包含药物活性成分的制剂

技术领域

本发明涉及包含药物活性成分的保存稳定性良好的制剂。

背景技术

作为外用制剂的剂型，可以举出贴剂、外用液体制剂、或半固体制剂等，也已知涂布于患处后发生固化的被膜形成制剂。上述这样的外用制剂例如可以通过将药物活性成分、溶剂、及其它成分进行配合而制备。在制备半固体制剂或被膜形成制剂等的情况下，有时也使用乙基纤维素等基剂。

另一方面，在药物制剂中，已知使用2-巯基苯并咪唑作为抗氧化剂或防氧化剂。例如，专利文献1中记载了以配合尿素及氯丁醇为特征的外用制剂，并记载了作为抗氧化剂的一例的2-巯基苯并咪唑。另外，专利文献2中记载了含有对氧不稳定的含氮稠杂环化合物的固体组合物，并记载了作为防氧化剂的一例的2-巯基苯并咪唑。另外，专利文献3中记载了非甾体抗炎药在贴剂中长时间保持稳定的非水性贴剂，并记载了作为防氧化剂的一例的2-巯基苯并咪唑。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2007-63136号公报

专利文献2：日本特开2003-246733号公报

专利文献3：日本特开2017-226623号公报

发明内容

发明要解决的课题

本发明人等发现，在包含药物活性成分的制剂的研究开发中，在长时间保存包含药物活性成分、乙基纤维素和溶剂的制剂时，有时产生杂质。本发明的课题在于提供一种包含乙基纤维素、药物活性成分和溶剂的制剂，其在长期保存中也可抑制杂质的生成，保存稳定性良好。

解决课题的方法

本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，在包含药物活性成分、乙基纤维素和溶剂的制剂中，通过添加2-巯基苯并咪唑，可以提供在长期保存中抑制杂质的生成的保存稳定性良好的制剂。本发明是基于这些见解而完成的。

即，根据本发明，可以提供以下的发明。

＜1＞一种制剂，其包含：

(a)药物活性成分、

(b)乙基纤维素、

(c)2-巯基苯并咪唑、以及

(d)相对于乙基纤维素1重量份为0.1重量份以上的溶剂。

＜2＞根据＜1＞所述的制剂，其中，药物活性成分的含量为0.1重量％以上且30重量％以下。

＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的制剂，其中，乙基纤维素的含量为0.1重量％以上且60重量％以下。

＜4＞根据＜1＞～＜3＞中任一项所述的制剂，其中，2-巯基苯并咪唑的含量为0.1重量％以上且10重量％以下。

＜5＞根据＜1＞～＜4＞中任一项所述的制剂，其中，溶剂的含量为1重量％以上且90重量％以下。

＜6＞根据＜1＞～＜5＞中任一项所述的制剂，其中，药物活性成分为含氮原子化合物。

＜7＞根据＜6＞所述的制剂，其中，含氮原子化合物为包含链状胺结构或环状胺结构的化合物。

＜8＞根据＜6＞或＜7＞所述的制剂，其中，含氮原子化合物为包含链状叔胺结构、环状叔胺结构、或具有芳香环的环状胺结构的化合物。

＜9＞根据＜1＞～＜8＞中任一项所述的制剂，其中，药物活性成分为艾氟康唑(Efinaconazole)或其盐。

＜10＞根据＜1＞～＜5＞中任一项所述的制剂，其中，药物活性成分为含氧原子化合物。

＜11＞根据＜10＞所述的制剂，其中，含氧原子化合物为包含羟基、羰基或醚基的化合物。

＜12＞根据＜10＞或＜11＞所述的制剂，其中，含氧原子化合物为包含环状醇结构、环状羰基结构或环状醚结构的化合物。

＜13＞根据＜1＞～＜5＞中任一项所述的制剂，其中，药物活性成分为含硫原子化合物。

＜14＞根据＜1＞～＜13＞中任一项所述的制剂，其进一步包含有机酸。

＜15＞根据＜1＞～＜14＞中任一项所述的制剂，其中，溶剂为选自酯类、醇类、含氮化合物、萜烯类、油类、酮类、醚类、以及水中的至少1种溶剂。

＜16＞根据＜1＞～＜15＞中任一项所述的制剂，其中，溶剂为选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、水、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、2-乙基己酸十六烷基酯(异辛酸十六烷基酯)、异硬脂酸十六烷基酯、柠檬酸三乙酯、异硬脂醇、月桂醇、2-辛基十二烷醇、2-己基癸醇、油醇、丙二醇、1,3-丁二醇、丙二醇单辛酸酯、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、以及液体石蜡中的至少1种溶剂。

