一种灌洗液及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医疗技术领域，具体涉及一种灌洗液及其制备方法和应用。

背景技术

经皮肾镜取石术(PCNL)是目前治疗上尿路结石的主要微创术式，由于其具有创伤小、并发症少、结石取出率高等优点，目前已经广泛应用。PCNL过程中需要使用大量的灌洗液冲洗肾盂、肾盏集合系统以保证术中视野清晰，同时冲洗出击碎后的结石碎屑以利于取出结石。而灌洗液通过肾盂肾小管、肾盂间质、肾盏穹隆部静脉逆流及肾盂淋巴逆流等途径重吸收进入循环，从而很可能会引起一系列的生理变化，严重的情况可能出现呼吸、循环系统并发症。此外，手术可造成肾贯通伤和腹膜损伤，灌洗液可外渗到腹膜后脂肪间隙及胸腹腔，导致腹压升高，部分液体被吸收进入循环。现有研究表明：78％的PCNL会发生明显的灌洗液吸收，灌洗液吸收程度与灌洗液的总量、手术时间、灌注流速、灌注压力密切相关，当灌注时间长，流速快时吸收明显。并且，在相对恒定的灌注压力和流量下，灌注时间越长，灌注量越大，灌洗液的吸收量也相应增加。PCNL中灌洗液吸收对患者血流动力学的影响与灌洗液吸收量及患者代偿功能有关，短时间内灌洗液吸收对器官功能代偿正常的患者并不一定引起循环功能的明显变化，但随着灌洗液使用总量增加，手术时间的延长，灌洗液的吸收会明显增多，它可能导致神经系统症状或血液动力学不稳定。神经系统异常可能包括恶心、呕吐、视力低下，和头痛；血流动力学早期的症状包括心动过缓、高血压、低血压和尿量减少。严重的可出现急性左心衰竭。同时灌洗液的大量吸收可导致肺间质水肿、低氧血症等并发症，容量负荷的增加导致肺循环淤血，肺毛细血管静水压增加，液体从毛细血管渗透至肺间质或肺泡造成肺水肿。早期为间质性肺水肿，表现为呼吸功能障碍，动脉氧分压和氧合指数降低，持续的低氧血症。进一步发展为肺泡性肺水肿，弥散面积减少和通气/血流比值降低，导致严重的呼吸功能障碍。

在80-90年代时，中国市场无平衡液作为静脉的输注液体，麻醉实践中，将0.9％氯化钠注射液450ml加入5％碳酸氢钠40-50ml和10％氯化钾0.15-0.2ml配置成近似的平衡液，在当时得到临床的广泛应用，后期由于复方氯化钠注射液(林格氏液)的上市，麻醉中将复方氯化钠注射液500ml加入同样容量的5％碳酸氢钠注射液和10％氯化钾注射液，更接近目前广泛使用的平衡液。由于上述方法需要临时配置，溶液不稳定，易发生分解，导致作用下降，同时碳酸氢钠在机体发挥缓冲作用使会产生较多的CO

然而，PCNL术后肺部并发症包括，肺部感染、肺不张、呼吸窘迫综合征等的发生，除了与患者肥胖、术前肺部疾患、术中输血等相关外，也与灌洗液的大量进入循环有关。现有技术通过比较采用无菌蒸馏水和等渗生理盐水作为灌洗液对机体的影响，结果发现，采用等渗生理盐水可以明显减少由于低钠血症和水中毒的发生，因而更加安全。所以目前PCNL术中常采用等渗生理盐水。但是，等渗生理盐水的灌洗液的大量吸收进入血液，相当于静脉输注0.9％氯化钠液，势必导致患者血液的酸碱平衡和电解质浓度的变化。并且现有研究还发现，PCNL有发生代谢性酸中毒的倾向，并且在术后动脉血的pH值明显下降，血液中重碳酸盐值与灌注持续时间呈负相关。PCNL发生代谢性酸中毒的主要原因与灌洗液的种类有明显关系，当采用等渗生理盐水作为灌洗液时，大量氯化钠进入血液循环后，医源性的导致血浆中Cl

此外，现有的研究还发现了，尽管所有患者在术中并未出现严重低血压、低灌注、缺氧等情况，而pH、BE值在灌注后均降低，而且与灌洗液的使用有关，并随着灌洗时间的延长而加重。并且灌洗结束后HCO

