一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用

技术领域

本发明涉及一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用。

背景技术

(E)-4-((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物6)是一种口服给药的自分泌运动因子(ATX)抑制剂，通过抑制ATX来减少溶血磷脂酸(LPA)的合成，下调G蛋白偶联受体(GPCR)LPAR1-6的信号，达到治疗肿瘤转移，纤维化，瘙痒，多发性硬化，炎症等疾病的目的。

专利申请CN111183130A报道了一种如化合物6所示的ATX抑制剂，其合成路线如下，该抑制剂对自分泌运动因子酵素活性的抑制率较高。但是化合物6的溶解度低进而影响生物利用度。因此，寻求化合物6的成盐后的新晶型以提高其生物利用度，为固体药物的疗效和开发提供更多的便利和支持具有现实意义。

化合物普遍存在多晶现象，一般药物可能存在两种或是两种以上的不同晶型物质状态。多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的温度型、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，在新药研发过程中需要对化合物进行全面的多晶型筛选，选择适合药物制剂开发的晶型具有重要的临床意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中苯并杂环类ATX抑制剂溶解度低的缺陷，提供一种葡甲胺盐的晶型、其制备方法及应用，该晶型的溶解度提高，口服生物利用度较好。

本发明提供了一种如式1所示的化合物[(E)-4-((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸一葡甲胺盐]的晶型2；

所述晶型2使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射图在下述位置具有衍射峰：9.6°±0.1°、11.1°±0.1°、11.9°±0.1°、13.3°±0.1°、17.0°±0.1°、18.2°±0.1°、20.5°±0.1°、22.5°±0.1°、24.3°±0.1°、24.8°±0.1°、26.0°±0.1°、36.1°±0.1°、38.5°±0.1°和44.9°±0.1°。

在某一方案中，所述晶型2使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述的一个或多个位置有衍射峰：12.0°±0.1°、13.9°±0.1°、15.5°±0.1°、16.0°±0.1°、28.4°±0.1°、29.0°±0.1°、29.3°±0.1°、29.9°±0.1°、30.4°±0.1°、30.5°±0.1°、31.9°±0.1°、32.7°±0.1°、33.1°±0.1°、34.4°±0.1°、34.9°±0.1°、39.7°±0.1°、40.9°±0.1°、41.0°±0.1°、41.2°±0.1°、42.8°±0.1°、47.3°±0.1°和48.3°±0.1°。

在某一方案中，所述晶型2使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：

在某一方案中，所述晶型2使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图1所示。

在某一方案中，所述晶型2的差示扫描量热图在152.6℃和177.9℃处有两个吸热峰。

在某一方案中，所述晶型2的差示扫描量热图在152.6℃和177.9℃处有两个吸热峰，吸收的热量分别为73.6J/g和80.5J/g。

在某一方案中，所述晶型2的差示扫描量热图基本如图2所示。

在某一方案中，所述晶型2的热重分析图在100℃±3℃失重0.8％，所述“％”为重量百分比。

在某一方案中，所述晶型2的热重分析图基本如图3所示。

本发明还提供了一种上述晶型2的制备方法，其包括如下步骤：将如式1所示的葡甲胺盐的晶型1在溶剂中打浆，得到如式1所示的葡甲胺盐的晶型2即可；

所述晶型1使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图9所示；

所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂；

所述单一溶剂为正庚烷、二氯甲烷或水；

所述混合溶剂为溶剂A与水的混合物，所述溶剂A为甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中的一种。

当所述单一溶剂为正庚烷或二氯甲烷时，所述如式1所示的葡甲胺盐与所述单一溶剂的质量体积比可为30-50mg/mL，优选40mg/mL。

当所述单一溶剂为水时，所述如式1所示的葡甲胺盐与所述单一溶剂的质量体积比可为60-70mg/mL，优选为66.7mg/mL。

当所述溶剂为混合溶剂时，所述混合溶剂中，所述溶剂A与水的体积比为1：1。

当所述溶剂为混合溶剂时，所述如式1所示的葡甲胺盐与所述混合溶剂的质量体积比可为70-90mg/mL，优选80mg/mL。

所述打浆的温度可为20-30℃，优选25℃。

所述制备方法还可进一步包括如下步骤：收集固体，将收集到的固体干燥。

所述干燥方法可为本领域常规，优选为真空干燥。

所述干燥的温度可为40℃。

本发明还提供了一种如式1所示的化合物[(E)-4-((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸葡甲胺盐]的晶型4；

