然为类白色。在原料药中，任何影响药品安全性和有效性的物质均称为杂质。虽然上述文献没有明确指明繁琐的纯化步骤主要目的是为了去除样品中所含有的颜色杂质及其他相关杂质，但是本发明人经过大量的试验验证，由此主要路线合成获得的粗品所含有的颜色杂质非常难以除去。此外，依托考昔的原研厂家默沙东在质量标准中也明确规定，依托考昔原料药的颜色为白色至类白色。这也从另外一方面说明依托考昔原料药确实存在颜色杂质上难以解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依托考昔的纯化方法，该方法条件温和、操作简单，避免了后续纯化步骤中成盐、再解离的繁琐步骤。采用本方法制得的高纯度样品颜色为白色，其吸光度在0～0.15之间，HPLC纯度大于99.9％，单个最大杂质均在0.10％以下。

本发明的一种依托考昔的纯化方法，包含以下步骤：

1)室温条件下，将待纯化的依托考昔粗品加入到2～10倍(为质量体积倍，以下均同)体积量的酮类溶剂中，待固体溶解又变为浑浊；

2)在加入或不加入不良溶剂条件下，降温析晶，过滤，干燥，得到的样品经过进一步转晶，得到终产品即高纯度的依托考昔，

其中，步骤1)中所述酮类溶剂选自选自丙酮、丁酮、甲基异丁酮、环己酮、2-丁酮、环丙酮和它们任意混合物，步骤2)中所述不良溶剂选自水、正己烷、正庚烷、环己烷和它们任意混合物。

优选的，上述本发明的纯化方法，酮类溶剂与不良溶剂的体积比为：1：0～5，更优选为：1：0～1。

优选的，上述本发明的纯化方法，优选适用于从选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、水和他们任意混合物的溶剂中获得的依托考昔粗品的纯化。

优选的，上述本发明的纯化方法，所述酮类溶剂为丙酮或者甲基异丁酮，更优选为丙酮，所述不良溶剂为水或正庚烷，更优选为水。

优选的，上述本发明的纯化方法，所述酮类溶剂的体积量(ml或L)为依托考昔质量(g或Kg)的2～5倍，优选为2～3倍。

优选的，上述本发明的纯化方法，步骤2)中，降温析晶的温度控制在-10～10℃，优选为0～5℃。

优选的，上述本发明的纯化方法，获得的高纯度依托考昔，依中国药典2015年版四部通则0901第一法，配制成0.1g/mL浓度的溶液颜色在黄色或黄绿色0.5号和1号标准比色液之间。或者在400nm波长条件下，配制成0.1g/mL浓度的溶液测定其吸光度在0～0.15之间。HPLC检测纯度大于或等于99.9％，单个最大杂质均在0.10％以下。

在一些实施方案中，本发明的一种依托考昔的纯化方法，包括：

室温条件下，将待纯化依托考昔粗品加入到2～10倍酮类溶剂中，待固体溶解又变为浑浊后，加入或不加入不良溶剂，降温析晶，过滤，干燥最后得到样品；

其中，待纯化的依托考昔粗品是从溶剂四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、水和他们任意混合物中获得；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁酮、环己酮、2-丁酮、环丙酮和它们任意混合物，所述不良溶剂选自水、正己烷、正庚烷、环己烷和它们任意混合物。

在上述实施方案中，优选的，本发明的纯化方法，所述酮类溶剂的体积量(ml)为依托考昔质量(g)的2～5倍，优选地，所述酮类溶剂的体积量为依托考昔质量的2～3倍。

在上述实施方案中，本发明的纯化方法，所述酮类溶剂与不良溶剂的体积比为1：0～5，优选1：0～1；所述酮类溶剂优选丙酮、甲基异丁酮或二者的混合物，更优选丙酮；所述不良溶剂为水或正庚烷，优选地，不良溶剂为水。

在上述实施方案中，本发明的纯化方法，降温析晶的温度控制在-10～10℃，优选地，降温析晶的温度为0～5℃。

本发明的纯化方法，其中，待纯化的依托考昔粗品可以通过现有技术制备而得，具体如参考Organic.Letters.2000,15(2):2339–2341的公开方法制得，全文引入参考，也可以通过商业途径购得。

本发明的纯化方法，步骤2)中所述的“转晶”，参照CN107056691A的转晶方法实施例2实现，全文引入参考。本文中不再重复赘述。

本发明中，依托考昔的颜色采用中国药典2015年版四部通则0901第一法，取依托考昔1.0g，加入甲醇10ml溶解，配制成0.1g/ml的甲醇溶液，溶液颜色在黄色或黄绿色0.5号和1号标准比色液之间，在400nm波长条件下测定吸光度。测得实施例1-4获得的依托考昔终产品的吸光度在0～0.15之间。