由此可见，在PCNL等手术中，由于现有技术中采用的灌洗液是等渗的生理盐水，其在进入机体后会产生高氯性酸中毒，容量负荷过重，进而通过机体的代偿机制，主要是心房利钠肽的分泌增加以及抗利尿激素的减少，引起肾脏排尿增加，尿钾以及血钙排除增加，导致血钾明显降低，伴或不伴血钙降低，导致机体的电解质和酸碱平衡紊乱。如采用乳酸钠林格氏也作为灌洗液，可减轻或避免上述并发症。但乳酸钠林格氏液的经济成本较高，同时大量的乳酸钠可能增加肝脏的负担，如果超出肝脏的代谢能力，可导致乳酸血症，产生阴离子间隙增加性代谢性酸中毒。

发明内容

本发明提出一种灌洗液及其制备方法和应用，以解决现有技术中存在的一个或多个技术问题，至少提供一种有益的选择或创造条件。

为了克服上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种灌洗液，包括以下组分：生理盐水、缓冲碱、氯化钾溶液、钠通道阻断剂和呋塞米。

其中，呋塞米，又名呋喃苯胺酸，腹胺酸，利尿磺胺，拉斯克(Lasix)，Diural，Nicorol，Furomide。类别：利尿药。英文名：Furosemide，Frusemide，LASⅨ，Diural，Furanlral，Seguril，Urex。成分：呋塞米化学名称：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸。分子式：C

另外，值得说明的是，本发明将呋塞米加入到氯化钠、氯化钾、缓冲碱和钠通道阻断剂中，对于本领域的技术人员来说并不容易想到，这主要是因为，无论是手术者还是麻醉者，通常都是按照常规的惯性思维，在发生了灌洗液入血并出现了临床症状才处理，是一种医学界普遍存在的后处理理念，而并未结合预处理的理念。此外，由于并非每例都发生，因此未能想到一种在出现灌洗液入血才发挥作用，在无灌洗液发生时不发生作用，避免医源性的并发症。而且本发明的发明人在前期研究了(经皮肾镜取石术期间静脉输注糖碱钾液对灌洗液入血进行治疗，发现若未达到治疗的目的时，还可能发生医源性的高糖血症、代谢性碱中毒和高钾血症等。因此本发明的发明人进行了大量的组分以及用量的筛选实验，意外的发现本发明的技术方案通过合理的配比以及各组分的组合能够有效的减轻或避免由于灌洗液吸收或直接进入循环系统导致的机体的水盐电解质和酸碱平衡紊乱，进而有效避免血液稀释，减轻心脏的前负荷和心肌的损伤，减轻肺间质水肿，保护肺的交换功能，减少手术相关并发症，有利于患者的术后康复。

作为上述方案的进一步改进，所述钠通道阻断剂选自1.73％碳酸利多卡因或2％盐酸利多卡因中的一种或两种。钠通道阻断剂可减少氯化钠的吸收、进一步减轻高氯性酸中毒、低钾血症、高血容量以及心肺功能的损害。

作为上述方案的进一步改进，所述缓冲碱选自碳酸氢钠替、醋酸钠或乳酸钠中的至少一种。缓冲碱可以直接与氯离子交换，减少或避免由于氯离子增加引起的酸中毒。

作为上述方案的进一步改进，按重量份计，所述灌洗液包括以下组分：生理盐水2400-3000份、缓冲碱100-300份、氯化钾溶液10-20份、钠通道阻断剂10-20份和呋塞米2-4份。

进一步优选地，所述灌洗液包括以下组分：所述生理盐水的质量百分浓度为0.8-1.2％，优选为0.9％。

作为上述方案的进一步改进，所述缓冲碱的质量百分浓度为1.5-8.4％，优选为5％。

作为上述方案的进一步改进，所述氯化钾溶液的质量百分浓度为10-15％。添加量为15份且质量百分浓度为10％的氯化钾溶液，或添加量为10份且质量百分浓度为15％的氯化钾溶液，效果更优。

本发明任一项所述的灌洗液的制备方法，包括以下步骤：在无菌环境中，按配方加入生理盐水、缓冲碱和氯化钾溶液，混合后加入呋塞米，再经混合后加入钠通道阻断剂，混合，得所述灌洗液。

作为上述方案的进一步改进，所述灌洗液的配制温度为15-35℃，优选为22-26℃。建议灌洗液即配即用，配制好的灌洗液建议在15-35℃，优选为22-26℃下保存2小时即可，这也满足了一般手术中每袋灌洗液用于灌洗的时间要求。配制好后与市售的等渗生理盐水冲洗液的使用方法相同。