＜17＞根据＜1＞～＜16＞中任一项所述的制剂，其中，制剂为液体制剂或半固体制剂。

＜18＞根据＜17＞所述的制剂，其为涂布于患处后发生固化的被膜形成制剂。

发明的效果

根据本发明，可以提供在长期保存中也可抑制杂质生成的保存稳定性良好的、包含乙基纤维素、药物活性成分和溶剂的制剂。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

本申请基于2018年6月14日提出申请的日本专利申请第2018-113839号主张优先权。将2018年6月14日提出申请的日本专利申请第2018-113839号的说明书的全部内容引用至本申请以便于参考。

本发明的制剂是包含(a)药物活性成分、(b)乙基纤维素、(c)2-巯基苯并咪唑、以及(d)相对于乙基纤维素1重量份为0.1重量份以上的溶剂的制剂。

(a)药物活性成分

作为本发明中使用的药物活性成分，可以列举：含氮原子化合物、含氧原子化合物、或含硫原子化合物，没有特别限定。药物活性成分优选为含氮原子化合物或含氧原子化合物，更优选为含氮原子化合物。

作为含氮原子化合物，可以举出包含链状胺结构的化合物或包含环状胺结构的化合物。

作为链状胺结构，可以列举：链状伯胺结构、链状仲胺结构、或链状叔胺结构，没有特别限定。

作为环状胺结构，可以举出环状仲胺结构、环状叔胺结构、芳香环或环结构中的亚胺-烯胺结构，没有特别限定。

将含氮原子化合物的结构的具体例子示于以下。

[化学式1]

作为上述的R

作为含氧原子化合物，可以列举：包含醚基的化合物、包含羟基的化合物、或包含羰基的化合物，没有特别限定。更具体而言，可以列举：包含环状醚结构的化合物、包含链状醚结构的化合物、包含环状醇结构的化合物、包含链状醇结构的化合物、包含环状羰基结构的化合物、或者包含链状羰基结构的化合物，没有特别限定。

将含氧原子化合物的结构的具体例子示于以下。

[化学式2]

作为上述的R

作为含硫原子化合物，可以列举：包含硫醚基的化合物、包含硫醇基的化合物、或者包含硫羰基的化合物，没有特别限定。更具体而言，可以列举：包含环状硫醚结构的化合物、包含链状硫醚结构的化合物、包含环状硫醇结构的化合物、包含链状硫醇结构的化合物、包含环状硫羰基结构的化合物、或者包含链状硫羰基结构的化合物，没有特别限定。

在含氮原子化合物中，作为包含链状伯胺结构的化合物，可以列举：米多君(midodrine)、去甲肾上腺素(noradrenalin)、多巴胺、甲基多巴、左旋多巴(levodopa)、卡比多巴、屈昔多巴、阿仑膦酸(Alendronic acid)、卡那霉素、妥布霉素、奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、阿霉素(doxorubicin)、GABA、加巴喷丁(gabapentine)、普瑞巴林、金刚烷胺、美金刚胺(memantine)、苯佐卡因、乙水杨胺(Ethenzamide)、水杨酰胺、氨甲环酸(Tranexamic acid)、氟伏沙明(Fluvoxamine)等，没有特别限定。

在含氮原子化合物中，作为包含链状仲胺结构的化合物，可以列举：麻黄碱、利托君、肾上腺素、依替福林、苯肾上腺素、地匹福林、丙卡特罗、非诺特罗、妥洛特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、醋丁洛尔、阿替洛尔、喹酮心安(carteolol)、美托洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔(timolol)、比索洛尔(bisoprolol)、拉贝洛尔、索他洛尔、卡维地洛、舒必利、泰必利、莫沙必利、坦索罗辛、呋塞米、托拉塞米、布美他尼、双氯芬酸(diclofenac)、甲芬那酸、曲尼司特、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特、格列美脲、格列吡脲(glyclopyramide)、那格列奈、伏格列波糖(voglibose)、萘莫司他、链霉素、万古霉素、庆大霉素、奥佐米星(ozogamicin)、替考拉宁(teicoplanin)、辣椒素(capsaicin)、沙芬酰胺、阿克他利(actarit)、苯乙酮、托莫西汀、氨苄西林、氨溴索、异丙肾上腺素、秋水仙碱、舍曲林、雷美替胺、马普替林等，没有特别限定。

在含氮原子化合物中，作为包含链状叔胺结构的化合物，可以列举：利多卡因、地布卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丁卡因、奥布卡因、地斯的明、新斯的明、吡斯的明、卡巴拉汀(Rivastigmine)、异搏定、司来吉兰、尼非卡兰(nifekalant)、胺碘酮、卡托普利、赖诺普利、依那普利、咪达普利、替莫普利、沙格雷酯、奥洛他定、溴己新、米格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、丁二胍、他莫昔芬、氯米芬、托瑞米芬、交沙霉素、红霉素(erythromycin)、克拉霉素、罗替戈汀、罗匹尼罗、奥昔布宁、胃复安、恩他卡朋、曲马多、阿米替林、克罗米通、苯海拉明、托特罗定、托吡卡胺、布替萘芬、米那普仑、氯苯那敏等，没有特别限定。