本发明中，所谓“体积量”是指每Kg依托考昔所需溶剂或不良溶剂的体积L量，即L/Kg，或ml/g；比如酮类溶剂的2～10倍体积量L(ml)是溶质依托考昔质量kg(g)的2～10倍。

在一具体实施方案中，本发明包括以下步骤：

室温条件下，将待纯化的依托考昔粗品加入到2～10倍体积量的酮类溶剂中，待固体溶解又变为浑浊后，加入或不加入不良溶剂，降温析晶，过滤，干燥，得到的样品经过进一步转晶，得到终产品。

其中，待纯化依托考昔粗品是从溶剂四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、水和他们任意混合物中得到的粗品；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁酮、环己酮、2-丁酮、环丙酮和它们任意混合物，所述不良溶剂选自水、正庚烷、正己烷、环己烷和它们任意混合物。

在上述实施方案中，优选的，所述酮类溶剂的体积量为依托考昔质量的2～3倍，所述酮类溶剂与不良溶剂的体积比为1：0～5，优选1：0～1；所述酮类溶剂为丙酮、甲基异丁酮或二者的混合物，更优选丙酮；所述不良溶剂为水或正庚烷，优选地，不良溶剂为水；降温析晶的温度为-10～10℃，优选地，降温析晶的温度为0～5℃。

在一优选实施方案中，本发明的纯化方法，包含以下步骤：

室温条件下，将待纯化的依托考昔粗品加入到2～3倍体积量的丙酮或甲基异丁酮中，待依托考昔粗品固体溶解又变为浑浊后，加入或不加入水或正庚烷，降温至0～5℃析晶，过滤，干燥，得到的样品经过进一步转晶，得到终产品，其中，所述酮类溶剂与不良溶剂水或正庚烷的体积比为1：0～5，优选1：0～1。

依据本发明的纯化方法得到的依托考昔，如下述实施例得到的依托考昔，状态为白色结晶性粉末，按照要求制得的溶液颜色在黄色或黄绿色0.5号和1号标准比色液之间(中国药典2015年版四部通则0901第一法)，其吸光度在0～0.15之间。HPLC检测依托考昔纯度(面积归一法)大于或等于99.9％，单个最大杂质均在0.10％以下。

目前，依托考昔主要以膜包衣片剂的形式在临床上广泛使用。大多文献报道的纯化方法也只是对于依托考昔中的非颜色杂质关注较多，而对于颜色杂质无过多的研究。任何影响药品安全性和有效性的物质均应该进行良好的控制。本发明人在实际的研究中发现，依托考昔的纯度较容易达到规定的质量标准，但是其颜色杂质较难除去，特别是在转晶步骤放大试验后，得到的固体颗粒大小对于颜色的影响更为明显，重复现有技术的转晶步骤(CN109574919A、CN106632003A等)，得到的终产品颜色有时为浅黄色至类白色，难以达到原料药的质量标准要求。但本发明人意外的发现，酮类溶剂对待纯化的依托考昔粗品有特殊的溶解性，室温条件下，依托考昔加入到一定量的酮类溶剂，固体马上溶解，搅拌后，固体即可重新析出。按照本发明的方法进行纯化依托考昔，不仅可以有效除去粗品中的有关物质，而且可以明显除去固体中的颜色杂质，最后经过转晶步骤得到白色、高纯度的样品。该方法条件温和、操作简单，避免了后续纯化步骤中成盐、再解离的繁琐步骤，适合工业化生产。

附图说明

图1为依托考昔粗品的HPLC色谱图；

图2为对照例1获得的呈浅黄色粉末状的托考昔终产品外观图；

图3为对照例1获得的呈浅黄色粉末状的托考昔终产品的HPLC色谱图；

图4为对照例2获得的呈浅黄色粉末状的托考昔终产品的HPLC色谱图；

图5为实施例1获得的呈白色粉末状的托考昔终产品外观图；

图6为实施例1获得的呈白色粉末状的托考昔终产品的HPLC色谱图；

图7为实施例2获得的呈白色粉末状的托考昔终产品的HPLC色谱图。

具体实施方式

以上实施例仅是典型的，用于对本发明进行进一步说明和理解，但不以任何形式限制本发明的范围。以下对照例和实施例中采用的依托考昔粗品是采用Organic.Letters.2000,15(2):2339–2341的公开的方法制得，转晶过程采用CN107056691A中实施例2实现而获得依托考昔终产品，全文引入参考，此处实施例不再赘述。