此外，本发明所述的灌洗液可以应用在持续术野灌洗的手术中的冲洗中，包括但不仅限于经皮肾镜取石术、宫腔镜下肌瘤切除术、尿道镜下前列腺切除术、肩关节镜手术、经胆道镜、经胃镜等需要灌洗液进行一定压力的持续术野灌洗的内镜手术。

本发明的有益效果是：

本发明提供了一种灌洗液及其制备方法和应用，灌洗液的组分包括生理盐水、缓冲碱、氯化钾、钠通道阻断剂和呋塞米。发明人前期进行了大量实验，意外的发现，本发明的技术方案通过合理的配比以及各组分的组合能够有效的减轻或避免由于灌洗液吸收或直接进入循环系统导致的机体的水盐电解质和酸碱平衡紊乱，如高氯性酸中毒、低钾血症和高血容量、氧合指数的下降等，进而有效避免血液稀释，降低术后的BNP和肌钙蛋白I(cTnI)水平，减轻心脏的前负荷和心肌的损伤，减轻肺间质水肿，保护肺的交换功能，减少手术相关并发症，有利于患者的术后康复。本发明的灌洗液广泛适用于在持续术野灌洗手术的冲洗中，应用前景广泛，值得大力推广。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只适用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明所作出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时，下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或提取方法为均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或提取方法。

实施例1

一种灌洗液，按重量份计，包括以下组分：0.9％的生理盐水2400份、5％碳酸氢钠100份、15％的氯化钾溶液10份、1.73％碳酸利多卡因10份和呋塞米2份。

一种灌洗液的制备方法，包括在无菌环境中，按配方加入0.9％的生理盐水、碳酸氢钠，震荡10秒并混合后加入10％的氯化钾溶液，震荡10秒并混合后再加入呋塞米，震荡10秒并混合后得灌洗液。

实施例2

一种灌洗液，按重量份计，包括以下组分：0.9％的生理盐水3000份、5％碳酸氢钠300份、10％的氯化钾溶液20份、1.73％碳酸利多卡因20份和呋塞米4份。

一种灌洗液的制备方法，包括在无菌环境中，按配方加入0.9％的生理盐水，再加入5％的碳酸氢钠，震荡10秒并混合后加入10％的氯化钾溶液，震荡10秒并混合后再加入呋塞米，震荡10秒并混合后得灌洗液。

实施例3

一种灌洗液，按重量份计，包括以下组分：0.9％的生理盐水2700份、5％碳酸氢钠150份、10％的氯化钾溶液15份、1.73％碳酸利多卡因15份和呋塞米3份。

一种灌洗液的制备方法，包括在无菌环境中，按配方加入0.9％的生理盐水，再加入5％的碳酸氢钠，震荡10秒并混合后加入10％的氯化钾溶液，震荡10秒并混合后再加入呋塞米，震荡10秒并混合后得灌洗液。

对比例1

对比例1为生理盐水冲洗液。

临床试验

1资料与方法

1.1实验对象：选择2019年-2020年12月在广东中医药大学顺德医院和南方医科大学附属佛山医院泌尿外科就诊，ASAⅠ-Ⅱ级，年龄20-70岁，体重40-75kg，身高152-179cm，拟行经皮肾镜取石术(PCNL)患者100例，其中，广东中医药大学顺德医院60例，南方医科大学附属佛山医院40。术前经过检查确诊为肾结石或肾盂结石。入选标准：(1)具有手术指征的肾结石及肾盂结石患者；(2)排除合并有肾结核或肾肿瘤的患者；(3)ASA分级Ⅰ-Ⅱ级；(4)首次建立通道的手术；(5)抗凝治疗的患者,停药周后实施手术；(6)肾积水感染者先行经皮肾造疹引流周后手术。全部患者自愿参加本研究，并与患者签署书面同意书，经广东中医药大学顺德医院和南方医科大学附属佛山医院伦理委员会批准同意。

1.2剔除标准:(1)因各种原因中转开放的手术；(2)术中灌注时间未超过而中止的手术；(3)术中出血量大于300ml者。(4)凝血功能、心功能、肺功能、酸碱电解质平衡紊乱、肝肾功能异常者，患内分泌代谢疾病者。(5)术前血红蛋白低于100g.L

1.3样本量估计：本研究主要研究终点为血Cl

1.4干预措施与研究药物：

1.4.1干预措施：灌洗期间T组采用实施例3所得的灌洗液；C组采用对比例1的生理盐水冲洗液。

1.4.2研究实用液体信息：1手术用生理盐水冲洗液(山东利尔康医疗股份股份有限公司，执行标准Q/1402ALX163),每袋3升；2 5％碳酸氢钠250ml/袋(回音比集团江西东亚制药有限公司，国药准字:H3602020283)；15％氯化钾注射液/支(中国大冢制药有限公司，国药准字：H20053711；呋塞米注射液(速尿)(天津药业集团新郑股份有限公司，国药准字H41021056)

