喹啉氮氧化合物C2-H的二硫代氨基甲酸酯化方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种含喹啉杂环的二硫代氨基甲酸酯类化合物的合成方法及应用。

背景技术

喹啉是一类重要的含氮杂环化合物，具有良好的抗肿瘤、抗菌、抗结核、抗疟疾、抗氧化及抗HIV等多种生物活性。例如，奎宁是一种有效治疗疟疾的天然药物，喜树碱是一种植物抗癌药物，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效，而且副作用较少。贝达喹啉TMC207是近40年来被FDA批准的第一个抗结核新药,属于二芳基喹啉类抗生素。此外，喹啉类化合物在功能材料、染料以及光学领域都有重要的运用。

由于喹啉类化合物多样化的生物活性和广泛用途，基于喹啉骨架的C-H官能化反应引起了化学家们广泛研究兴趣。例如，喹啉C-H键的烷基化、芳基化、烷氧化、胺化、硫醚化、氰基化、磷酰化、酰基化、氟烷基化等官能化反应都有文献报道。然而，现有技术方法中并没有通过喹啉C-H官能化方法将氨基二硫代甲酸酯片段导入喹啉杂环的报道。2019年，河南农业大学武志勇课题组报道了一种铜催化的溴代喹啉与二硫化四烷基秋兰姆偶联制备含喹啉杂环的二硫代氨基甲酸酯的方法(Eur.J.Org.Chem.2019，2941-2949)。然而，过渡金属(氧化亚铜)、强碱(碳酸铯)、高温(110℃)、超长反应时间(48h)等苛刻条件限制了这类方法在工业生产中的应用。

二硫代氨基甲酸酯在生物医药方面具有重要应用，尤其在抗肿瘤，抗麻风杆菌，抗尖孢镰刀菌等方面显示出优异的生物活性。将活性的二硫代氨基甲酸酯片段嫁接到喹啉骨架上，制备系列新型的喹啉衍生物，极有可能获得新型的高活性药物分子。因此，发展将二硫代氨基甲酸酯片段导入到喹啉杂环的技术方法，以及制备多样性的含喹啉杂环的二硫代氨基甲酸酯化合物是新药创制的需要，这是目前该领域研究的热点和重点之一，也是本发明得以完成的动力所在。

发明内容

本发明的目的在于提供一种实用的，操作简单，条件温和且易于后处理的含喹啉杂环的二硫代氨基甲酸酯类化合物的合成方法。为了实现上述目标，本发明采用如下技术方案：

一种喹啉氮氧化合物C

式1

式2

式3

式4

所述的R

所述的R

R

所述的有机溶剂为卤代烷烃、丙酮、DMF中的至少一种。

为填补喹啉氮氧化合物C

本发明中，作为典型列举，所述的烷基可以为C1～C6的烷基，所述的取代烷基可以为在C1～C6的烷基的碳链上带有取代基的取代烷基。所述的烷氧基可以为C1～C6的烷氧基，所述的取代烷氧基可以为在C1～C6的碳链上带有取代基的取代烷氧基。本发明中，所述的环结构指任意的饱和、部分不饱和或者呈芳香型的环，环的原子数可以为3～10个。

本发明中，所述的喹啉氮氧化合物可以是任意带有喹啉环的N-O氧化物。例如，考虑到物料的易得性，所述的式1中，所述的R

所述的R

所述的R

所述的取代基可以为卤素、苯基、苄基、硝基、酯基、酰基、烷氧基中至少一种。

本发明中，所述的胺可以是任意有机胺，考虑到物料成本，所述的式2中，所述的R

或者，R

本发明中，CS

本发明中，所述的溶剂以及式3助剂的协同联合是解决喹啉氮氧化合物C

本发明中，式3中，所述的R

本发明中，式1喹啉氮氧化合物、式3助剂的摩尔比为1：1～2.5，进一步可以为1:1.1～1.8。

本发明中，所述的有机溶剂为卤代烷烃。优选的溶剂和式3助剂联合可进一步改善协同性，有助于进一步改善反应效果。

本发明中，所述的卤代烷烃为一个以上的卤素取代的C1～C4的烷烃，优选为二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种；

本发明中，反应起始溶液中，式1喹啉氮氧化合物的浓度没有特别要求，考虑到处理成本，可以为0.01～1M，进一步可以为0.1～0.5M。

本发明中，反应的温度没有特别要求，温度较低时，可适当延长反应时间，温度较高时，可适当缩短反应时间，例如，本发明中，二硫代氨基甲酸酯化反应阶段的温度在4℃以上，优选为15～50℃，进一步为室温(如20～35℃)。