对照例1

称取待纯化的依托考昔粗品(HPLC纯度99.661％，单个最大杂质0.282％,见图1)15.6g，加入甲醇60mL，升温至55～60℃溶解，加入活性炭1.0g，升温回流搅拌1小时。热过滤，滤液逐步降温至0～5℃析晶，过滤，干燥，得到的样品经过转晶后，得到浅黄色结晶性粉末(见图2)11.6g，按照要求制得的溶液颜色在黄色或黄绿色2号和3号标准比色液(中国药典2015年版四部通则0901第一法)之间，其吸光度为0.305。收率74.3％。经HPLC检测，纯度99.972％，单个最大杂质0.021％(见图3)。

对照例2

称取待纯化的依托考昔粗品(HPLC纯度99.661％，单个最大杂质0.282％)19.0g，加入乙醇95mL，升温至55～60℃溶解，加入活性炭1.0g，升温回流搅拌1小时。热过滤，滤液逐步降温至0～5℃析晶，过滤，干燥，得到的样品经过转晶后，得到浅黄色结晶性粉末13.8g，按照要求制得的溶液颜色在黄色或黄绿色2号和3号标准比色液(中国药典2015年版四部通则0901第一法)之间，其吸光度为0.326。收率72.6％。经HPLC检测，纯度99.946％，单个最大杂质0.025％(见图4)。

实施例1

称取待纯化的依托考昔粗品(HPLC纯度99.661％，单个最大杂质0.282％)20.0g，加入丙酮50mL，室温条件下进行搅拌，固体逐渐溶解，而后体系又慢慢变为混浊，降温至-5～0℃析晶，过滤，干燥，得到的样品经过转晶后，得到白色结晶性粉末(见图5)16.1g。按照要求制得的溶液颜色在黄色或黄绿色0.5号和1号标准比色液(中国药典2015年版四部通则0901第一法)之间，其吸光度为0.080。收率80.5％。经HPLC检测，纯度99.994％，单个最大杂质0.006％(见图6)。

实施例2

称取待纯化的依托考昔粗品(HPLC纯度99.661％，单个最大杂质0.282％)16.0g，加入丙酮40mL，室温条件下进行搅拌，固体逐渐溶解，而后体系又慢慢变为混浊，降温至0～5℃析晶，加入水40ml，过滤，干燥，得到的样品经过转晶后，得到白色结晶性粉末13.3g。按照要求制得的溶液颜色在黄色或黄绿色0.5号和1号标准比色液(中国药典2015年版四部通则0901第一法)之间，其吸光度为0.112。收率83.1％。经HPLC检测，纯度99.983％，单个最大杂质0.017％(见图7)。

实施例3

称取待纯化的依托考昔粗品(HPLC纯度99.750％，单个最大杂质0.222％)36.3g，加入甲基异丁酮108mL，室温条件下进行搅拌，固体逐渐溶解，而后体系又慢慢变为混浊，降温至5～10℃析晶，加入水108ml，过滤，干燥，得到的样品经过转晶后，得到白色结晶性粉末30.5g。按照要求制得的溶液颜色在黄色或黄绿色0.5号和1号标准比色液(中国药典2015年版四部通则0901第一法)之间，其吸光度为0.105。收率84.0％。经HPLC检测，纯度99.974％，单个最大杂质0.018％。

实施例4

称取待纯化的依托考昔粗品(HPLC纯度99.750％，单个最大杂质0.222％)22.4g，加入丙酮155mL，室温条件下进行搅拌，固体逐渐溶解，而后体系又慢慢变为混浊，降温至0～5℃析晶，加入正庚烷77ml，过滤，干燥，得到的样品经过转晶后，得到白色结晶性粉末18.1g。按照要求制得的溶液颜色在黄色或黄绿色0.5号和1号标准比色液(中国药典2015年版四部通则0901第一法)之间，其吸光度为0.093。收率80.8％。经HPLC检测，纯度99.985％，单个最大杂质0.012％。

实施例5

称取待纯化的依托考昔粗品(HPLC纯度99.625％，单个最大杂质0.269％)0.78kg，加入丙酮1.95L，室温条件下进行搅拌，固体逐渐溶解，而后体系又慢慢变为混浊，降温至0～5℃析晶，加入水1.95L，过滤，干燥，得到的样品经过转晶后，得到白色结晶性粉末0.65kg。按照要求制得的溶液颜色在黄色或黄绿色0.5号和1号标准比色液(中国药典2015年版四部通则0901第一法)之间，其吸光度为0.081。收率83.3％。经HPLC检测，纯度99.987％，单个最大杂质0.010％。

下表是将对照例1-2和实施例1-4获得的依托考昔终产品(即转晶后的产品)的纯度、收率、外观、吸光度、单杂等检测结果汇总。

表：对照例1-2和实施例1-4的依托考昔终产品的检测结果

从以表的数据表明，本发明的方法不仅解决了现有技术无法去除有色杂质的技术问题，而且相对于采用乙醇、甲醇等作为结晶溶剂的方法具有更高纯度和更高收率的双高技术效果。