1.5麻醉方法和输液策略

所有患者均选择气管插管下静－吸复合全身麻醉，入室后常规监测ECG、BP、SPO2(迈瑞T5多功能监测仪)，建立静脉通道,以6-8ml/kg/h的速度静脉输注乳酸钠林格氏液(浙江天瑞药业有限公司，国药准字：H20033783)，行左桡动脉穿刺置管，监测动脉压和抽取动脉血标本。行右颈内静脉穿刺置管，监测CVP。麻醉诱导采用丙泊酚注射液(江苏恩华药业有限公司，国药准字：H20123138)靶控输注(思路高靶控输注泵)，血药浓度设置为4-5μg/ml，静脉注射够远枸橼酸舒芬太尼(湖北宜昌人福药业有限公司，国药准字H20054172)2-3μg/kg，苯磺酸顺式阿曲库铵0.2mg/kg(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20060869)，麻醉维持血药浓度为1.5-2μg/ml.持续输注注射用盐酸瑞芬太尼(湖北宜昌人福药业有限公司国药准字H20030197，)0.05-0.10μg/kg/min，吸入1-2％七氟醚(上海恒瑞医药有限公司，国药准字：H20070172)维持麻醉，间隙追加苯磺酸顺式阿曲库铵维持肌松。采用BIS脑电监测仪(Convidien，VISTA，美国)监测麻醉深度，维持BIS在40-60。气管插管后接DargerPrimus麻醉机行机械通气，采用容量控通气模式，设置VT0.8ml/kg,呼吸频率12-16次/min，PS压力15mmHg。PEEP3-5mmHg。术中调节通气参数维持PaCO2在35-45mmHg之间。先截石位逆行置入输尿管导管，然后俯卧位下行PCNL。术中根据血流动力学情况静脉输注羟乙基淀粉130/0.4电解质注射液(6％HES 130/0.4)(北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字：H20130006)。必要时静脉注射血管活性药物维持血压和心率在基线水平的±20％左右。如CVP高于15mmHg，静脉注射呋塞米(速尿)10-20mg。如HCT小于28，予以静脉输注红细胞悬液。必要时输注血浆。

1.6手术方法：

全身麻醉后取截石位，经尿道从患侧输尿管置入F5输尿管导管至肾盂，留置16F带尿管将与输尿管导管一同固定，改侧卧位或俯卧位，抬高腰桥，选择腋后线到肩胛线之间第11肋间隙或12肋缘下作为穿刺区域，在超声定位下进行穿刺。穿刺至肾盂或目标肾盏后留置导丝，用小尖刀沿穿刺针切开皮肤和筋膜，退出针鞘留下导丝，沿导丝用筋膜扩张器进行扩张，由Fr8开始，依次扩张至Fr18～Fr26，置入相对应的穿刺外鞘，选择相应型号的肾镜或输尿管镜。瑞士EMS三代超声/弹道碎石清石系统(Swiss lithoclast master)，结合使用气压弹道碎石和(或)超声波碎石进行碎石，将结石碎成小块随灌洗液冲出，稍大结石用取石钳取出。术后常规留置双J管和肾造瘘管。

1.7灌注液选择及灌注方法：

灌洗液C组采用等渗生理盐水，每袋3L，T组采用配制的平衡化灌洗液，每袋3L。液压灌注泵(MCC一1WOLF)持续灌洗，流量200～350ml/min，压力≤30cmH

1.8观测指标

1.8.1记录两组患者的一般情况：年龄、性别、体重指数、ASA分级、术中输注液体的总量、灌洗液总量、灌洗时间、手术时间、术中用药情况、术中输血量。

1.8.2血气和血电解质测定：分别在灌注前(T1)、灌注1h(T2)、灌注2h(T3)和灌注毕(T4)时点采集动脉血2ml(含肝素钠)，用Roche Cobas b 123 POC system(罗氏全自动血气分析仪，罗氏诊断公司，Roche Diagnostics CnbH)，试剂盒为：血气、电解质和生化分析仪用电极盒(cobas b 123 Cartridge BG/ISE/Glu、Lac，SN：1334646)，Switzerland，测定并记录PH、Na