本发明中，反应时间可根据需要进行控制，例如，可基于已知的色谱中控方法进行控制。通过实验总结可知，本发明反应的时间基本上都可在60min内完成，进一步可以为10～60min。

本发明中，反应过程的气氛没有特别要求，例如，考虑到工艺的简便性，可以为空气气氛。

本发明中，反应结束后，可根据常规的手段从反应体系中收集得到所述的产物。例如，本发明中，二硫代氨基甲酸酯化反应结束后，向反应体系中补加水以及疏水溶剂，进行萃取处理，得到负载有产物的有机相，对其进行浓缩，得到式4产物粗品。所述的疏水溶剂例如可以为乙酸乙酯、DCM、DCE中的至少一种。

本发明中，可基于已知的手段，从式4粗品中得到精制产品，例如，作为一个列举方案，可对式4产物粗品进行色谱纯化处理，制得式4产物纯品；

本发明中，色谱纯化工艺可基于已知的手段和原理调控，例如，色谱纯化阶段的洗脱剂为体积比为1～6:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。

有益效果：

二硫代氨基甲酸酯类化合物在生物医药方面具有重要的应用价值。然而，合成该类化合物的方法及其有限。而且，现有的合成二硫代氨基甲酸酯类化合物的方法大都合成的是苯环取代的二硫代氨基甲酸酯，杂环取代的二硫代氨基甲酸酯报道极少，尤其是喹啉取代的二硫代氨基甲酸酯目前还没有通用方法。针对该问题，本发明创新地采用所述的助剂以及溶剂的联合，可以基于全新的反应思路，一锅、温和、高效地在喹啉氮氧化合物C2-H直接二硫代氨基甲酸酯化。

该方法的制备方法工艺和装置简单，具有反应步骤少、成本低、产率高以及官能团兼容性好等优势。

附图说明

图1为实施例1制备的产物的

图2为实施例1制备的产物的

具体实施方式：

下面通过具体实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明的实施例制备方法仅仅是用于阐述本发明，而不是对本发明的限制；在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求的保护范畴。

还应注意到前面提到的本发明技术方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合由本发明具体公开的数值作为上下限的所有数值范围等都都在本发明的范围内。

下述实施例中所用的实验方法如无特别说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料，试剂如无特殊说明，均可从商业途径获得或由商业途径所得原料合成。

本发明中，作为典型实施列举，所述的含有喹啉杂环的二硫代氨基甲酸酯类化合物的合成方法，优选包括如下步骤：

(1)室温下，向装有磁力搅拌子的反应管中依次加入喹啉氮氧化合物、二氯甲烷、二硫化碳、不同取代基取代的二级胺和对甲苯磺酸酐，常温搅拌反应；

(2)反应完成后，向反应液中加入去离子水，混合均匀，每次以二氯甲烷为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，残余物通过硅胶柱层析进行纯化，硅胶规格为200-300目，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯v/v＝(6-2):1,制得喹啉杂环取代的二硫代氨基甲酸酯类化合物。

所述的取代二级胺为喹啉氮氧化物的1.0-2.5倍物质的量，优选1.5倍的物质的量；

所述的二硫化碳为喹啉氮氧化物的1.0-2.5倍物质的量，优选1.5倍的物质的量；

所述的助剂为喹啉氮氧化物的1.0-2.5倍物质的量，优选1.5倍的物质的量；

所述的有机溶剂包括二氯甲烷；

所述的反应实在常温空气氛围下进行，通过薄层色谱法监测反应过程，反应时间一般不超过半小时；

本发明提供一种基于助剂活化的喹啉氮氧化物脱氧C2-H官能化反应构筑含有喹啉杂环的二硫代氨基甲酸酯类化合物，具体反应历程及合成机理优选如下所述：首先，喹啉氮氧化物被助剂活化，并接受来自二级胺和二硫化碳原位生成的二硫代氨基甲酸的亲核进攻，形成的活性中间体进一步发生消除反应得到目标产物。

本发明所述的制备方法，典型的反应机理如下：

以下案例中，除特别声明外，所述的室温均为20～35℃。

以下为具体的典型实施方案：

实施例1：

室温下，向装有磁力搅拌子的10ml反应管中依次加入喹啉氮氧化合物(0.3mmol)、二氯甲烷(溶剂，3mL)、二硫化碳(0.45mmol)、二乙基胺(0.45mmol)和对甲苯磺酸酐(活化试剂，0.45mmol)，常温搅拌30min左右,TLC点板监测，反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)和去离子水(10mL)，混合均匀，萃取出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(2×10mL)，合并有机相，并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，残余物通过硅胶柱层析进行纯化，硅胶规格为200-300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6:1v/v),得到目标产物68.2mg,产率82％。