在含氮原子化合物中，作为包含环状仲胺结构的化合物，可以列举：萘甲唑啉、羟甲唑啉、曲马唑啉、四氢唑林、苯甲唑啉、西苯唑啉、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、西尼地平、非洛地平、巴比妥、苯巴比妥、苯妥英、乙基苯妥英、氯压定、阿加曲班、氢氯噻嗪、依法韦仑、克唑替尼、利他林、伐尼克兰、帕罗西汀、度洛西汀、三氯噻嗪、法舒地尔等，没有特别限定。

在含氮原子化合物中，作为包含环状叔胺结构的化合物，可以列举：艾氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲哌卡因、布比卡因、罗哌卡因、可卡因、利血平、西地那非、伐地那非、米诺地尔、曲匹地尔、乌拉地尔、苄普地尔、萘哌地尔(naftopidil)、氟马西尼、哌罗匹隆、坦度螺酮、吗啡、右美沙芬、丁丙诺啡、阿扑吗啡、纳洛酮、芬太尼、螺哌隆、替米哌隆等苯丁酮、利培酮、多潘立酮、阿立哌唑、丙咪嗪、氯卡帕明、布南色林、米安色林、阿瑞匹坦、阿马林(ajmaline)、氟卡尼、吡西卡尼(pilzicainide)、布那唑嗪、哌唑嗪(prazosin)、氯吡格雷、吲达帕胺、莫扎伐普坦、托伐普坦、保泰松、吡罗昔康、美洛昔康、依美斯汀、赛庚啶、西替利嗪、他克莫司、依维莫司、坦罗莫司、阿扎司琼、帕洛诺司琼、阿格列汀、西他列汀、替格列汀、利拉利汀、维达列汀、阿拉格列汀、雷洛昔芬、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星、林可霉素、克林霉素、丝裂霉素C、利福平、米卡芬净、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦、雌莫司汀、伊立替康、甲氨蝶呤、长春碱、长春新碱、伊马替尼、吉非替尼、尼古丁、多奈哌齐、东莨菪碱、鲁拉西酮、阿塞那平、加兰他敏、他利克索、比哌立登、苯海索、普罗吩胺、美噻吨(methixene)、阿托品、后马托品、辛托品、苯海索、氟哌啶醇、氯马斯汀(clemastine)、阿奇霉素、阿马林(ajmaline)、阿莫罗芬、依匹斯汀、依巴斯汀、奥沙米特、羟考酮、氯米帕明、氯丙嗪、西洛多辛、索非那新、他达拉非、替培啶、噻氯匹定、多沙普仑、曲唑酮、曲米帕明、三甲双酮、曲美他嗪、托伐普坦、吡西卡尼、吡咯庚汀、马吲哚、氯雷他定、司普替林、异丙嗪、阿利马嗪、双嘧达莫、地拉卓、司帕沙星、洛美沙星、妥舒沙星等，没有特别限定。

在含氮原子化合物中，作为环状胺且具有芳香族或亚胺-烯胺结构的化合物，可以列举：罂粟碱、波生坦、灭脂灵(hepronicate)、烟酸肌醇酯、唑吡坦、佐匹克隆、利马扎封、地西泮、氟地西泮、氟硝安定、普拉西泮、恶唑仑、咪达唑仑、恶唑仑、溴西泮、氯硝西泮、硝西泮、麦角酸、麦角胺、麦角新碱、卡麦角林、培高利特、哌伦西平、卡马西平、阿莫沙平、喹硫平、奥氮平、氯氮平、米氮平、咖啡因、茶碱、氨茶碱、舒马曲坦、佐米曲普坦、匹莫苯丹、丙吡胺、坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦、胍那苄、奥扎格雷、依托度酸、塞来昔布、吲哚美辛、阿西美辛、氮卓斯汀、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、异丁司特、孟鲁司特、普鲁司特、咪喹莫特、格拉司琼、吲地司琼(indisetron)、昂丹司琼、雷莫司琼、托烷司琼、奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、吡格列酮、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、利塞膦酸、唑来膦酸、磺胺甲恶唑、磺胺二甲氧嘧啶、甲氧苄啶、西诺沙星、他唑巴坦、博来霉素、甲硝唑、咪康唑、氟康唑、益康唑、磷氟康唑(fosfluconazole)、拉诺康唑、卢立康唑、奈康唑、奥昔康唑、硫康唑、伏立康唑、环吡酮、阿巴卡韦、恩替卡韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、泰诺福韦、利托那韦、雷特格韦、杜鲁特韦(dolutegravir)、利巴韦林、甲苯达唑、尼莫司汀、喜树碱、阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨、依诺他滨、齐多夫定、拉米夫定、氟尿嘧啶、吉美拉西(gimeracil)、奥特拉西(oteracil)、阿那曲唑、来曲唑、普拉克索、唑尼沙胺、吡仑帕奈、放线菌素D、乙酰唑胺、腺苷、尿囊素铝、阿普唑仑、别嘌醇、异烟肼、咪达那新、依替唑仑、柳氮磺胺吡啶、氨苯喋啶等，没有特别限定。