所述晶型4使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射图在下述位置具有衍射峰：6.4°±0.1°、9.6°±0.1°、11.1°±0.1°、12.8°±0.1°、15.7°±0.1°、16.4°±0.1°、18.4°±0.1°、19.2°±0.1°、20.0°±0.1°、20.6°±0.1°、22.4°±0.1°、24.3°±0.1°、24.9°±0.1°、28.8°±0.1°、29.2°±0.1°、30.2°±0.1°、31.8°±0.1°、32.3°±0.1°、33.8°±0.1°和35.8°±0.1°。

在某一方案中，所述晶型4使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射图还进一步在下述的一个或多个位置有衍射峰：3.2°±0.1°、4.7°±0.1°、18.9°±0.1°、25.6°±0.1°、27.3°±0.1°、34.1°±0.1°、37.2°±0.1°、37.4°±0.1°、38.9°±0.1°、40.3°±0.1°、40.8°±0.1°、40.9°±0.1°、41.9°±0.1°和44.1°±0.1°。

在某一方案中，所述晶型4使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射图具有如下表所示的衍射峰：

在某一方案中，所述晶型4使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图4所示。

在某一方案中，所述晶型4的差示扫描量热图在178.8℃有吸热峰。

在某一方案中，所述晶型4的差示扫描量热图在178.8℃有吸热峰，吸收的热量为104.8J/g。

在某一方案中，所述晶型4的差示扫描量热图基本如图5所示。

在某一方案中，所述晶型4的热重分析图在150℃±3℃失重0.05％，所述“％”为重量百分比。

在某一方案中，所述晶型4的热重分析图基本如图6所示。

在某一方案中，所述晶型4的动态水分吸脱附分析图中显示样品具有轻微的吸湿性(0.74％，80％RH)。

在某一方案中，所述晶型4的动态水分吸脱附分析图基本如图7所示。

本发明还提供了一种上述晶型4的制备方法，其包括如下步骤：将如式1所示的葡甲胺盐的晶型1在溶剂中打浆，得到如式1所示的葡甲胺盐的晶型4即可；

所述晶型1使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本如图9所示；

所述溶剂为乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁基甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、正庚烷和二氯甲烷中的一种；

当所述溶剂为乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁基甲醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种时，所述混合的温度可为20-60℃，优选为25-50℃，例如25℃或50℃；

当所述溶剂为正庚烷或二氯甲烷时，所述打浆的温度可为45-55℃，优选为50℃。

当所述溶剂为乙醇时，所述如式1所示的葡甲胺盐与所述溶剂的质量体积比可为60-70mg/mL，优选为66.7mg/mL。

当所述溶剂为异丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁基甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、正庚烷和二氯甲烷中的一种时，所述如式1所示的葡甲胺盐与所述溶剂的质量体积比可为30-50mg/mL，优选为40mg/mL。

所述制备方法还可进一步包括如下步骤：收集固体，将收集到的固体干燥。

所述干燥方法可为本领域常规，优选为真空干燥。

所述干燥温度为40℃。

本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的晶型2或晶型4和至少一种药用辅料。

所述药物辅料可为本领域常规，例如惰性稀释剂、分散剂及/或制粒剂、表面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、及油剂组成的群组等。

本发明还提供了如上所述的晶型2或晶型4在制备自分泌运动因子(ATX)抑制剂中的应用。

本发明还提供了如上所述的晶型2或晶型4在制备治疗和/或预防与自分泌运动因子(ATX)相关疾病的药物中的应用。

所述的晶型2或晶型4可以为治疗有效量。

所述的晶型2或晶型4的给药方式可为口服、静脉或外用给药，例如口服。

所述相关疾病可为癌症或炎症性疾病。所述炎症性疾病优选为气喘、非酒精性脂肪性肝炎或特发性肺纤维化。

本领域技术人员应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值是随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，峰的相对强度可以随着取向效应而变化。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明的积极进步效果在于：克服了现有技术中苯并杂环类ATX抑制剂溶解度低的缺陷，提供一种其成盐后的新晶型以提高其溶解度，进而提高其生物利用度。