所得产物核磁谱图数据为：

1

在实施例1的基础上，对处理过程中的活化试剂以及溶剂做如下调控，结果分别为：

a

实施例2：

室温下，向装有磁力搅拌子的10ml反应管中依次加入3-溴喹啉氮氧化合物(0.3mmol)、二氯甲烷(3mL)、二硫化碳(0.45mmol)、二乙基胺(0.45mmol)和对甲苯磺酸酐(0.45mmol)，常温搅拌30min左右,TLC点板监测，反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)和去离子水(10mL)，混合均匀，萃取出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(2×10mL)，合并有机相，并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，残余物通过硅胶柱层析进行纯化，硅胶规格为200-300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6:1v/v),得到目标产物67.1mg,产率63％。

所得产物核磁谱图数据为:

1

实施例3：

室温下，向装有磁力搅拌子的10ml反应管中依次加入6-甲氧基喹啉氮氧化合物(0.3mmol)、二氯甲烷(3mL)、二硫化碳(0.45mmol)、二乙基胺(0.45mmol)和对甲苯磺酸酐(0.45mmol)，常温搅拌30min左右,TLC点板监测，反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)和去离子水(10mL)，混合均匀，萃取出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(2×10mL)，合并有机相，并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，残余物通过硅胶柱层析进行纯化，硅胶规格为200-300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6:1v/v),得到目标产物77.4mg,产率84％。

所得产物核磁谱图数据为:

1

实施例4：

室温下，向装有磁力搅拌子的10ml反应管中依次加入6-溴-4-甲氧基喹啉氮氧化合物(0.3mmol)、二氯甲烷(3mL)、二硫化碳(0.45mmol)、二乙基胺(0.45mmol)和对甲苯磺酸酐(0.45mmol)，常温搅拌30min左右,TLC点板监测，反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)和去离子水(10mL)，混合均匀，萃取出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(2×10mL)，合并有机相，并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，残余物通过硅胶柱层析进行纯化，硅胶规格为200-300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(2:1v/v),得到目标产物83.2mg,产率72％。

所得产物核磁谱图数据为:

1

实施例5：

室温下，向装有磁力搅拌子的10ml反应管中依次加入喹啉氮氧化合物(0.3mmol)、二氯甲烷(3mL)、二硫化碳(0.45mmol)、二正丙基胺(0.45mmol)和对甲苯磺酸酐(0.45mmol)，常温搅拌30min左右,TLC点板监测，反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)和去离子水(10mL)，混合均匀，萃取出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(2×10mL)，合并有机相，并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，残余物通过硅胶柱层析进行纯化，硅胶规格为200-300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(2:1v/v),得到目标产物78.7mg,产率86％。

所得产物核磁谱图数据为:

1

实施例6：

室温下，向装有磁力搅拌子的10ml反应管中依次加入喹啉氮氧化合物(0.3mmol)、二氯甲烷(3mL)、二硫化碳(0.45mmol)、吡咯(0.45mmol)和对甲苯磺酸酐(0.45mmol)，常温搅拌30min左右,TLC点板监测，反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)和去离子水(10mL)，混合均匀，萃取出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(2×10mL)，合并有机相，并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，残余物通过硅胶柱层析进行纯化，硅胶规格为200-300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(2:1v/v),得到目标产物71.8mg,产率87％。

所得产物核磁谱图数据为：

1

实施例7：

室温下，向装有磁力搅拌子的10ml反应管中依次加入喹啉氮氧化合物(0.3mmol)、二氯甲烷(3mL)、二硫化碳(0.45mmol)、玛琳(0.45mmol)和对甲苯磺酸酐(0.45mmol)，常温搅拌30min左右,TLC点板监测，反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)和去离子水(10mL)，混合均匀，萃取出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(2×10mL)，合并有机相，并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，残余物通过硅胶柱层析进行纯化，硅胶规格为200-300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(2:1v/v),得到目标产物72.5mg,产率83％。

所得产物核磁谱图数据为：

1

实施例8：

室温下，向装有磁力搅拌子的10ml反应管中依次加入解草酯喹啉氮氧化合物(0.3mmol)、二氯甲烷(3mL)、二硫化碳(0.45mmol)、二乙基胺(0.45mmol)和对甲苯磺酸酐(0.45mmol)，常温搅拌30min左右,TLC点板监测，反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷(10mL)和去离子水(10mL)，混合均匀，萃取出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次(2×10mL)，合并有机相，并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂，残余物通过硅胶柱层析进行纯化，硅胶规格为200-300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(2:1v/v),得到目标产物71.8mg,产率87％。

所得产物核磁谱图数据为：

1