在含氧原子化合物中，作为包含环状醚结构的化合物，可以列举：伊维菌素(Ivermectin)、异山梨醇等，没有特别限定。

在含氧原子化合物中，作为包含环状醇结构的化合物，可以列举：骨化三醇、阿法骨化醇、雌二醇、雌三醇、炔雌醇、甲基炔诺酮/炔雌醇、炔雌醇/左炔诺孕酮等，没有特别限定。

在含氧原子化合物中，作为包含链状醇结构的化合物，可以列举：视黄醇等，没有特别限定。

在含氧原子化合物中，作为包含链状羰基结构的化合物，可以列举：联苯乙酸、舒林酸、芬布芬、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特、普伐他汀、维A酸(tretinoin)、地诺前列素、阿司匹林等，没有特别限定。

在含氧原子化合物中，作为包含环状羰基结构的化合物，可以列举：螺内酯、氢化可的松、氟氢缩松、泼尼松龙、甲泼尼龙、丙酸倍氯米松、倍他米松、地塞米松、布地奈德、色甘酸、辛伐他汀、黄体酮、甲基炔诺酮、睾酮、甲基睾酮、氟轻松、曲安奈德、美替诺龙、米诺环素、多西环素、四环素、柔红霉素、紫杉醇、多西他赛、前列地尔、利马前列素、四烯甲萘醌、泛癸利酮等，没有特别限定。

作为含硫原子化合物，可以列举：西维美林、地尔硫卓、苄青霉素、阿莫西林、巴氨西林、舒它西林、法罗培南、亚胺培南、美罗培南、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢替安、头孢地尼、拉氧头孢等，没有特别限定。

在上述的药物活性成分中，游离形式的活性成分可以使用它们的盐，另外，盐形式的活性成分也可以使用它们的游离形式。

在本发明的一例中，可以在上述的药学成分中使用艾氟康唑。

可用于本发明的艾氟康唑可以是游离形式的艾氟康唑，也可以是药学上可接受的艾氟康唑的盐。艾氟康唑也被称为KP-103或(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇。药学上可接受的盐没有特别限定，可以是无机盐，也可以是有机盐。作为艾氟康唑的无机盐，可以列举例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐，可以列举：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。从获得的容易度的观点考虑，优选使用游离形式的艾氟康唑。

艾氟康唑或其盐可以使用通过公知方法制造的产品，可以使用满足上述特性的市售的产品。另外，艾氟康唑已在市售，例如，可以从Sigma-Aldrich Japan公司(产品编码：SML1244)等购入。

作为药物活性成分(以艾氟康唑作为一例)的含量，为了获得足够的药效，相对于制剂成分总量，优选为0.1重量％以上，更优选为0.5重量％以上，进一步优选为1重量％以上。另一方面，从抑制制剂中的药物的结晶析出等的观点考虑，作为上限，优选为30重量％以下，更优选为25重量％以下，进一步优选为20重量％以下，特别优选为15重量％以下，最优选为10重量％以下。

(b)乙基纤维素

可用于本发明的制剂的乙基纤维素没有特别限定，只要将纤维素的羟基(OH基)的氢原子(H)取代为乙基(C

取代为乙基的取代率没有特别限定，可以为10％以上，可以为20％以上，可以为30％以上，可以为40％以上，也可以为45％以上。另外，可以为100％，可以为90％以下，可以为80％以下，可以为70％以下，可以为60％以下，也可以为55％以下。从对溶剂的溶解性等的观点考虑，优选为30％以上且70％以下，更优选为40％以上且60％以下，进一步优选为45％以上且55％以下。

乙基纤维素的重均分子量(MW)没有特别限定，可以为20000以上，可以为40000以上，也可以为60000以上。另外，可以为400000以下，可以为300000以下，也可以为230000以下。在将本发明作为涂布剂应用的情况下，通过适当选择乙基纤维素的重均分子量和相对于制剂成分总量的乙基纤维素的含量，可以得到易于涂布的粘度的制剂。

本发明中使用的乙基纤维素可以为1种，也可以将取代为乙基的取代率、重均分子量不同的2种以上乙基纤维素进行组合。

在本发明的某个例子中，乙基纤维素的取代为乙基的取代率低时，乙基纤维素有时不溶解于溶剂，会成为凝胶化等的原因。另一方面，在本发明的另一个例子中，取代为乙基的取代率高时，有时乙基纤维素不溶解于溶剂。