附图说明

图1为晶型2的XRPD谱图；

图2为晶型2的DSC谱图；

图3为晶型2的TGA谱图；

图4为晶型4的XRPD谱图；

图5为晶型4的DSC谱图；

图6为晶型4的TGA谱图；

图7为晶型4的DVS谱图，其中1为吸湿曲线，2为去湿曲线；

图8为加热晶型2后的XRPD谱图；

图9为晶型1的XRPD谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

本发明中所使用的缩写解释如下：

XPRD—X射线粉末衍射

TGA—热重分析

DSC—差示扫描量热分析

DVS—动态水分吸脱附分析

其测试条件如下：

XRPD

使用Shimadzu XRD-6000型号设备进行，具体测试参数如下：射线源为Cu～Kα靶

DSC

使用梅特勒DSC3型号设备进行，具体测试方法如下：称取大约1～5mg粉末样品放置在一个封闭的铝坩埚中，坩埚盖上扎一针孔。氮气保护，从30

TGA

使用铂金埃尔默Pyris1 TGA型号设备进行，具体测试方法如下：称取大约5mg样品于坩埚中，氮气保护，从30℃升温至300℃，升温速率为20℃/min，300℃保持1分钟。

DVS

在0％～95％～0％相对湿度(RH)循环下，称取10mg左右的样品在25℃条件下进行吸湿/解吸特性测试，参数如下:

样品室温度：25℃

平衡条件：dm/dt:0.01％/min

湿度范围，RH(％)：0％～95％～0％RH

测量步长，RH(％)：5％RH

样品量：10-20mg

吸湿性分类:

注：“W”：在80％RH时的吸湿增重。

制备实施例1：如式1所示的葡甲胺盐的制备和表征

化合物6为自制，参照专利CN111183130A[0439]-[0444]制得。

在1.0L三口瓶中，加入甲醇(0.92L，300.0v/w)，化合物6(3.06g,1.0eq.)，搅拌；室温(20～30℃)下，加入葡甲胺(Meglumine)(1.36g,1.0eq.)；反应液升温至50～60℃，保温搅拌1～2小时；反应液降温至20～30℃，保温搅拌0.5～1小时；过滤，滤饼加入少量甲醇淋洗；滤液，在40～45℃水浴下减压浓缩至剩余体积(～180.0mL,60.0v/w)；剩余物，保温20～30℃下搅拌1～2小时；过滤，滤饼加入少量甲醇淋洗；滤饼，在40～45℃水浴下减压至恒重，得如式1所示的葡甲胺盐的晶型1，其XRPD图如图9所示，(3.3g，收率：74.7％)。

制备实施例2：如式1所示的葡甲胺盐的制备和表征

在1.0L三口瓶中，加入甲醇(0.74L,300.0v/w)，化合物6(2.47g,1.0eq.)，搅拌；室温(20～30℃)下，加入葡甲胺(Meglumine)(1.09g,1.0eq.)；反应液室温下，保温搅拌1～2小时；过滤，滤饼加入少量甲醇淋洗；滤液，在45～50℃水浴下减压浓缩至剩余体积(～100.0mL,40.0v/w)；剩余物，保温20～30℃下搅拌1～2小时；过滤，滤饼加入少量甲醇淋洗；滤饼，在40～45℃水浴下减压至恒重，得如式1所示的葡甲胺盐的晶型1，(1.90g,收率：53.3％)。XRPD图、核磁数据同制备实施例1。

晶型的制备

实施例1晶型2的制备

称取大约500mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入7.5mL水，将样品在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型2固体。

实施例2晶型2的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL正庚烷，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型2固体。

实施例3晶型2的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL二氯甲烷，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型2固体。

实施例4晶型2的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入0.5mL体积比1:1的甲醇和水的混合溶液，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型2固体。

实施例5晶型2的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入0.5mL体积比1:1的乙醇和水的混合溶液，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型2固体。

实施例6晶型2的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入0.5mL体积比1:1的丙酮和水的混合溶液，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型2固体。

实施例7晶型2的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入0.5mL体积比1:1的乙腈和水的混合溶液，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型2固体。

实施例8晶型2的表征

测定实施例1制备的晶型2的XRPD谱图如图1所示，其具有如表1所示的衍射峰：

表1

实施例2-7制得的产品的XRPD谱图与图1相同，同为晶型2。

实施例1制备的晶型2的DSC谱图如图2所示，由图中可以看出，在152.6℃晶型2开始熔融伴随着转晶，吸收的热量为73.6J/g；177.9℃为转晶后新晶型的熔点，吸收的热量80.5J/g。按照实施例2-7所述方法制备的晶型2，其DSC谱图与图2相同，同为晶型2。

实施例1制备的晶型2的TGA谱图如图3所示，由图中可以看出，在100℃失重0.8％，所述“％”为重量百分比。按照实施例2-7所述方法制备的晶型2，其TGA谱图与图3相同，同为晶型2。