1.8.3血流动力学监测：分别在灌注前(T1)、灌注1h(T2)、灌注2h(T3)和灌注毕(T4)记录患者的SBP、DBP、HR、CVP值。

1.8.4氧合指数(OI)：根据血气分析的PO2以及麻醉机设定的吸氧浓度(FiO2)计算氧合指数：OI＝PO2/FiO。

1.8.5脑型利钠肽(BNP)和肌钙蛋白I测定：分别在术前1天和术后1天抽取外周静脉血4ml，送本院检验科，采用免疫荧光法(Immunofluorescence assay)检测BNP水平(测定仪器：Triage MeterPro荧光免疫分析仪BISITE TM Triage Meter Pro，San Diego，USA，SN:00052289。BNP试剂盒：TriageTM石家庄洹众生物科技有限公司，冀械注准20152400004，生产批号：T11572)。采用免疫荧光法(Immunofluorescence assay)检测cTnI水平(测定仪器：TriageMeterPro荧光免疫分析仪Alere TM Triage Meter Pro，San Diego，USA，SN:00078656.cTnI试剂盒：TriageTM石家庄洹众生物科技有限公司，冀械注准20152400002，生产批号：T11600)。

统计分析

应用SPSS 23.0统计软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差

2结果

2.1两组患者性别构成比、年龄、体重指数、ASA分级、灌洗时间，术中输液的总量、灌洗液总量无统计学意义(表1)。

表1两组患者的基本情况对比

2.2两组PH、Na

表2两组各个时点PH、Na

*与C组比较(p<0.05)

2.3两组不同时点的SBP、DBP、HR、差异无统计学意义(p>0.05)；CVP在T3时点实验组明显低于对照组(表3)。

表3两组不同时点的SBP、DBP、HR、CVP比较

2.4两组术前的BNP和cTnI浓度差异无统计学意义(p>0.05)；术后一天，T组的BNP浓度低于C组(P<0.05)。(表4)

表4两组术前术后BNP和cTnI浓度以及氧合指数的对比

*与C组比较(p<0.05)

由上述临床试验可见，在保持两组灌洗时间、灌洗压力和灌洗总量一致的情况下，结果发现，在灌洗1小时时是HCO

并且在灌注结束后，C组的血K+下降，呈现低钾血症，而在T组，由于采用了平衡化灌洗液，随着灌洗液的入血，氯化钾也进入血液，提前补充了氯化钾，有效的预防了PCNL的低血钾的发生。在测定了两组患者术前术后的BNP以及cTnI浓度，结果发现在术后第一天，两组的患者的BNP具有升高，但T组明显低于C组，说明，由于平衡化灌洗液改善了灌注期间的酸中毒和低钾血症，避免了由于酸中毒和低钾血对心功能的抑制。但两组的cTnI浓度的变化不大，说明PCN期间由于灌洗液的吸收尚不会导致明显的心肌细胞的损害。

此外，我们还发现，两组患者的CVP在灌洗期间呈现增加的趋势，而HCT呈现下降趋势，说明在一定的出血量下，灌注液的吸收的量不但导致血液稀释，还导致CVP增加，这可能导致心脏的前负荷加重，与术后患者的的BNP增加有关。本研究发现，实验组的SBP、DBP、较对照组稍高，HR稍低，但无统计学差异。实验组的CVP明显高于对照组，显然与灌洗液入血后，灌洗液中的呋塞米发挥了作用，使得血容量保持较为稳定的状态，达到了预处理的作用。避免在发现大量的灌洗液入血后，在静脉注射呋塞米，对机体的内环境和心肺功能造成影响后再进行后处理，势必已经发生了机体的内环境的改变。

由此可见，由于灌洗液的入血，导致血容量的增加，可能导致肺间质水肿，进而导致肺的氧合指数的降低。影响患者的呼吸交换功能，不利于患者的术后康复。本研究发现，实验组由于呋塞米随着灌洗液的入血，作用于肾小管，产生利尿作用，降低了血容量，减轻了肺间质的水肿，因而氧合指数高于对照组，而且由于及时的利尿，减轻了血液的稀释，HCT较对照组高，不但保护了患者的肺功能，也通过提高心肌的氧供，减低心脏的前负荷，降低了BNP的水平，间接保护了心功能。

对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下还可以做出若干简单推演或替换，而不必经过创造性的劳动。因此，本领域技术人员根据本发明的揭示，对本发明做出的简单改进都应该在本发明的保护范围之内。上述实施例为本发明的优选实施例，凡与本发明类似的工艺及所作的等效变化，均应属于本发明的保护范畴。