在使用本发明作为涂布剂的情况的一个例子中，乙基纤维素的重均分子量低时，有时制剂无法获得足够的粘度而难以进行涂布。在本发明的另一个例子中，乙基纤维素的重均分子量高时，有时制剂变硬而难以进行涂布。

乙基纤维素可以使用通过公知方法制造的产品，也可以使用满足上述特性的市售的产品。另外，乙基纤维素已在市售，可以列举例如：The Dow Chemical公司的“ETHOCELSTD4”、“ETHOCEL STD7”、“ETHOCEL STD10”、“ETHOCEL STD20”、“ETHOCEL STD45”、“ETHOCELSTD100”、“ETHOCEL STD200”、“ETHOCEL STD300”、“ETHOCEL MED50”、“ETHOCEL MED70”、Ashland公司的“T10 Pharm”、“N7 Pharm”、“N10Pharm”、“N14 Pharm”、“N22 Pharm”、“N50Pharm”、“N100 Pharm”等。

相对于制剂成分总量，乙基纤维素的含量只要为不损害作为制剂的形态的范围即可，没有特别限定。在本发明的一个例子中，作为乙基纤维素的下限，优选相对于制剂成分总量为0.1重量％以上，更优选为1重量％以上，可以为5重量％以上，也可以为7重量％以上。作为乙基纤维素的上限，优选相对于制剂成分总量为60重量％以下，可以为50重量％以下，可以为40重量％以下，可以为30重量％以下，可以为20重量％以下，也可以为15重量％以下。

(c)2-巯基苯并咪唑

目前，已知2-巯基苯并咪唑作为制剂中的抗氧化剂来使用。在本发明中发现，在包含药物活性成分、乙基纤维素和溶剂的制剂中，2-巯基苯并咪唑抑制长期保存中杂质的生成。由于在使用了除2-巯基苯并咪唑以外的抗氧化剂的情况下，没有表现出抑制长期保存中杂质的生成的效果，因此，无法根据作为抗氧化剂的2-巯基苯并咪唑而预料到本发明的上述效果，其完全是意料之外的。

相对于制剂成分总量，2-巯基苯并咪唑的含量只要为不损害本发明效果的范围即可，没有特别限定。作为2-巯基苯并咪唑的含量的下限，优选相对于制剂成分总量为0.01重量％以上，进一步优选为0.05重量％以上，特别优选为0.1重量％以上，可以为0.2重量％以上，也可以为0.5重量％以上。作为2-巯基苯并咪唑的含量的上限，优选相对于制剂成分总量为10重量％以下，进一步优选为8重量％以下，最优选为5重量％以下。

(d)溶剂

本发明中使用的溶剂只要是可以将乙基纤维素溶解或分散在制剂中的溶剂即可，没有特别限定，优选为室温附近为液体的增塑剂。作为溶剂，可以使用选自酯类、醇类、含氮化合物、萜烯类、油类、酮类、醚类、以及水中的至少1种，但并不限定于此。将溶剂的具体例子示例于以下，但并不限定于此。

(d-1)酯类

作为酯类，例如为乙酸乙酯、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸甲酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、油酸乙酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸甲酯、己酸甲酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异硬脂醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、2-乙基己酸十六烷基酯(异辛酸十六烷基酯)、异硬脂酸十六烷基酯、乙酸丁酯、乙酸苄酯等脂肪酸一元醇酯，例如为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯等芳香族羧酸一元醇酯，例如为乳酸乙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸十四烷基酯等乳酸酯，例如为碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯等碳酸酯，例如为三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三(辛/癸酸)甘油酯/三硬脂酸甘油酯混合物、三(辛/癸酸)甘油等三酰基甘油酯。

(d-2)醇类

作为醇类，可以列举例如：异硬脂醇、异丙醇、乙醇、月桂醇、2-辛基十二烷醇、2-己基癸醇、油醇、乙二醇、三乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、2-乙基-1,3-己二醇、甘油、香叶醇、丙二醇单辛酸酯、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇等脂肪族醇、例如水杨酸乙二醇酯、苄醇等芳香族醇。