实施例1制备的晶型2的氢谱为：

由氢谱数据可以看出，晶型2无溶剂残留，葡甲胺盐未发生解离。实施例2-7制备的晶型2，其HNMR氢谱与上述氢谱相同。

实施例9晶型4的制备

称取大约500mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入7.5mL乙醇，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例10晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL异丙醇，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例11晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL乙腈，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例12晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL丙酮，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例13晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL甲乙酮，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例14晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL乙酸乙酯，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例15晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL醋酸异丙酯，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例16晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL叔丁基甲醚，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例17晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL四氢呋喃，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例18晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL 1,4-二氧六环，将样品分别在25℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例19晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL正庚烷，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例20晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL乙醇，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例21晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL异丙醇，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例22晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL乙腈，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例23晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL丙酮，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例24晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL甲乙酮，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例25晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL乙酸乙酯，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例26晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL醋酸异丙酯，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例27晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL叔丁基甲醚，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例28晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL四氢呋喃，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例29晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL 1,4-二氧六环，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例30晶型4的制备

称取大约40mg的制备实施例1制得的晶型1至容器中，加入1mL二氯甲烷，将样品分别在50℃下磁力搅拌3天后，采用离心法收集固体。在40℃条件下真空干燥后得到晶型4固体。

实施例31晶型4的表征

测定实施例9制备的晶型4的XRPD谱图如图4所示，其具有如表2所示的衍射峰：

表2

实施例10-30制备的产品的XRPD谱图与图4相同，同为晶型4。

实施例9制备的晶型4的DSC谱图如图5所示，由图中可以看出，在178.8℃为晶型4的熔点，吸收的热量为104.8J/g。按照实施例10-30所述方法制备的晶型4，其DSC谱图与图5相同，同为晶型4。

实施例9制备的晶型4的TGA谱图如图6所示，由图中可以看出，在150℃失重0.05％，所述“％”为重量百分比。按照实施例10-30所述方法制备的晶型4，其TGA谱图与图6相同，同为晶型4。

实施例9制备的晶型4的氢谱为：

由氢谱数据可以看出，晶型4无溶剂残留，葡甲胺盐未发生解离。实施例10-30制备的晶型4，其HNMR氢谱与上述氢谱数据相同。

实施例9制备的晶型4的DVS谱图如图7所示，由图中可以看出，湿度为80％RH时，晶型4吸湿0.74％，具有轻微吸湿性，测完DVS后，进行XRPD检测，发现晶型4并未改变，其XRPD谱图与图4相同。

实施例32通过平衡溶解度来表征化合物6和晶型2和晶型4

平衡溶解度的测试方法如下，

称取大约15mg化合物原料于小瓶中、加入3mL的介质、于37℃条件下，观察其溶解情况，在1h和24h分别取样1mL，离心取上清液，用乙腈稀释2倍或4倍，用液相色谱分析其浓度。于24h测定混悬液的pH。

测定化合物6(其结构式如下所示)，实施例1制备的晶型2和实施例9制备的晶型4的平衡溶解度。具体结果如表3所示，

表3平衡溶解度

从表3中可以看出，化合物6成盐后在水中的溶解度提高很多。这也将会对药物的生物利用度有所提高。

实施例33药代动力学研究实验

具体测试方法如下：

配制终浓度为3mg/mL的供试品(化合物6和如式1所示的葡甲胺盐)用于口服给药，供试品配制溶剂为0.5％HPMC，配制完成后放置于磁力搅拌器搅拌40min。给药剂量为15mg/kg(以化合物6含量计算)，给药体积为5mL，通过灌胃的方式对SD大鼠进行给药，给药后0.25h、0.5h、1h、2h、3h、5h、7h、9h、12h、24h静脉采集血样，每次采血至少0.2mL，抗凝剂：EDTA-K

表4.如式1所示的葡甲胺盐与化合物6的PK结果对比

*检测值为代谢产物浓度。代谢产物的结构如下化合物所示，该化合物核磁数据与CN111183130A中化合物134一致。(参见说明书第[0441]-[0444]段)

实施例34通过加热发现晶型2和晶型4的关系

将晶型2分别用TGA加热到90℃与160℃。其XRPD图如图8所示，从XRPD结果来看，将晶型2加热到90℃后，晶型没有改变，说明晶型2是无水化合物。将晶型2加热到160℃后，晶型2转变成晶型4。由此可以看出，晶型4较晶型2具有良好的热稳定性。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。