一种利伐沙班纯化工艺及产品和应用

技术领域

本发明涉及化学药品制备技术领域，具体地来说，涉及一种利伐沙班纯化工艺及产品和应用。

背景技术

利伐沙班（英文名Rivaroxaban），化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺， CAS号：366789-02-8，其结构式如下式所示：

；利伐沙班由拜耳和强生公司研制开发，于2009年6月在中国正式上市，国内商品名称为拜瑞妥，2011年在美国上市，是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂。

利伐沙班的合成方法报道较多，比如专利文献US7576111、WO01/47919等，各合成路线的工艺一般较为复杂，且精制后纯度往往不够好。传统的利伐沙班的纯化方法中，多单独使用大量的二甲亚砜等溶剂纯化，不仅纯化效果差，投入成本高，还往往存在着溶剂刺激性和腐蚀性大，易腐蚀设备和污染环境，或是对于利伐沙班的溶解度不理想，而不利于工业化推广应用的问题。

而现有技术中相关针对利伐沙班的纯化方法的研究，如专利申请CN108456203A一种利伐沙班的精制方法等，其均可通过两种试剂的组合使用（如专利申请CN108456203A一种利伐沙班的精制方法中二甲基亚砜和乙醇的组合使用），在一定程度上提高纯化后的利伐沙班的纯度，并提供一种反应条件温和，低毒、低腐蚀，可回收套用溶剂而使成本降低的纯化方法，但是，现有技术中对纯化前的利伐沙班粗品中的利伐沙班的含量要求较高，即对原料纯度要求较高，使得原料成本高，且现有技术中需要进行脱色才能使产品变为白色，使得操作步骤仍然较为繁琐，最终导致在工业化推广应用上仍然存在局限性，此外，现有技术对于利伐沙班纯度的提升仍然有限。

为此，需要一种新的技术方案以解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利伐沙班纯化工艺及产品和应用，以解决上述背景技术提出的现有技术对原料纯度要求较高，使得原料成本高，且现有技术中需要进行脱色才能使产品变为白色，操作步骤仍然较为繁琐，最终导致在工业化推广应用上仍然存在局限性，此外，现有技术对于利伐沙班纯度的提升仍然有限的技术问题。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种利伐沙班纯化工艺，包括以下步骤:

S1、向利伐沙班含量为95～97.5%的利伐沙班粗品中加入二氯甲烷和有机酸，其中，利伐沙班粗品、二氯甲烷和有机酸的重量体积比为1:20～30:2～3，有机酸为甲酸或乙酸；

S2、搅拌加热至溶清，滤除不溶物，其中，加热溶解的温度为50～70℃；

S3、滤液冷却结晶，结晶液抽滤，洗涤，干燥，得白色固体，其中，冷却结晶的温度为10～30℃，冷却后搅拌1～5h，结晶液抽滤后用二氯甲烷洗涤。

第二方面，本发明提供了一种利伐沙班，采用上述利伐沙班纯化工艺纯化得到。

第三方面，本发明提供了二氯甲烷和有机酸在纯化利伐沙班粗品中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果是:

1.本发明中利用二氯甲烷和有机酸协同作用对利伐沙班进行纯化，使得在大幅度地提升纯化后的利伐沙班的纯度的同时，所需采用的原料利伐沙班粗品的纯度要求并不高，从而大大降低了原料成本，与此同时，本发明中省去了复杂的脱色工序，使得操作简便可行，最终有效利于工业化扩大生产；

2.本发明纯化后的利伐沙班的收率，纯度在99.7％以上，单杂均小于0.1％；此外，本发明在反应条件温和，操作更加绿色安全，对环境污染小的同时，所使用的溶剂均可回收套用，使得成本投入得到有效降低，从而大大提高了操作的安全性和可行性，更加满足工业化推广应用的要求。

附图说明

图1为本发明利伐沙班粗品的有关物质图谱；

图2为本发明实施例1所得利伐沙班的有关物质图谱；

图3为本发明实施例2所得利伐沙班的有关物质图谱；

图4为本发明实施例3所得利伐沙班的有关物质图谱；

图5为本发明实施例4所得利伐沙班的有关物质图谱；

图6为本发明实施例5所得利伐沙班的有关物质图谱。

具体实施方式

以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。

下述实施例中所用的利伐沙班粗品为实验室自制样品，其HPLC图谱如图1所示，纯度为95.9%。

实施例1

利伐沙班粗品的纯化：

首先，将20g利伐沙班粗品、400ml二氯甲烷和40ml乙酸依次投入1L反应瓶中，搅拌，加热至60～70℃溶解；然后，趁热滤除不溶物，取滤液转移至新1L反应瓶中；最后，降温至20～30℃结晶，并保温搅拌1h，结晶液抽滤，洗涤，干燥，得白色固体即纯化后的利伐沙班15g；所得利伐沙班的HPLC图谱如图2所示，纯度为99.7%，收率为75%。

实施例2

利伐沙班粗品的纯化：

首先，将10g利伐沙班粗品、300ml二氯甲烷和30ml甲酸依次投入1L反应瓶中，搅拌，加热至50～60℃溶解；然后，趁热滤除不溶物，取滤液转移至新1L反应瓶中；最后，降温至10～20℃结晶，并保温搅拌5h，结晶液抽滤，洗涤，干燥，得白色固体即纯化后的利伐沙班7.4g；所得利伐沙班的HPLC图谱如图3所示，纯度为99.8%，收率为74%。

实施例3

利伐沙班粗品的纯化：

首先，将30g利伐沙班粗品、750ml二氯甲烷和75ml乙酸依次投入1L反应瓶中，搅拌，加热至55～65℃溶解；然后，趁热滤除不溶物，取滤液转移至新1L反应瓶中；最后，降温至15～25℃结晶，并保温搅拌3h，结晶液抽滤，洗涤，干燥，得白色固体即纯化后的利伐沙班22.1g；所得利伐沙班的HPLC图谱如图4所示，纯度为99.8%，收率为73.6%。

实施例4

利伐沙班粗品的纯化：

首先，将100g利伐沙班粗品、2200ml二氯甲烷和220ml甲酸依次投入3L反应瓶中，搅拌，加热至50～60℃溶解；然后，趁热滤除不溶物，取滤液转移至新3L反应瓶中；最后，降温至10～20℃结晶，并保温搅拌4h，结晶液抽滤，洗涤，干燥，得白色固体即纯化后的利伐沙班75.5g；所得利伐沙班的HPLC图谱如图5所示，纯度为99.8%，收率为75.5%。

实施例5

利伐沙班粗品的纯化：

首先，将200g利伐沙班粗品、4000ml二氯甲烷和400ml乙酸依次投入5L反应瓶中，搅拌，加热至50～60℃溶解；然后，趁热滤除不溶物，取滤液转移至新5L反应瓶中；最后，降温至20～30℃结晶，并保温搅拌2h，结晶液抽滤，洗涤，干燥，得白色固体即纯化后的利伐沙班149.2g；所得利伐沙班的HPLC图谱如图6所示，纯度为99.9%，收率为74.6%。