(d-3)含氮化合物

作为含氮化合物，可以列举例如：2-氨基乙醇、乙二胺、二乙醇胺、三乙醇胺等脂肪族胺、例如N-甲基-2-吡咯烷酮、月桂基吡咯烷酮、克罗米通等酰胺化合物。

(d-4)萜烯类

作为萜烯类，可以列举例如：角鲨烷、角鲨烯、薄荷醇、冰片等。

(d-5)油类

作为油类，可以列举：液体石蜡、蓖麻油、芝麻油、橄榄油、薄荷油、大豆油、桉树油等。

(d-6)酮类

作为酮类，可以举出丙酮等。

(d-7)醚类

作为醚类，可以列举：二乙醚、二甲醚等。

(d-8)其它

作为其它溶剂，可以举出水。

溶剂的含量只要是不损害制剂的形态的范围即可，没有特别限定。

本发明的制剂相对于乙基纤维素1重量份含有0.1重量份以上的溶剂。本发明的制剂相对于乙基纤维素1重量份优选含有0.5重量份以上的溶剂，更优选含有1重量份以上的溶剂，可以含有2重量份以上的溶剂，可以含有5重量份以上的溶剂，可以含有7重量份以上的溶剂，也可以含有9重量份以上的溶剂。

本发明的制剂相对于乙基纤维素1重量份优选含有100重量份以下的溶剂，更优选含有90重量份以下的溶剂，可以含有80重量份以下的溶剂，也可以含有70重量份以下的溶剂。

在本发明的制剂为被膜形成制剂的情况下，为了兼顾涂布的容易度和快速的被膜形成，对于本发明的制剂而言，相对于乙基纤维素1重量份，作为下限，优选含有3重量份以上的溶剂，更优选含有3.5重量份以上的溶剂，更优选含有4重量份以上的溶剂，更优选含有4.5重量份以上的溶剂，更优选含有5重量份以上的溶剂，作为上限，含有70重量份以下的溶剂，更优选含有50重量份以下的溶剂，更优选含有50重量份以下的溶剂，更优选含有30重量份以下的溶剂，更优选含有10重量份以下的溶剂。

另外，相对于制剂成分总量，作为溶剂的含量的下限，优选为1重量％以上，可以为5重量％以上，可以为10重量％以上，可以为20重量％以上，可以为30重量％以上，可以为40重量％以上，可以为50重量％以上，也可以为60重量％以上。相对于制剂成分总量，溶剂的含量的上限优选为90重量％以下，可以为85重量％以下，也可以为80重量％以下。

溶剂可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。

(e)表面活性剂

本发明的制剂中可以添加表面活性剂。在将本发明作为被膜形成制剂应用的情况下，通过在包含乙基纤维素的制剂中添加表面活性剂，可以在制剂固化后不使表面发粘，在固化后也具有足够的凝聚性，实现不清洗也能够容易地剥离的被膜形成制剂。作为表面活性剂，只要在1个分子中具有亲水基团和疏水基团、或在溶剂中形成胶束即可，没有特别限定。可以列举例如：在日本表面活性剂工业会的网站(http://www.jp-surfactant.jp/index.html)作为表面活性剂而列出的物质、在医药品添加物事典2016(日本医药品添加剂协会编)中分类为表面活性剂的物质。表面活性剂可以分类为非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性表面活性剂。另外，也可以分类为具有甘油骨架或丙二醇骨架的物质、具有脱水山梨糖醇骨架的物质。在后述的实施例中使用的N-椰子油脂肪酸酰基-L-精氨酸乙酯/DL-吡咯烷酮羧酸盐是阳离子型表面活性剂的一例。

表面活性剂可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。

在本发明的制剂中添加表面活性剂的情况下，相对于制剂成分总量，表面活性剂的含量优选为0.01重量％以上且小于30重量％，更优选为0.1重量％以上且25重量％以下，进一步优选为1重量％以上且20重量％以下，特别优选为1重量％以上且15重量％以下，最优选为1重量％以上且10重量％以下。

(f)其它成分

本发明的制剂中可以根据需要含有有机酸、溶解剂等。

作为有机酸，可以列举例如：柠檬酸、己二酸、异硬脂酸、辛酸、癸酸、乙酸、硬脂酸、乳酸、棕榈酸、丙酸、富马酸、山萮酸、马来酸、肉豆蔻酸、等脂肪酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸等芳香族羧酸。作为溶解剂，可以列举例如：硬脂酸丁酯、棕榈酸甲酯、棕榈酸十六烷基酯、棕榈酸视黄醇酯、十六烷醇、肉豆蔻醇、二异丙醇胺、三异丙醇胺、尿素、半胱氨酸、甲硫氨酸等。

有机酸、溶解剂可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。可以在不损害作为制剂的形态的范围含有有机酸、溶解剂。其中，优选相对于制剂成分总量为20重量％以下，更优选为15重量％以下，进一步优选为10重量％以下，特别优选为7重量％以下。

在使用有机酸、溶解剂的情况下，也可以替换成构成制剂的任意成分的一部分而含有。

本发明的制剂可以在不损害本发明效果的范围进一步添加各种公知的添加剂、即稳定化剂、抗酸化剂、基剂、增粘剂、可溶化剂、缓冲剂、吸收促进剂、粘结剂、悬浮剂、包衣剂、填充剂、软化剂、粘合剂、粘合增强剂、粘稠剂、pH调节剂、赋形剂、分散剂、崩解剂、防腐剂、溶解剂、香料、着色剂、防腐剂等而制造。

[制剂的形态]

本发明的制剂优选为外用制剂，例如，可以为液体制剂、半固体制剂、或贴剂等。本发明的制剂优选为液体制剂、半固体制剂。本发明的制剂可以为涂布在患处后发生固化的被膜形成制剂。

作为一例，本发明的制剂可以作为指甲的包覆剂而使用。

作为一例，在含有艾氟康唑或其盐的情况下，本发明的制剂可以作为甲癣治疗药而使用。

[制剂的制备方法]

在将本发明作为被膜形成制剂应用的情况下，可以通过将下述成分进行混合搅拌而制备。即，可以通过将(a)药物活性成分、(b)乙基纤维素、(c)2-巯基苯并咪唑、以及(d)溶剂进行混合搅拌而得到制剂。进行混合的顺序例如可以将上述(a)～上述(d)同时投入，也可以将上述(b)～上述(d)以任意顺序进行混合后投入上述(a)。各成分可以在制剂保存容器中制备，也可以在其它容器中制备后转移至保存容器。

从容易均匀地混合的观点考虑，在混合搅拌时可以加热。为了防止制剂成分的变质、挥发，作为温度的上限，优选为100℃以下，进一步优选为90℃以下。

实施例

通过以下的实施例、比较例、试验例及制剂例对本发明更具体地进行说明，但本发明并不限定于此。

表中的各成分的数值表示重量份。

BHT：二叔丁基羟基甲苯

CAE(注册商标)：N-椰子油脂肪酸酰基-L-精氨酸乙酯/DL-吡咯烷酮羧酸盐

＜实施例1＞

将艾氟康唑(10重量份)、乙基纤维素(N100 Pharm，10重量份)、CAE(注册商标)(1.5重量份)、BHT(1重量份)、2-巯基苯并咪唑(1重量份)、柠檬酸(2重量份)、以及乙醇(94.5重量份)混合，制备了试样(总量2.2g)。将各成分和其重量份示于表1。

＜比较例1＞

除了未使用2-巯基苯并咪唑以外，与实施例1同样地制备了试样(总量2.2g)。将各成分和其重量份示于表1。

＜比较例2～6＞

除了使用1,2,3-苯并三唑、尿素、生育酚乙酸酯、1,3-丁二醇、或大豆卵磷脂来代替2-巯基苯并咪唑以外，与实施例1同样地制备了试样(总量2.2g)。将各成分和其重量份示于表1。

＜试验例1＞

使用EYELA公司制造的ChemiStation以外温70℃、230rpm将实施例1及比较例1～6中制备的试样搅拌2天。本试验作为用于确认制剂在长期保存时的品质稳定性的严苛试验而实施。

通过HPLC(高效液相色谱)中杂质峰面积相对于艾氟康唑峰面积之比(％)评价了杂质量。HPLC的分析方法如下所述。将杂质量示于表1。

(HPLC的分析方法)

·取样品约25mg，使其分散于下述组成的洗脱液约4mL和乙醇约0.3mL的混合液。

·用膜滤器(东洋滤纸株式会社制造、DISMIC 13HP045AN)对上述溶液进行过滤而制成测定样品。

·使用设定为下述条件的HPLC测定得到的样品。

HPLC：SHIMAZU LC-2010HT

洗脱液：0.1％H

流速：1mL/min

波长：215nm

注入量：10μL

测定时间：35min

色谱柱：Phenomenex 00D-4251-E0,Luna3μC18(2),100×4.60mm

柱温：40℃

[表1]

如表1所示，在使用了2-巯基苯并咪唑的实施例1中，可以在70℃苛酷试验中基本完全抑制杂质的生成。

＜实施例2～4＞

将表2所示的成分以表2所示的量进行混合，制备了试样(总量2.2g)。

＜试验例2＞

使用实施例2～4中制备的试样，与试验例1同样地评价了杂质量。将杂质量示于表2。

[表2]

如表2所示，在使用了2-巯基苯并咪唑的实施例2～4中，无论是否使用BHT及柠檬酸，也可以在70℃严苛试验中充分抑制杂质的生成。

＜实施例5～7＞

将表3所示的成分以表3所示的量进行混合，制备了试样(总量2.2g)。

＜试验例3＞

使用实施例5～7中制备的试样，与试验例1同样地评价了杂质量。将杂质量示于表3。

[表3]

如表3所示，在使用了2-巯基苯并咪唑的实施例5～7中，即使在使2-巯基苯并咪唑的含量发生变化的情况下，也可以在70℃严苛试验中充分抑制杂质的生成。

＜实施例8～10、比较例7～9＞

将表4所示的成分以表4所示的量进行混合，制备了试样(总量1.0g)。需要说明的是，实施例8及10、以及比较例7及9为半固体制剂，实施例9及比较例8为液体制剂。

＜实施例11＞

将艾氟康唑(10重量份)、乙基纤维素(Ashland公司制造的N100 Pharm，60重量份)、2-巯基苯并咪唑(1重量份)、2-己基癸醇(29重量份)、以及乙醇(240重量份)进行混合，制备了制剂溶液(总量17g)。使用涂布器将得到的制剂溶液涂敷于表面经有机硅处理的80μm厚的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜，在热风烘箱中于50℃下干燥1小时除去乙醇。在得到的干燥物的表面粘贴另一片PET制的膜，得到了两侧被PET制的膜夹住的固体制剂。将各成分和其重量份示于表4。

＜比较例10＞

除了未加入2-巯基苯并咪唑、并如表4中的记载变更了2-己基癸醇的量以外，与实施例11同样地制备了固体制剂。将各成分和其重量份示于表4。

＜试验例4＞

将实施例8～10及比较例7～9中制备的试样装入9mL的玻璃瓶，封入包装膜(藤森工业株式会社制造的NI-β)中后，在恒温稳定性试验机中以40℃/75％RH的条件保存了12天。将实施例11及比较例10中制备的试样未装入玻璃瓶而直接封入包装膜(藤森工业株式会社制造的NI-β)中后，在恒温稳定性试验机中以40℃/75％RH的条件保存了12天。本试验作为用于确认制剂在长期保存时的品质稳定性的加速试验而实施。

通过HPLC(高效液相色谱)中特定杂质(相对保留时间＝0.63)峰面积相对于艾氟康唑峰面积之比(％)评价了杂质量。需要说明的是，艾氟康唑具有环状叔胺结构、含氮芳香环结构(三唑)、链状叔醇结构。

(HPLC的分析方法)

除了取约2.5mg的药物量作为样品以外，与上述同样地实施。将杂质量示于表4。

[表4]

如表4所示，在使用了2-巯基苯并咪唑的实施例8～11中，即使将药物活性成分含量、乙基纤维素含量、2-巯基苯并咪唑含量、溶剂含量变更，也可以在40℃/75％RH加速试验中完全抑制杂质的生成。

＜实施例12及13、以及比较例11及12＞

将表5所示的成分以表5所示的量进行混合，制备了试样(总量1.0g)。

＜试验例5＞

使用实施例12及13、以及比较例11及12中制备的试样，与试验例4同样地评价了杂质量。将杂质量示于表5。

[表5]

如表5所示，在使用了2-巯基苯并咪唑的实施例12及13中，即使使用了除乙醇以外的各种溶剂，也可以在40℃/75％RH加速试验中完全抑制杂质的生成。

＜实施例14～17及比较例13～16＞

将表6所示的成分以表6所示的量进行混合，制备了试样(总量1.0g)。

＜试验例6＞

使用实施例14～17及比较例13～16中制备的试样，与试验例4同样地评价了杂质量。需要说明的是，上述HPLC分析条件中的各药物的特定杂质的相对保留时间为利托君＝0.63、氯压定＝0.76、格拉司琼＝0.96、泼尼松龙＝2.97。将杂质量示于表6。

[表6]

如表6所示，在使用了2-巯基苯并咪唑的实施例14～17中，使用了具有链状醇结构/环状醇结构/链状仲胺结构的利托君盐酸盐、具有亚胺结构/环状仲胺结构的氯压定、具有环状叔胺结构/链状仲胺结构/含氮芳香环结构(吡唑)的格拉司琼、具有环状羰基结构/链状羰基结构/环状醇结构/链状醇结构的泼尼松龙时，特定杂质的增加大幅受到抑制。

＜实施例18～20及比较例17～19＞

将表7所示的成分以表7所示的量进行混合，制备了试样(总量2.2g)。

＜试验例7＞

使用实施例18～20及比较例17～19中制备的试样，与试验例1(70℃下2天的严苛试验)同样地评价了各特定杂质量。上述HPLC分析条件下多奈哌齐的特定杂质的相对保留时间为1.11。在酮康唑和伊曲康唑的情况下，除了将HPLC的洗脱液设为0.1％H

[表7]

如表7所示，在使用了2-巯基苯并咪唑的实施例18～20中，使用了具有链状醚结构/环状羰基结构/环状叔胺结构的多奈哌齐、具有环状醚结构/链状羰基结构/环状叔胺结构/芳香环中具有氮原子的酮康唑、具有环状醚结构/链状醚结构/环状羰基结构/环状叔胺结构/芳香环中具有氮原子的伊曲康唑时，特定杂质的增加大幅受到抑制。